PENFIGOIDE GESTACIONAL

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

CARRERA DE POSGRADO EN DERMATOLOGÍA HOSPITAL INTENDENTE CARRASCO

“PENFIGOIDE GESTACIONAL”

Autora: María Eugenia Taberna Tutora: Susana Marta Margasin

2011

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Penfigoide gestacional - 2

ÍNDICE

ABREVIATURAS ... 3

OBJETIVOS ... 4

INTRODUCCIÓN ... 5

DEFINICIÓN ... 6

EPIDEMIOLOGÍA ... 7

PATOGÉNESIS ... 8

1. Antígenos y anticuerpos ... 9

2. Linfocitos T autoinmunes ... 13

3. Inmunogenética ... 15

4. Determinantes hormonales ... 17

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD ... 19

EXÁMENES DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICO ... 22

ENFERMEDADES ASOCIADAS ... 29

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ... 30

TRATAMIENTO ... 33

RIESGO Y PRONÓSTICO MATERNO-FETAL Y NEONATAL ... 38

CONCLUSIÓN ... 41

AGRADECIMIENTOS ... 43

BIBLIOGRAFÍA ... 44

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ABREVIATURAS

PG: penfigoide gestacional HG: herpes gestacional PA: penfigoide ampollar

MHC: complejo mayor de histocompatibilidad HLA: sistema de antígenos leucocitarios humanos kDa: kilodalton

Factor HG: factor herpes gestationis Ig: inmunoglobulina

IgA: inmunoglobulina A IgG: inmunoglobulina G IgM: inmunoglobulina M IgE: inmunoglobulina E

Células Th₁: linfocitos T helper o colaboradores 1 Células Th2: linfocitos T helper o colaboradores 2 IL: interleuquina

IFN-γ: interferón γ

Células NK: células natural killer IFD: inmunofluorescencia directa IFI: inmunofluorescencia indirecta

ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay o enzimo-inmunoensayo MB: membrana basal

ELISA BP180-NC16A: técnica de enzimo-inmunoensayo que utiliza una proteína recombinante correspondiente al dominio NC16A del antígeno BP180

PPUPE: pápulas y placas urticarianas pruriginosas del embarazo EPE: erupción polimorfa del embarazo

IgIV: inmunoglobulina intravenosa

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OBJETIVOS

El objeto de la presente monografía consiste en realizar un estudio minucioso, detallado y actualizado de la entidad conocida como penfigoide gestacional. A tales efectos se comenzará con una descripción de la patología, que incluye, entre otros: etiopatogenia, aspectos inmunológicos y de laboratorio, clínica, histopatología, diagnóstico y terapéutica. Esto implica que el desarrollo de la presente abarcará desde los antecedentes históricos de la enfermedad, en ocasión de su descubrimiento, a los más actualizados hallazgos inmunopatológicos.

Si bien es una enfermedad infrecuente y de baja incidencia, interesa actualizar la patología para adquirir herramientas que coadyuven a su diagnóstico temprano y adecuado tratamiento, ello debido al inherente riesgo perinatal aumentado que representa esta entidad. Corresponde adicionalmente diferenciarla de otras enfermedades que se observan durante el embarazo, hecho que conlleva destacar la importancia del rol del dermatólogo en la posibilidad de diagnosticar y tratar dicha enfermedad.

Para lograr estos objetivos se realiza una búsqueda automatizada de artículos bibliográficos que se basa en literatura de elevada calidad y rigor científico, publicadas en idioma español, inglés, francés y portugués. No obstante, siempre existen limitantes idiomáticas y barreras en función a la dificultad de acceso virtual a algunas publicaciones. La búsqueda bibliográfica se realiza mediante la consulta de bases de datos de Medline y RIMA, sin limitación de tiempo y hasta mayo de 2011. La palabra clave seleccionada fue penfigoide gestacional y se asociaron los límites siguientes (tipo de artículos): ensayo clínico, metaanálisis, ensayo controlado aleatorizado, guías prácticas, revisión.

Luego de remarcar los intereses y limitaciones, se espera poder desarrollar este trabajo con altura aportando una visión personal de esta interesante entidad.

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INTRODUCCIÓN

El penfigoide gestacional (PG) es una dermatosis ampollar subepidérmica rara, autoinmune y polimorfa, que se presenta durante el embarazo y en el período posparto.

La patogenia no está completamente esclarecida. Es una afección inmunitaria específica de la embarazada que ocurre en mujeres con predisposición genética, sobre la cual actúan factores hormonales y recibe influencia de antígenos y secreciones de los tejidos placentarios. La causa del PG se relaciona con la producción materna de autoanticuerpos como respuesta a la presencia de una proteína placentaria que produce una reacción cruzada con una proteína muy semejante presente en la epidermis. El PG se asocia con otras enfermedades autoinmunes, así como también con tumores trofoblásticos, coriocarcinoma y mola hidatidiforme. Puede causar severa morbilidad en la mujer embarazada y complicaciones fetoneonatales. Comparte características comunes con otras dermatosis del embarazo y con el penfigoide ampollar (PA). El diagnóstico definitivo debe establecerse mediante estudios inmunopatológicos específicos¹².

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DEFINICIÓN

El PG es una rara dermatosis ampollar subepidérmica y autoinmune del embarazo y del puerperio, en general autolimitada y que ocasionalmente se presenta como forma paraneoplásica en asociación con tumores trofoblásticos, mola hidatidiforme y coriocarcinoma.

Bunel, en 1811, reportó el caso de una paciente con herpes gestacional (HG). En 1867 Willson describió algunos casos clínicos denominándolos herpes circinado buloso³. Sin embargo, fue John Laws Milton, fundador de St John’s Hospital for Diseases of the Skin en Londres, quien posteriormente, en el año 1872, utilizó por primera vez el término HG para describir las características de esta dermatosis⁴⁵ ⁶⁷. En 1973, Provost y Tomasi demostraron que correspondía a una entidad independiente, distintiva de otras enfermedades ampollares de la piel³. A pesar de la primitiva denominación de HG, la enfermedad no tiene relación con la infección producida por el virus herpes, si bien a menudo se presenta en forma de vesículas agrupadas. El término HG debe abandonarse y reemplazarse por el término PG, que fue propuesto en el año 1982 por Holmes y Black como una alternativa a la antigua denominación. Esto se justifica por la fuerte relación clínica e inmunopatológica entre el PG y el grupo de enfermedades penfigoides, así como por la falta de evidencia de una real infección herpética⁸.

Teniendo en cuenta la clasificación de las dermatosis del embarazo, utilizada en el trabajo realizado por los autores Estrella V. y col, el PG pertenece a la categoría denominada dermatosis exclusivas o específicas del embarazo⁹.

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EPIDEMIOLOGÍA

La mayoría de los trabajos revisados coinciden en que la incidencia mundial del PG varía entre 1/1.700 y 1/50.000 embarazos y difiere en función de la zona geográfica estudiada¹⁰. En EE.UU. se estima una incidencia de 1 caso por cada 50.000 embarazos y en el Reino Unido de 1 caso por cada 40.000 embarazos¹¹. En un estudio retrospectivo reciente efectuado en Inglaterra sobre 505 embarazadas que presentaron dermatosis pruriginosas, el PG representó el 4% de las erupciones observadas¹² ¹³¹⁴. Su frecuencia en Francia se estima entre 1/10.000 y 1/ 40.000 embarazos, es decir, de 20 a 25 nuevos casos por año⁶. La revisión realizada por Eric Estève destaca un estudio prospectivo francés sobre 3.192 embarazos, en el cual, la frecuencia del PG fue de 1/1.600 embarazos¹². Según algunos autores, no se observan diferencias raciales y la enfermedad es clínica, inmunológica y genéticamente similar en caucásicos y afroamericanos⁸. Sin embargo, otros autores sostienen que la enfermedad es más frecuente en mujeres de raza blanca. Esto podría explicarse por una mayor expresión de los grupos HLA DR3 y DR4 entre las mujeres caucásicas. Por otra parte, la escasa frecuencia de los antígenos HLA DR4 entre los afroamericanos podría explicar la rareza de la enfermedad en esta población¹² ¹⁵. El PG se presenta generalmente durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, sin embargo, se han reportado casos en el primer trimestre y durante el posparto¹¹ ¹⁵. Se desconocen datos epidemiológicos sobre el PG en Argentina.

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PATOGÉNESIS

El PG es la única enfermedad autoinmune conocida que está exclusivamente asociada con el embarazo (o raramente con tumores trofoblásticos). Durante la última década se han identificado un conjunto de fenómenos que permiten explicar parcialmente el mecanismo de producción del PG. Normalmente, el sistema inmune materno tiene la habilidad de tolerar las células fetales durante el embarazo de mujeres sanas. Se sostiene que el sistema inmunológico materno es selectivamente supresor durante el embarazo (esto permite el crecimiento y desarrollo del feto), la inmunidad humoral está modificada y se producen diversos autoanticuerpos durante el embarazo de mujeres sanas que no representan efectos adversos fetales o maternos. Estos autoanticuerpos, los cuales se denominan autoanticuerpos naturales, podrían poseer ciertas funciones inmunoreguladoras¹⁵. El PG es una enfermedad autoinmune que resulta probablemente del fracaso de la inmunidad protectora materna a la unidad feto placentaria⁸.

Existe una estrecha relación funcional y regulatoria entre el sistema endócrino e inmune. El PG es una enfermedad autoinmune regulada hormonalmente, donde la primera respuesta inmune tiene lugar en la placenta¹⁶. Algunas de las hormonas que juegan un rol preponderante durante el embarazo han demostrado tener efectos moduladores en el sistema inmune¹⁵. Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales estos factores actúan para desencadenar el PG no se conocen con certeza, aunque se sostiene que su manifestación se relaciona además, con la presencia de determinados tipos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)⁴⁸¹⁵. Por lo tanto, esta relación bien establecida entre el PG y condiciones hormonales como el embarazo, la menstruación y los anticonceptivos orales, junto con una predisposición del sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA), sugieren un mecanismo patogénico complejo modulado por una regulación hormonal y una susceptibilidad genética⁸.

El principal antígeno determinante del PG es una proteína desmosomal de 180 kDa (kilodalton) por su peso, antígeno BPAG-2 (bullous pemphigoid antigen-2), BP180 o también llamado colágeno tipo XVII, que es un constituyente principal de ambos, la piel y el amnios, ya que tienen el mismo origen ectodérmico. Este antígeno puede hallarse en la placenta desde el segundo trimestre del embarazo en adelante¹⁶. Se estipula que una expresión aberrante de moléculas del MHC de clase II en la placenta de pacientes con PG conduce a la presentación de este autoantígeno y es el desencadenante de una respuesta inmune con la subsiguiente producción de anticuerpos⁸¹⁶.

Desde los años 70 se estudia la naturaleza autoinmune de esta enfermedad y los esfuerzos de investigación se centraron en reconocer a un anticuerpo, el factor sérico o factor herpes gestationis (factor HG), que se une a ciertos antígenos presentes en la membrana basal de la piel y el amnios. Este anticuerpo es una inmunoglobulina (Ig) que se dirige contra el antígeno BPAG-2¹¹ y ejerce una reacción cruzada con el colágeno XVII de la piel, forma complejos inmunes, activa complemento y recluta células inflamatorias. Los mediadores inflamatorios liberados por diferentes células inducen un daño tisular con la consiguiente sintomatología específica⁸ ¹⁶. Aunque la causa de la producción de autoanticuerpos contra el BP180 en pacientes con PG aún no está esclarecida, existen varias hipótesis que sugieren un importante papel de los antígenos de la placenta para el inicio de la respuesta autoinmune: (1) el PG se produce sólo

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Penfigoide gestacional - 9 durante el embarazo o en pacientes con coriocarcinoma y mola hidatidiforme, (2) ningún caso de una erupción vesiculoampollar similar a la del PG ha sido reportado en los hombres con coriocarcinoma (a diferencia de los tumores en las mujeres que se desarrollan a partir de tejido gestacional con ambos antígenos presentes, maternos y paternos; el coriocarcinoma en el varón deriva totalmente del tejido singénico), (3) los autoanticuerpos circulantes en pacientes con PG se unen a la unión dermo epidérmica de la piel y el amnios, (4) el antígeno BP180 está presente no sólo en la epidermis, sino también en el amnios, (5) se ha demostrado en pacientes con PG una expresión anormal de moléculas del MHC de clase II a través de las células del estroma amniocoriónico, (6) en casos fortuitos o por el cambio de paternidad, en los cuales la madre y el feto comparten los mismos fenotipos HLA-D, pueden presentarse embarazos subsiguientes no afectados por la enfermedad, o embarazos salteados en los que el PG no se desarrolle¹⁷.

En base a estos datos, se han propuesto dos posibles mecanismos para el inicio de una respuesta autoinmune en el PG. Es concebible que el antígeno placentario BP180 presentado al sistema inmune materno, en asociación con moléculas del MHC anormales, desencadene la producción de autoanticuerpos que actúan en forma de reacción cruzada con la piel. Alternativamente, las células del estroma placentario pueden evocar una reacción alogénica contra el antígeno BP180 presentado en el contexto de moléculas del MHC paternas del estroma placentario. Sin embargo, el mecanismo exacto que conduce al quiebre de la tolerancia protectora a la unidad fetoplacentaria queda por determinarse¹⁷.

1. Antígenos y anticuerpos

Como se remarcó anteriormente, el PG se distingue por la presencia de un autoanticuerpo específico que actúa contra el antígeno denominado colágeno XVII, también llamado BPAG-2 (bullous pemphigoid antigen-2) o BP180. La expresión de este antígeno en la placenta comienza durante el segundo trimestre del embarazo y continúa hasta el final de la gestación. Esto se correlaciona con el inicio habitual de la enfermedad durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Estas observaciones ponen en duda la validez de reportes inmunopatológicos sobre el PG desarrollado durante las primeras semanas de la gestación. Pareciera ser necesaria la exposición al antígeno durante la gestación para la producción de anticuerpos y el comienzo de la enfermedad¹⁵. Este antígeno es una proteína transmembrana asociada con los hemidesmosomas de los queratinocitos basales (figura I)¹⁷. Los hemidesmosomas forman la parte central del complejo de anclaje dermo epidérmico, cuya función es mantener una relación estable entre el citoesqueleto de queratina de los queratinocitos basales y las estructuras de la parte superior de la dermis. Este complejo es de gran importancia para mantener la adhesión dermo epidérmica. Una hipótesis sostiene que la unión de autoanticuerpos con los antígenos BP180 inicia una cascada inflamatoria y finalmente conduce a la formación de ampollas dentro de la lámina lúcida de la unión dermo epidérmica. El BP180 es una molécula transmembrana que consiste en un dominio intracelular N-terminal y un ectodominio C-terminal. El ectodominio de la molécula BP180 se compone de 15 secuencias de colágeno alternados con 16 dominios no colágeno (NC). El 16to. dominio no colágeno (NC16A) junto con el 15to. dominio de colágeno (C15) constituyen una barra rígida que se extiende en la lámina lúcida de la unión dermo epidérmica, mientras que la porción restante del BP180 forma una cola C-

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Penfigoide gestacional - 10 terminal flexible que se extiende hasta la lámina densa. El dominio NC16A ha sido identificado como una región inmunodominante de la molécula BP180 y es el blanco de la mayoría de los autoanticuerpos del PG. Los autoanticuerpos del PG se unen a cinco epitopes bien definidos (designados NC16A1, NC16A2, NC16A2.5, NC16A3 y NC16A5). Cuatro de estos epitopes (NC16A1 al NC16A3) están asociados con el PA y con la enfermedad lineal por IgA. Por el contrario, los autoanticuerpos del PG no reaccionan contra el epitope NC16A4, que es el principal objetivo de los anticuerpos presentes en los pacientes con liquen plano penfigoide¹⁷. Por lo tanto, la región NC16A del antígeno BP180 contiene ciertos epitopes que se relacionan con varias enfermedades autoinmunes¹⁸.

Figura I

Diagrama esquemático del antígeno BP180 y de las formas recombinantes del dominio NC16A. El antígeno BP180 es una proteína transmembrana hemidesmosomal de los queratinocitos basales. La porción terminal NH2 se localiza en el citoplasma, mientras que la porción terminal COOH se proyecta hacia el espacio extracelular. La molécula BP180 consiste en una serie alternante de dominios de colágeno (C, en gris claro) y no colágeno (NC, en gris oscuro). La porción extracelular del 16to. dominio no colágeno (NC16A) es el blanco principal de los autoanticuerpos en pacientes con PG. El dominio NC16A ha sido subdividido en 6 fragmentos (NC16A1 al NC16A5). C15= 15to dominio colágeno del BP180. HP= placa hemidesmosomal¹⁷.

Según Powell y col, los autoanticuerpos de los pacientes con PA, PG y penfigoide cicatrizal se dirigen predominantemente contra 2 regiones antigénicas diferentes del ectodominio del colágeno XVII, específicamente contra el dominio NC16A y el dominio carboxiterminal, aunque se ha documentado recientemente la reactividad de los anticuerpos del PG hacia todas las regiones, incluso hacia el dominio intracelular. En conclusión, la mayoría de los autoanticuerpos en el PG reaccionan contra el epitope no colágeno extracelular NC16A del antígeno BP180⁸ ¹⁹²⁰ ²¹. Aproximadamente un 10 % de las pacientes con PG tienen autoanticuerpos que reconocen antígenos en la proteína no colágena de 230 kDa o antígeno BP230 o BPAG-1 (bullous pemphigoid antigen-1).

El rol patogénico exacto del antígeno BP230 aún no está esclarecido ya que su localización es estrictamente intracelular y por ende no estaría expuesto al sistema inmunológico⁸. Se estipula que esta proteína, en combinación con el antígeno BP180, constituyen los principales objetivos inmunes en el PA²². El antígeno BP230 también

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Penfigoide gestacional - 11 está presente en condiciones normales en la epidermis humana (aunque no en el epitelio amniótico). Estos resultados hacen evidente que hay definitivamente un cierto grado de relación molecular entre las dos enfermedades. Se sostiene que los autoanticuerpos del PG y del PA reconocen ya sea el mismo antígeno, o un epitope diferente en la misma molécula¹⁵.

En la siguiente lista se describen algunas enfermedades ampollares autoinmunes y sus antígenos relacionados. Los principales antígenos se describen en negrita.

Ampollas intraepidérmicas:

Pénfigo foliáceo: desmolgleina 1 Pénfigo vulgar: desmolgleina 3

Pénfigo paraneoplásico: desmolgleina 1, 3, y plaquinas Pénfigo IgA: desmocolina 1, desmolgleina 3

Ampollas subepidérmicas:

Penfigoide ampollar: BP180, BP230 Penfigoide gestacional: BP180, BP230 Liquen plano penfigoide: BP180, BP230

Enfermedad linear por IgA: BP180, BP230, antígeno 285 kDa, colágeno tipo VII, antígeno 255 kDa

Penfigoide cicatrizal: BP180, integrinas α6β4, laminina 5 y laminina 6, colágeno tipo VII

Epidermólisis bullosa adquirida: colágeno tipo VII

Dermatitis herpetiforme Duhring: transglutaminasa tisular (?)¹⁷

La presencia de anticuerpos séricos en el PG fue primeramente descripto por Provost y Tomasi en 1973, y fue llamado factor HG (factor herpes gestationis), un término que actualmente es obsoleto a pesar de que todavía está presente en la literatura⁸ ²³. Este anticuerpo es una Ig de tipo IgG1 circulatoria que está presente en el suero de pacientes con PG. Los estudios de las subclases de inmunoglobulinas que reaccionan contra el antígeno BP180 NC16A en el PG, pertenecen principalmente a los isotipos IgG1 e IgG3, pero también se han detectado otras subclases. Como la IgG1 y la IgG3 son las subclases de inmunoglobulinas que poseen la propiedad más potente de fijación del complemento, esto también podría explicar el depósito del complemento en la unión dermo epidérmica, que es el hallazgo inmunopatológico más importante en la piel de los pacientes con PG¹⁷. Por lo tanto, estos anticuerpos del PG reaccionan contra el antígeno BP180, activan el complemento por la vía clásica, con la consiguiente quimiotaxis de eosinófilos y su degranulación, la que disolverá la unión entre epidermis y dermis, resultando en la liberación de mediadores químicos de la inflamación, los que serán responsables del daño tisular y de la sintomatología⁴⁸¹⁰¹¹.

Los resultados hallados en algunos estudios sobre el PA, donde la IgG4 es la principal subclase de Ig anti BP180 NC16A¹⁷, contrastan con lo anteriormente mencionado. La IgG4 no activa el complemento por la vía clásica, pero puede jugar un rol en la activación del complemento a través de la vía alternativa¹⁵. En un trabajo realizado por Patton y col, publicado en el año 2006, se evaluó las diferentes subclases de IgG presentes en 10 pacientes con PG, utilizando la técnica SDAI (sandwich double antibody immunofluorescence) e IFD (inmunofluorescencia directa). Contrariamente a los reportes anteriores sobre las subclases de Ig involucradas en el PG, en este trabajo se

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Penfigoide gestacional - 12 halló un predominio de la subclase IgG4 presente en las 10 pacientes. Con la técnica más sensible SDAI, se pesquisó que la subclase de IgG predominante fue la IgG4. Este hallazgo no había sido descripto anteriormente en el PG, pero estos resultados son similares a los que se hallan en el PA. Dado que la activación del complemento es necesaria para inducir las lesiones clínicas en el PA y que la IgG4 no fija complemento, la predominancia de esta subclase de Ig parece contradictoria. Algunos estudios sostienen que la subclase predominante de Ig en el PA es la IgG1, o que es detectada tan frecuentemente como la IgG4. Una de las explicaciones para estas diferencias es que se utilizan diferentes técnicas de medición en cada estudio. Otra de las explicaciones es que la IgG4 se detecta principalmente luego de una exposición prolongada a los antígenos. En este caso las IgG4 podrían actuar como “bloqueadoras” de anticuerpos, interfiriendo con la unión de IgG1 y la activación del complemento. La predominancia de la subclase de IgG1, que fuera previamente reportada en el PG, podría deberse al hecho que, cuando se compara con el PA, las pacientes con PG son estudiadas más frecuentemente durante la fase aguda de la enfermedad. En este estudio realizado por Patton y col, no se detalló la información clínica de las pacientes evaluadas con PG.

Podría resultar que la IgG4 este siempre presente en algunas enfermedades autoinmunes ampollares como forma de prevención de la activación del complemento, pero a niveles que son sólo detectables por las técnicas más sensibles. En resumen, en este estudio, la subclase de Ig que fue identificada con mayor frecuencia en las pacientes evaluadas con PG fue la IgG4²⁴.

Se conoce además, que el total de IgE sérica y de IL-4 (IL: interleuquina), una citocina que estimula el cambio de clase de Ig hacia IgE, están elevadas durante el embarazo. En algunos trabajos se demostró la presencia de autoanticuerpos IgE contra el antígeno BP180. En el trabajo realizado por Megan H. Noe y col se detectó con la técnica ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay o enzimo-inmunoensayo) la presencia de la clase de IgE contra el antígeno BP180 presente en la piel y en la placenta en el 7,7% de las pacientes embarazadas sanas (total de pacientes evaluadas: 299) en comparación con el 2,2% de los controles que no estaban embarazadas (total de pacientes controles: 134) y se identificó un rol patogénico de los autoanticuerpos IgE en varias enfermedades autoinmunes. Los autores de este estudio concluyen remarcando que hay 2 puntos relacionados con este tema. Primero, que los autoanticuerpos IgE reconocen el mismo dominio antigénico BP180 (NC16A) que está implicado y es reconocido por los autoanticuerpos en el PG. Segundo, que los hijos de madres con PG tienden a ser prematuros y con bajo peso para la edad gestacional. Esto último debido a una insuficiencia placentaria secundaria al depósito de autoanticuerpos en la placenta.

Debido a la rareza del PG, comparado con la escasa frecuencia que se observa los anticuerpos IgE contra el antígeno BP180 en la población embarazada (7,7%), es poco probable que estas pacientes, que presentan IgE contra BP180, desarrollen PG. Para los autores de este estudio quedaría por resolver la siguiente inquietud: si la producción de estas clases de autoanticuerpos IgE contra el antígeno BP180 podrían indicar un riesgo para el desarrollo de alteraciones fetales durante el embarazo²².

Otra Ig que se describe en la literatura y que se relaciona con el PG es la IgA. En el trabajo realizado por Iakov Shimanovich y col se describe una paciente de 30 años que presentó lesiones compatibles con PG durante su segundo embarazo, con una presentación clínica inusual, con un extenso compromiso de la mucosa oral y con escasas lesiones en la piel. El compromiso mucoso se mantuvo como la manifestación predominante durante el transcurso de la enfermedad. Característicamente, la IFD

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Penfigoide gestacional - 13 demostró el depósito de autoanticuerpos IgA a lo largo de la membrana basal de la piel perilesional de la paciente, junto con escasos depósitos de IgG. Los estudios mediante inmunoblotting demostraron la reactividad de autoanticuerpos séricos IgA dirigidos contra los fragmentos C-terminal del ectodominio del antígeno BP180 recombinante, sin detectar la presencia de IgG contra estos fragmentos. Para estos autores, este autoanticuerpo inusual podría ser el responsable del cuadro clínico poco común observado en este caso de PG²⁵.

2. Linfocitos T autoinmunes

Durante el embarazo existe una interacción bidireccional entre el sistema inmune de la madre y del feto. Las células Th₁ (linfocitos T helper o colaboradores 1) suelen actuar desfavorablemente para el mantenimiento del embarazo. Por el contrario, las células Th₂ (linfocitos T helper o colaboradores 2) son importantes en la inducción y tolerancia del embarazo. Durante la gestación, el sistema inmune materno tiene la habilidad de tolerar las células fetales. Para mantener este balance, se produce un cambio relativo de la inmunidad Th1 hacia Th2. Este cambio causa un incremento en la producción de citocinas específicas, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, las cuales promueven la expansión de células B y un cambio en la clase de anticuerpos. El total de IgE sérica y de IL-4 (como se describió anteriormente, esta citocina estimula el cambio de clase de Ig hacia IgE), también se encuentran elevadas durante el embarazo. Estos cambios tienen efectos variables en el curso y la severidad de las enfermedades autoinmunes²². La progesterona favorece la producción de citocinas de las células Th2 en la interfase materno-fetal². Las células Th1 producen principalmente IFN-γ (interferón γ) e IL-2, e inducen hipersensibilidad retardada. Las células Th₂ secretan principalmente IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-13, fomentan la producción de anticuerpos, promueven la proliferación y función de eosinófilos y también proporcionan ayuda óptima para el crecimiento y la diferenciación de los mastocitos²⁶. Todos estos cambios se producen en el contexto de una gestación normal para asegurar el mantenimiento de un embarazo exitoso.

Aunque los anticuerpos pueden desempeñar un papel crucial en la patogénesis de las lesiones cutáneas del PG, el papel de los linfocitos T en el inicio y progresión de esta enfermedad sigue sin clarificarse hasta el momento. Las interacciones de las células T y B se traducirían en la formación de conjugados, seguido por la activación mutua de ambos tipos de células y la eventual diferenciación de las células B. Durante el proceso de activación de las células T, éstas son inducidas a secretar citocinas que son muy importantes en la mediación de la respuesta inmune. Debido a que el PG es una enfermedad cutánea autoinmune mediada por autoanticuerpos, es probable que los linfocitos T autorreactivos participen en la reacción inmune contra el antígeno BP180 en esta enfermedad¹⁸. De hecho, recientemente se han identificado y clonado células T de 2 pacientes con PG, que proliferan cuando se incuban con el dominio NC16A del antígeno BP180. Otros estudios sobre el mapeo de células T, han revelado que el epitope NC16A2 (MCW-1) perteneciente al antígeno BP180 es el blanco de los clones de células T derivadas de pacientes con PG. Estos estudios sugieren que el epitope NC16A2 (MCW-1) sería relevante tanto para la autoinmunidad humoral como para la autoinmunidad celular en pacientes con PG y en consecuencia, podría jugar un rol en el desarrollo de la respuesta inmune en pacientes con PG¹⁸²⁷. Las células T específicas del PG expresan un fenotipo de células T CD4 de memoria y secretan citocinas Th₁. Se cree que el perfil de citocinas Th₁ es responsable de la producción de autoanticuerpos IgG1

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Penfigoide gestacional - 14 contra el antígeno BP180 en los pacientes con PG. Aunque el suero de un recién nacido de una paciente PG posee autoanticuerpos anti-BP180, las células T de este bebé se mantienen no reactivas contra la molécula NC16A. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que el anticuerpo anti-BP180 presente en el suero del recién nacido se obtiene a partir de una transferencia pasiva desde la madre y no de una respuesta autoinmune del recién nacido¹⁸.

La hipótesis de que una respuesta inmune mediada por células podría contribuir a la formación de ampollas coincide con el mecanismo patogénico demostrado en otras dermatosis ampollares autoinmunes como el PA y el pénfigo, en las cuales los linfocitos T específicos han demostrado reconocer antígenos propios y participar en la iniciación y/o progresión de la respuesta inmune. No obstante, aún no está esclarecido totalmente el mecanismo patogénico del PG, así como la relación con el inmunofenotipo de células T y el papel potencial de las citocinas. En el trabajo realizado por Lin y col, se identificaron células T específicas y clones derivados de una paciente con PG. Estas células T específicas contra el antígeno BP180 secretan IFN-γ e IL-2, pero no IL-4 e IL- 6, lo que sugiere que son linfocitos T helper Th₁²⁶.

En el estudio realizado por Fabbri y col, se evaluó la presencia, localización e inmunofenotipo de las células T, la presencia y distribución de los mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, la expresión de citocinas cutáneas y, por consiguiente la importancia patogénica del infiltrado celular en la determinación de la lesiones cutáneas en 7 pacientes con PG. Este estudio reveló en la inmunohistoquímica de la piel lesionada de las pacientes examinadas con PG, la presencia de un número significativo de las células T CD3 + con un patrón prevalente T helper CD4 +, que se encuentra en la dermis superior, sobre todo por debajo de la unión dermo epidérmica. Estos linfocitos se activan y parecieran mostrar un perfil Th₂, ya que expresan IL-4 e IL-5, mientras que sólo se encuentra una tinción focal de IFN-γ. Por lo tanto, estos resultados apoyan la hipótesis de que las células T tendrían una polarización preferencial hacia un fenotipo Th2 y parecen estar de acuerdo con los hallazgos en estudios anteriores en pacientes con PA. El hallazgo de células T, que expresan un inmunofenotipo Th₂prevalente en la piel y un perfil Th1 en la sangre periférica, podría ser explicado por una atracción selectiva de las células Th2 a la piel. Al respecto, el perfil Th2 preferencial de los linfocitos infiltrantes de la piel podría deberse, por una parte a la producción de hormonas específicas activas en la interfase materno fetal y por otra parte, a la estructura peculiar de la piel. Los resultados de este estudio sugieren que los linfocitos T tiene una importancia patogénica en la unión dermo epidérmica de las enfermedades ampollares, en las que pueden ejercer una amplia actividad en la formación de ampollas, en el reconocimiento del antígeno y pueden participar en el inicio y/o progresión de la respuesta inmune²⁶.

Las citocinas derivadas de células Th2 han demostrado regular la secreción de IgG4 e IgE mediante la activación de las células B, mientras que las citocinas derivadas de las células Th₁inducen la secreción de la IgG1. Como se remarcó anteriormente, una de las diferencias establecidas entre el PG y el PA es que la subclase de inmunoglobulina más frecuente en el PG es la IgG1 en lugar de IgG4. Esto apoya la hipótesis del estudio realizado por Fabbri y col, al que se hizo referencia anteriormente, en el cual las células T séricas en el PG, tendrían una polarización preferencial hacia un fenotipo Th126

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Penfigoide gestacional - 15 No obstante, otros autores sostienen que la relación entre el patrón de citocinas y las subclases de IgG predominantes no puede ser rígida o estrictamente relacionada con las diferentes fases de la enfermedad y que son necesarios más estudios para aclarar el significado del patrón de citocinas y su relación con la inmunodisregulación compleja de esta enfermedad²⁶.

3. Inmunogenética

Las moléculas del HLA pertenecen al llamado MHC. La función principal de éstas es la regulación de la respuesta inmune. Los genes del HLA se dividen en las zonas del HLA de clase I, II y III (figura II). La región del HLA I comprende los genes del HLA A, B, y C, entre otros, cuyos productos, las cadenas α, son expresados en la amplia mayoría de las células nucleadas y plaquetas, con la excepción de los góbulos rojos, los espermatozoides y las células trofoblásticas. La región del HLA II incluye los genes de los productos HLA DR, DQ, y DP, los cuales están constituidos por 2 cadenas, una α y otra β, y son expresados únicamente en las células presentadoras de antígenos, linfocitos B y linfocitos T activados y células endoteliales. Por su parte, la región HLA III codifica otros componentes del sistema inmune, como proteínas del complemento y el factor de necrosis tumoral. Un caso particular lo representa el HLA G, cuyos productos son expresados en una gama restringida de tejidos materno-fetales y cuya función se relaciona con la inmunotolerancia materna. Los genes del HLA poseen un patrón de herencia mendeliano, con la presencia de haplotipos con frecuencias específicas en cada población humana y un ligamiento genético importante con alrededor de un 1% de recombinación. De hecho, el haplotipo HLA A1, B8, DR17 es el más común en caucásicos con una frecuencia del 5%. La tipificación del complejo HLA tiene un papel fundamental en usos diversos, como la identificación de individuos o pruebas de paternidad, estudios étnicos, o la asociación entre tipos específicos de estos genes y ciertas enfermedades. Por el papel central del HLA en la respuesta inmune del organismo, desde hace mucho tiempo se ha asociado con enfermedades, y varias de estas incluyen un componente inmunológico relevante. Se trata de enfermedades donde el HLA sería una de las características que harían al individuo desarrollar, por ejemplo, autoinmunidad²⁸.

El embarazo es un estado homeostático en el que diferentes tejidos fetales atacan a la madre sin desencadenar un rechazo agudo. Una amplia gama de mecanismos inmunológicos se asocia con este fenómeno, que, hasta el momento, está comprendido parcialmente. Las moléculas del MHC de clase I y clase II están completamente ausentes en las células fetales trofoblásticas. Esta es la principal adaptación biológica que asegura la supervivencia fetal, ya que las moléculas del MHC podrían provocar una reacción antigénica para desencadenar una respuesta inmune materna²⁹. En el PG existe asociación con el HLA B8, HLA DR3 y HLA DR4. Se observa que en poblaciones que expresan estos haplotipos la incidencia del PG es mayor¹¹.

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Figura II. Mapa genético de la región HLA²⁹.

En la interesante revisión realizada por Kristina Semkova y Martin Black en

“Pemphigoid gestationis: Current insights into pathogenesis and treatment”, se remarca que la incidencia del PG está genéticamente predeterminada y se correlaciona con la presencia de antígenos del MHC de clase II DR3 y DR4. Para estos autores, el 61-85% de las pacientes expresan DR3, el 52% expresan DR4 y el 43-45% expresan la combinación DR3/DR4⁸. Además se reporta una elevada frecuencia del HLA B8¹⁵ entre pacientes con PG, así como también del llamado alelo nulo C4, el cual puede ser importante en la degradación de los complejos inmunes¹⁶. Debido a esto, se estipula que los antígenos del MHC de clase III podrían estar implicados en la patogénesis de esta enfermedad, ya que la mayoría de las pacientes con PG (90%)¹⁵ expresan un alelo nulo para el componente C4 del complemento⁸ ¹⁵. Se reporta además, una mayor frecuencia de HLA DR2 paternos, mientras que las madres son usualmente HLA DR3 o HLA DR4. La falta de coincidencia entre los HLA maternos y fetales, podría desencadenar una respuesta inmune con reacción cruzada en la piel materna²⁹. Otro dato a tener en cuenta es que en casi todos los casos (85-100%) de pacientes con PG, se detecta la presencia de anticuerpos anti HLA¹⁶ (muchos de los cuales son anticuerpos contra antígenos HLA paternos expresados en la placenta)³⁰, comparado con una frecuencia del 25% en mujeres multíparas sanas⁸¹⁶.

Se ha demostrado una expresión aberrante de las moléculas del MHC de clase II en las células del estroma amniocoriónico y en el trofoblasto de pacientes con PG, y es probablemente uno de los principales mecanismos en la patogénesis de esta enfermedad⁸. Esta expresión anormal de los antígenos de clase II conduce a una respuesta inmune contra los antígenos placentarios presentados a las células T helper en el contexto de antígenos paternos (extraños) del MHC clase II¹⁵. La respuesta inmune resultante de la expresión aberrante de antígenos del MHC clase II, produce un incremento de los anticuerpos anti HLA. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la enfermedad es debido a una respuesta inmunológica contra los antígenos de clase II del haplotipo paterno localizados en la membrana basal placentaria⁷. Se proponen 2 posibles mecanismos para el inicio de la respuesta inmune en el PG. El primero plantea que el antígeno placentario BP180 se presenta al sistema inmune materno en asociación con moléculas aberrantes del MHC clase II, los cuales desencadenan la producción de autoanticuerpos que reaccionarían en forma cruzada con la piel. El otro mecanismo propone que las células del estroma placentario podrían inducir una reacción alogénica contra el antígeno BP180 (presentado por moléculas paternas del MHC del estroma placentario), que reaccionaría en forma cruzada con la piel. Esta última teoría descripta respalda los hallazgos presentes en un trabajo publicado por María Villegas y col sobre una paciente que desarrolló PG durante dos embarazos con su segundo esposo y no desarrolló la enfermedad durante los embarazos con su primer esposo³⁰. Otro caso

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Penfigoide gestacional - 17 reportado por Emanuele Cozzani y col describe una paciente que luego de dos embarazos exitosos con su primer marido, desarrolló PG con su segundo marido. El cambio de la paternidad, se relaciona con el desarrollo de la enfermedad en mujeres, quienes no presentaron lesiones en el transcurso de embarazos anteriores con otro marido. Por el contrario, mujeres que desarrollaron la enfermedad con un primer marido, con el cambio de la paternidad en embarazos posteriores, no presentaron lesiones. Esto confirma los hallazgos en el trabajo de Holmes y col, quienes remarcan que el 33% del segundo y de los siguientes embarazos complicados con PG coinciden con el cambio de paternidad. Esto fue rehusado por Jenkins y col, quienes estudiaron a 87 pacientes complicadas con PG, y hallaron que la prevalencia del PG en mujeres que cambiaron de paternidad (60%) no difería de las pacientes que continuaron con el mismo marido (53%)³¹.

Otro hallazgo importante en pacientes con PG es la expresión del HLA clase G en las células materno-fetales que se relaciona con la inmunotolerancia materna durante la gestación normal. Las proteínas del HLA G facilitan la gestación semialogénica al inhibir la respuesta inmune materna hacia antígenos extraños paternos²⁹. En pacientes con PG, la presencia de anticuerpos anti HLA contra las moléculas paternas del HLA se detecta con una elevada frecuencia. Estos anticuerpos que actúan principalmente contra los antígenos HLA de clase I, son independientes de los anticuerpos anti membrana basal circulantes⁸¹⁵. Su rol aún no está totalmente dilucidado, aunque su presencia hace que sea tentador especular que están involucrados en la patogénesis de la enfermedad, y muy probablemente representen un epifenómeno. En todos los casos, las manifestaciones cutáneas resultan de una reacción cruzada entre los antígenos placentarios y los antígenos homólogos en la membrana basal de la piel⁸. No obstante, el mecanismo exacto que conduce al quiebre de la tolerancia protectora a la unidad fetoplacentaria queda por determinarse¹⁷.

4. Determinantes hormonales

Ciertos factores hormonales, que juegan un rol fundamental en el embarazo, desarrollan efectos moduladores sobre el sistema inmune y algunos de estos podrían gatillar una respuesta inmune responsable de la sintomatología propia del PG. Así, además de la asociación existente entre el PG y el embarazo, también se ha reportado la aparición, reactivación o exacerbación de la enfermedad durante la menstruación o luego de la administración de anticonceptivos orales¹⁵. Teniendo en cuenta el caso clínico publicado por Suleyman y col sobre una paciente que desarrolló PG durante el transcurso de su primer embarazo (concebido mediante fertilización in vitro), una exagerada respuesta hormonal luego de un ciclo de fertilización in vitro, podría jugar un rol importante en el desarrollo de PG, a pesar de que aún no se ha demostrado una relación causal entre ambos³².

Estos cambios hormonales femeninos que se vinculan con el PG, sugieren un rol regulador de los estrógenos y de la progesterona en esta entidad. La progesterona deprime la producción de anticuerpos y exhibe un efecto inmunosupresor similar al producido por los glucocorticoides y puede actuar como un factor inhibidor para el desarrollo del PG. Los niveles de progesterona están elevados en las últimas semanas de gestación y luego caen inmediatamente después del parto. Esto refleja el curso natural del PG con una remisión relativa durante el último trimestre del embarazo seguida por

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Penfigoide gestacional - 18 una reaparición luego del parto. Los niveles de progesterona también disminuyen en el período premenstrual lo cual puede explicar las exacerbaciones premenstruales de la enfermedad. Por otra parte, los estrógenos han demostrado tener algunas propiedades estimuladoras del sistema inmune, al incrementar la respuesta de las células B y así explicar su efecto estimulador en el PG. Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales estos factores actúan para desarrollar el PG no se conocen con certeza⁴ ⁸. Por lo tanto, los estrógenos tienen un efecto estimulador de la actividad del sistema inmunológico, mientras que la progesterona ejerce el efecto contrario (efecto inmunosupresor). La prolactina en algunos casos estimula y en otros suprime la inmunidad¹⁵.

En conclusión, los datos inmunopatológicos actuales demuestran que los anticuerpos patogénicos son esencialmente los IgG1 y los IgG3 que fijan y activan el complemento.

Estos anticuerpos están dirigidos contra el antígeno BP180 que está presente en la placenta en la unión amnios/trofoblasto. Este antígeno sólo se expresa después del primer trimestre del embarazo, lo que explica la cronología del debut del PG. La autoinmunización se produce por una ruptura de la tolerancia frente al antígeno placentario de 180 kDa. Este proceso es favorecido por una expresión anormal de los antígenos HLA de clase II en el curso de la gestación¹²¹⁵.

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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD

La presentación clínica y el curso del PG son variables. Se reportaron casos de PG desde los 16 a los 39 años de edad. La enfermedad no siempre está asociada al primer embarazo. Puede iniciarse durante cualquier trimestre del embarazo o en el puerperio inmediato. Entre el 14-25% de los casos, las lesiones comienzan inmediatamente después del parto. Un comienzo al tercer día del puerperio hace el diagnóstico poco probable, aunque se reportaron casos de inicio de la enfermedad a los 35 días del parto⁸. Generalmente el PG se inicia en el segundo o tercer trimestre de la gestación, con un promedio entre la semana 21 y 28; tiende a recurrir en los embarazos posteriores (50- 70%) y se suele presentar de forma más temprana con un cuadro clínico más severo. No obstante, se reportaron casos de embarazos posteriores exentos de recidivas (también llamados“skip pregnancies”) de PG (5-8%)³³³⁴. Esto ocurre cuando hay un cambio en la paternidad o cuando la madre y el feto comparten idénticos antígenos del HLA DR.

Aunque se reportaron casos de pacientes con PG que no desarrollaron la enfermedad en embarazos posteriores, a pesar de preservar la misma paternidad y de no expresar idénticos alelos del HLA entre la madre y el feto⁸ ¹⁵ ³⁰ ³¹. En 1998, S. Hern y col describieron el caso de una paciente kuwaití con antecedentes familiares autoinmunes, que desarrolló PG en su primer embarazo. Había sido tratada inicialmente con corticoides por vía oral, pero por desarrollar efectos adversos, realizó tratamiento con dos cursos de inmunoglobulina endovenosa y ciclosporina oral con exitosos resultados.

Lo interesante de este caso, es que en los tres embarazos sucesivos, y teniendo en cuenta que el padre fue siempre el mismo para todos los embarazos, la paciente no presentó recurrencia de la enfermedad³⁵³⁶.

Se puede observar además, recidivas preovulatorias o premenstruales, y luego de la ingesta de anticonceptivos entre el 20-50% de los casos (éstos son teóricamente contraindicados luego de un episodio de PG). En algunas pacientes, estas recidivas pueden durar meses o años⁸ ¹². No se han publicado artículos de PG asociado a la ingesta de anticonceptivos orales sin presentar antecedentes previos de la enfermedad en un embarazo anterior³⁷.

El cuadro clínico puede estar precedido de pródromos: prurito, escalofríos, fiebre, cafaleas, náuseas y malestar general³⁷ ³⁸. En general comienza con prurito asociado a lesiones maculopapulares inflamatorias llamadas "pseudourticarianas” que confluyen formando placas. El prurito es constante e intenso. A menudo precede a la erupción entre 1 a 4 semanas. Secundariamente, aparecen vesículas o ampollas sobre todo sobre las placas inflamatorias. Las ampollas tienden a contener un líquido claro. Las lesiones adoptan una disposición anular o agrupadas (“herpetiformes”). Las lesiones suelen comenzar en el abdomen, en la región periumbilical en el 50 a 90% de los casos, y se extienden centrífugamente al tronco y los miembros. El compromiso periumbilical es altamente sugestivo del diagnóstico. Las palmas y las plantas pueden afectarse y presentar un aspecto dishidrosiforme. El compromiso de la cara o de las mucosas es raro pero posible. Se estima que la afectación mucosa en el PG es menor al 20% de los casos²¹. Adicionalemente, las lesiones mucosas nunca fueron descriptas como una característica clínica predominante de esta enfermedad. El trabajo realizado por Iakov Shimanovich y col, detallado anteriormente en otro apartado, describe el caso de una

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Penfigoide gestacional - 20 paciente de 30 años que presentó durante su segundo embarazo lesiones compatibles con PG con una presentación clínica inusual. La paciente presentaba un extenso compromiso de la mucosa oral que comenzó durante la octava semana de gestación, luego desarrolló escasas lesiones en la piel de la zona periumbilical, en los hombros y los brazos. El compromiso mucoso se mantuvo como la característica predominante durante el transcurso de la enfermedad. Se consideró como probable diagnóstico al penfigoide cicatrizal. No obstante, el cuadro se interpretó como un PG ya que se presentó en el transcurso de un embarazo, con mejoría clínica en el último trimestre del mismo, con una exacerbación en el postparto inmediato y una rápida eliminación de las lesiones mucosas en el postparto tardío²⁵.

En el trabajo llevado a cabo por M. Mokni y col, sobre el estudio de 20 pacientes con PG, se señaló una frecuencia elevada del compromiso de la cara y de las mucosas en un 35 y 15% respectivamente. Sin embargo, se halló una menor frecuencia en el compromiso de las palmas y las plantas (20%) con respecto a otros trabajos. Además se observó el desarrollo de ampollas en solo el 65% de los casos y la localización de las lesiones predominantemente en el tronco y los muslos³³. En otro trabajo realizado por Luis A. Castro y col, sobre 10 pacientes con PG, se describió que las regiones más afectadas fueron las piernas (100% de los casos), seguido por el tronco (60% de los casos), en contraste con la presentación usual del PG en el área periumbilical con posterior compromiso del resto del cuerpo. A pesar de que el compromiso mucoso es raro en el PG, se desarrollaron lesiones en el paladar duro y en la mucosa genital en el 20% de las pacientes evaluadas en este trabajo. Ninguna de las pacientes de este estudio desarrolló lesiones faciales¹⁴. Un estudio retrospectivo sobre 7 pacientes con PG, realizado por Marina Flangini Cobo y col, pesquisó que los sitios más frecuentemente comprometidos fueron los muslos, los antebrazos, el tronco y el abdomen. Una de las pacientes estudiadas presentó un comienzo del cuadro clínico con lesiones que simulaban un eritema multiforme en sus palmas y plantas. Ninguna de las pacientes presentó compromiso facial ni de mucosas. El prurito fue la queja principal de todas las pacientes. No hubo antecedentes de enfermedades autoinmunes asociadas o enfermedad maligna presente en estas pacientes³⁹.

La evolución del PG es variable. Tiende a mejorar espontáneamente en las últimas 8 semanas del embarazo. Sin embargo puede observarse una exacerbación de la erupción unos días antes del parto, o más frecuentemente, en el postparto inmediato. En el 50 a 75% de los casos recurre 24 a 48 horas después del parto, y el cuadro clínico puede ser severo. La duración de las exacerbaciones o recurrencias postparto es variable. Muchas pacientes experimentan una regresión espontánea semanas o meses postparto. La duración promedio de las exacerbaciones postparto es de 28 semanas, aún sin tratamiento, y varía de acuerdo con la severidad de la enfermedad, con el tipo de lesiones, con el número de embarazos afectados (se relaciona a las multíparas con un curso más prolongado de la enfermedad) y con la lactancia. Rara vez el PG es persistente o crónico (duración mayor a 6 meses luego del parto), aunque se reportaron casos aislados con una duración de 5, 7 y de hasta 12 años³ ⁶ ⁸ ¹¹ ¹² ²¹ ⁴⁰. La lactancia podría reducir la duración de la enfermedad. En un estudio sobre la duración del PG postparto se observó que la duración media de las lesiones cutáneas fue de 5 semanas en madres que amamantaban, y de 24 semanas en madres que alimentaban a sus hijos con mamadera¹⁵. Esto implica que la lactancia materna podría reducir la duración postparto del PG¹⁶, en comparación con aquellas pacientes que alimentan a sus hijos con mamadera¹⁷. La causa no está bien determinada. Los factores hormonales son de gran

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Penfigoide gestacional - 21 importancia en la patogénesis del PG. Se especula que la elevación sérica de la concentración de prolactina, provocada por la succión durante la lactancia, podría estimular los mecanismos supresores inmunes¹⁵. No obstante, este tema actualmente es controvertido y amerita investigaciones futuras⁶.

En el trabajo realizado por Serge Bouliguez y col, sobre 10 pacientes con PG, se comparó, entre otros objetivos, los hallazgos clínicos presentados en 4 pacientes con una regresión normal de la enfermedad luego del parto, y las manifestaciones clínicas desarrolladas en 6 pacientes con un curso crónico de la enfermedad. En dicho trabajo se demostró, que las pacientes con PG crónico fueron mayores en cuanto a la edad, multíparas, tenían antecedentes de PG durante embarazos previos y presentaron una erupción cutánea más extendida asociada al compromiso de mucosas. El grupo de pacientes con PG con un curso normal de la enfermedad, presentó comparativamente compromiso predominantemente en el área periumbilical y no desarrolló lesiones mucosas⁴⁰.

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EXÁMENES DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICO

Actualmente, para el diagnóstico de PG, se utilizan criterios clínicos y de laboratorio.

Existen diferentes investigaciones de laboratorio para confirmar el diagnóstico clínico de PG. Los estudios de rutina incluyen la histopatología y la IFD. Algunos casos con duda diagnóstica requieren la realización de otros estudios como IFI (inmunofluorescencia indirecta), ELISA e inmunoblotting.

El diagnóstico de PG se basa en los siguientes criterios⁸:

1. Presentación clínica:

• Durante la gestación o luego del parto

• Pápulas y placas urticarianas pruriginosas con o sin ampollas

• Compromiso periumbilical 2. Histopatología:

• Espongiosis eosinofílica

• Ampollas subepidérmicas

• Infiltrado dérmico de eosinófilos y linfocitos 3. Inmunofluorescencia:

• IFD: depósito linear de C3 y de IgG a lo largo de la membrana basal (MB)

• IFI: anticuerpos circulantes IgG contra la MB 4. ELISA:

• Anticuerpos circulantes IgG contra el colágeno XVII 5. Inmunoblotting:

• Anticuerpos circulantes IgG contra las proteínas de unión de 180 kDa y/o 230 kDa

6. Grupo HLA:

• HLA-DR3, HLA-DR4 o combinación de ambos

Laboratorio de rutina

En general, los valores hematológicos de rutina son poco específicos en el PG. Una hipereosinofilia periférica se observa en el 50% de los casos. Teniendo en cuenta estudios recientes, pareciera que la hipereosinofilia se correlacionaría con la gravedad clínica del PG¹⁰ ¹², a pesar de que otros autores, aseguren lo contrario⁷²⁷. Puede existir un aumento en la velocidad de eritrosedimentación y en los reactantes de fase aguda (PCR)¹¹.

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Penfigoide gestacional - 23 Histopatología

El examen histopatológico se presenta como un espectro de cambios paralelos con la expresión clínica del PG. Las lesiones urticarianas precoces se caracterizan por espongiosis eosinofílica, vesículas espongióticas, marcado edema en la dermis papilar e infiltrado inflamatorio mixto perivascular de linfocitos, histiocitos y numerosos eosinófilos. La presencia de edema severo de la papila dérmica puede mostrar una apariencia característica en forma de lágrima invertida⁴¹. Los linfocitos tienden a agruparse en la zona de la MB. En las lesiones ampollares habitualmente se muestra necrosis de la capa de células basales (sin necrosis del techo de la ampolla ni acantólisis)³³, ampollas subepidérmicas con un gran número de eosinófilos en la cavidad de la ampolla, edema y un infiltrado mixto inflamatorio en la dermis³⁸²⁷.

Inmunofluorescencia

En todos los casos el diagnóstico de PG debe confirmarse con IFD de la biopsia cutánea. Las técnicas de inmunofluorescencia, realizadas por primera vez en 1973, revelan el depósito de complemento a lo largo de la MB, una característica que es considerada importante actualmente en el diagnóstico del PG. La IFD de lesiones urticarianas o si existen ampollas, de la piel adyacente normal, de pacientes con PG, muestra un depósito linear denso de C3 del complemento a lo largo de la MB en un 100% de los casos. La mayoría de los trabajos sostienen que concomitantemente se observa un depósito linear de IgG entre un 25-50% de los casos en la misma localización⁸ ¹⁵ ¹⁷ y menos frecuentemente se halla IgM o IgA³. La piel perilesional normal de pacientes que presentan lesiones ampollares, es el sitio preferido para obtener la biopsia, ya que la inflamación presente en las lesiones podría destruir los inmunorreactantes¹⁷. La IFD se considera la piedra angular para realizar el diagnóstico de PG. No obstante, cuando se utilizan anticuerpos monoclonales, se demuestra el depósito de IgG1 a lo largo de la MB en todas las pacientes. Se puede detectar la presencia de ciertos componentes de la vía alterna del complemento como la properdina, C1q, C4, C5, fibrina y factor B a lo largo de la MB. Los hallazgos positivos en la IFD pueden persistir entre 6 meses y hasta 4 años luego de la remisión de los síntomas. Se observa un depósito linear similar de C3 y de IgG en la MB del epitelio amniótico y en la piel de los recién nacidos de madres afectadas por la enfermedad⁸ ¹⁵. La IFD sigue siendo la técnica más sensible y específica para el diagnóstico de PG y se considera el test de elección para el diagnóstico de rutina en la práctica general. Por consiguiente, se recomienda realizar los estudios de IFD en toda paciente embarazada con sospecha de PG¹⁴.

La IFI convencional generalmente es negativa⁷. Solo es positiva en no más del 20 a 25% de los casos, con títulos bajos. Por esta técnica se detecta un anticuerpo, que es una subclase de inmunoglobulina de tipo IgG1 (factor HG), que puede fijar complemento en zonas de la MB de la piel perilesional normal. La IFI sumada al complemento indirecto provee mayor sensibilidad. No obstante, si se utilizan anticuerpos monoclonales dirigidos contra la IgG1, se demuestra el factor HG circulante en el 100% de los casos⁷

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. Algunos autores sostienen que el nivel de los anticuerpos mediante IFI pareciera correlacionarse con la actividad y la severidad de la enfermedad¹⁹. No obstante, se ha demostrado que los títulos de anticuerpos por IFI en el PG no se correlacionan con la actividad de la enfermedad y pueden persistir niveles bajos de anticuerpos detectables

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Penfigoide gestacional - 24 por varios meses luego de la desaparición de las lesiones cutáneas¹⁵ ⁴². Con esto se especula que otros factores, además del anticuerpo contra el antígeno BP180, podrían contribuir en la formación de lesiones en el PG⁷. Por otra parte, la IFI no distingue entre la reactividad hacia el antígeno de 180 kDa o hacia el de 230 kDa, los cuales representan los 2 principales antígenos en el PG⁴³.

Microscopía electrónica

Con esta técnica se demuestran los depósitos de IgG en la lámina lúcida⁶ ¹², justo por debajo de la membrana plasmática de los queratinocitos basales¹⁵ ⁴¹. Las alteraciones primordiales consisten en cambios degenerativos de las capas inferiores de la epidermis, siendo las más afectadas las células basales del lado de la dermis. Las ampollas se forman entre las células basales y la lámina basal. Existe disolución citoplasmática localizada y edema intracelular. La acumulación de fluido parece ser secundaria a las alteraciones, o incluso a la desintegración de dichas células basales³.

ELISA

Pareciera que el fenotipo de la enfermedad estaría determinado por la especificidad de los anticuerpos. El colágeno XVII o BP180 es el blanco de los autoanticuerpos en el PG, en el PA, en el penfigoide cicatrizal, en la enfermedad linear por IgA y en el liquen plano penfigoide. Hay evidencia que sostiene que los niveles serológicos de los autoanticuerpos y la especificidad hacia los diferentes epitopes antigénicos, tendrían influencia en la severidad de la enfermedad y en su fenotipo, respectivamente⁴⁴. Las diferencias en la especificidad hacia los epitopes en el dominio extracelular del antígeno BP180, podrían explicar las diferencias observadas a nivel clínico en estas condiciones.

Varias técnicas han sido utilizadas para detectar y caracterizar a los anticuerpos anti- BP180 en el diagnóstico de las enfermedades subepidérmicas ampollares, incluyendo la inmunotransferencia y la técnica ELISA utilizando fragmentos particulares de la proteína recombinante BP180¹⁹.

Desde 1994, se desarrollaron varias técnicas de ELISA para la detección de anticuerpos anti-BP180 en el PA y en el PG. Hace unos años se describió una técnica sensible y específica mediante ELISA utilizando todo el ectodominio BP180 como antígeno blanco¹⁷. La sensibilidad de estas pruebas varía entre el 53 y el 100% y presentan una especificidad del 97 al 100%⁴⁵. La variabilidad en la sensibilidad y en la especificidad entre los sistemas de ELISA, que utilizan el antígeno BP180 desarrollados hasta el momento, se debe probablemente a una combinación de variables tales como los antígenos utilizados, las poblaciones estudiadas y las variaciones en las técnicas para calcular un valor de corte¹⁹. Con la técnica ELISA se pueden obtener resultados cuantitativos⁴³.

Se remarca que los niveles de autoanticuerpos IgG dirigidos contra el antígeno BP180 detectados por ELISA se correlacionan con la actividad y la severidad de la enfermedad en el PA y podrían ser útiles para orientar las decisiones del tratamiento¹⁷ ⁴³ ⁴⁴.En contraste, en el PA no se encuentra correlación entre los títulos de anticuerpos medidos por IFI y la actividad clínica de la enfermedad. Esta observación puede explicarse en