MANEJO PRÁCTICO DE LOS
ANALGÉSICOS Y ANTIESPASMÓDICOS
Farmacología, indicaciones y dosis
ENRIQUE MENDOZA SIERRA MARGARITA DALILA MENDOZA GÁLVEZ
ILIANA AHTENEA MENDOZA GÁLVEZ ENRIQUE MENDOZA GÁLVEZ MARGARITA GÁLVEZ BARÓN
ÍNDICE DE CONTENIDO
Legales
Acerca de los autores
Dedicatoria
Introducción
Capítulo 1. Analgésicos opioides y sus antagonistas Capítulo 2. Antiespasmódicos
Capítulo 3. Antiinflamatorios no esteroideos
Capítulo 4. Fármacos para el control de la migraña
COPYRIGHT ©: Enrique Mendoza Sierra et al.
Edición: 2017
DERECHOS RESERVADOS
La presentación y disposición en conjunto de MANEJO PRÁCTICO DE LOS ANALGÉSICOS Y ANTIESPASMÓDICOS, Farmacología, indicaciones y dosis, son propiedad de los autores. Ninguna parte de esta obra puede ser reproducida o trasmitida, mediante ningún sistema o método, electrónico o mecánico (incluyendo el fotocopiado, la grabación o cualquier otro sistema de recuperación y almacenamiento de información) sin consentimiento por escrito de los autores.
IMPORTANTE. La medicina es una ciencia sometida a cambios permanentes. A medida que la investigación y la experiencia clínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia. Los editores y autores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza, en un esfuerzo por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados en el momento de la publicación. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores o se produzcan cambios en las ciencias médicas, ni los editores ni los autores ni cualquier otra fuente implicada en la preparación o publicación de esta obra garantizan que la información contenida en la misma sea exacta y completa en todos los aspectos. Por ello, se recomienda a los lectores contrastar dicha información con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo y la ficha técnica que acompañan a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la información contenida en este libro es correcta y no se han producido modificaciones en la dosis recomendada y en las contraindicaciones para su administración. Es responsabilidad ineludible del médico establecer el diagnóstico y determinar el tratamiento integral, los fármacos específicos y las dosis más adecuadas de éstos para cada paciente, en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto, así como tomar las precauciones de seguridad apropiadas. Por lo anterior, ni los editores ni los autores de este libro asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
ACERCA DE LOS AUTORES
Los doctores Mendoza/Gálvez son egresados de la Universidad Nacional Autónoma de México y de la Universidad Michoacana de San Nicolás de Hidalgo. Han publicado diversos textos, ensayos y videos de áreas médicas y biológicas. Entre sus principales ebooks destacan:
a) La presente obra.
b) La Biblia del Médico General: diagnóstico y tratamiento de las cien enfermedades más frecuentes.
c) Farmacología en la práctica médica: texto de consulta rápida.
d) Manejo práctico de los antiparasitarios: farmacología, indicaciones y dosis en pacientes adultos y pediátricos.
e) Manejo práctico de los psicofármacos: farmacología indicaciones y dosis.
f) Manejo práctico de los antibióticos: farmacología, indicaciones y dosis en pacientes adultos y pediátricos.
g) Fármacos para las enfermedades de las vías urinarias.
h) Medicamentos para las enfermedades gastrointestinales: farmacología, indicaciones y dosis.
i) Fármacos para bajar de peso, vitaminas, minerales y nutrición.
Asimismo, han participado como autores, coautores o colaboradores en los textos de Biología I y II, y Biología conceptual, publicados por Editorial Trillas, México.
Además, son traductores y correctores de libros médicos y científicos.
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DEDICATORIA
A nuestros familiares, a cuyo lado los éxitos se potencian y los fracasos se diluyen.
INTRODUCCIÓN
En el ejercicio médico, todo clínico requiere alguna fuente de consulta rápida respecto de algún analgésico o antiespasmódico, así como de su presentación y las dosis correspondientes para pacientes adultos o pediátricos.
Con objeto de cubrir esta necesidad, cada tema del presente libro está constituido por dos partes fundamentales: la primera se refiere a los aspectos farmacológicos más trascendentes de los analgésicos y antiespasmódicos; la segunda contiene las fichas técnicas de esos medicamentos, ordenados alfabéticamente.
Cada ficha técnica está diseñada de tal forma que su consulta es rapidísima. En su parte superior se describen los datos clave que se requieren de inmediato, incluso en el momento mismo de estar frente al paciente; a saber: fármaco, presentación, indicaciones, vía de administración y dosis, como se muestra aquí:
Ácido acetilsalicílico
Presentación y contenido Indicaciones Vía de administración y dosis
Tabletas Analgésico, antipirético, antiinflamatorio, antirreumático, uricosúrico y
antiagregante plaquetario (antitrombótico)
Útil en procesos que cursen con fiebre, dolor o inflamación, y como antiagregante plaquetario
Oral Cada tableta contiene:
Ácido acetilsalicílico: 100, 300 ó 500 mg
ADULTOS (con base en AAS):
Dolor o fiebre: 250-500 mg cada 4 a 6 horas
Artritis: 500-1000 mg cada 4 a 6 horas
Antiagregante plaquetario:
75-325 mg/día
NIÑOS (con base en AAS):
Dolor o fiebre: 30-65 mg/kg/día cada 6 a 8 horas
Fiebre reumática: 65 mg/kg/día cada 6 a 8 horas Tabletas solubles
Cada tableta soluble contiene:
Ácido acetilsalicílico: 500 mg Carbonato de calcio: 150 mg
Ácido cítrico: 50 mg
Tabletas solubles Ácido acetilsalicílico: 300 mg
Carbonato de calcio: 90 mg Ácido cítrico: 30 mg
Tabletas solubles Ácido acetilsalicílico: 81 mg Carbonato de calcio: 24.25 mg
Ácido cítrico: 8 mg
Luego, hacia la parte inferior de la ficha, se incluye la información complementaria, que consiste en contraindicaciones, efectos adversos, interacciones, mecanismo de acción y riesgos en embarazo y lactancia, todo ello de forma sintetizada y concreta:
Contraindicaciones y precauciones
Hipersensibilidad al fármaco, hepatopatías, hemofilias, úlcera péptica, gastritis activa,
hipoprotrombinemia, daño renal, menores de 6 años con varicela u otras infecciones virales (riesgo de síndrome de Reyé)
Efectos adversos
Trombocitopenia, prolongación del tiempo de protrombina, tinnitus, náusea, vómito, hemorragia gastrointestinal, hepatitis tóxica, exantema, asma bronquial, reacciones de hipersensibilidad, prolongación de la gestación por inhibición de la motilidad uterina
Interacciones
El AAS incrementa el efecto de los hipoglucemiantes y de los anticoagulantes orales, así como de la heparina; bloquea los efectos del probenecid y de otros uricosúricos; su eliminación aumenta con los corticoides y su efecto disminuye con los antiácidos
Mecanismo de acción
Inhibe la síntesis de prostaglandinas y actúa sobre el centro termorregulador del hipotálamo. Tiene efecto antiagregante plaquetario por la inhibición de la tromboxano sintetasa
Riesgo en embarazo: D
Riesgo en lactancia: Adminístrese con precaución en esta fase
En cuanto al riesgo de los fármacos durante el embarazo, en las fichas técnicas se utiliza un código de letras, que corresponde a una adaptación de la clasificación propuesta por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. En ella, los medicamentos se dividen en cinco categorías, según el riesgo de toxicidad fetal, como se muestra a continuación:
Categorías de riesgo durante el embarazo
Clasificación Riesgo fetal
A No hay riesgo para el feto en el primer trimestre de embarazo. No hay pruebas de riesgo en los últimos trimestres del embarazo
B Los estudios en animales no indican riesgo para el feto, pero no existen
estudios controlados en mujeres embarazadas, o bien, cuando los estudios realizados en animales sí indican un efecto adverso para el feto, éste no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores C Los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto
(teratógenos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no hay estudios disponibles en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto D Existe evidencia positiva de riesgo fetal en humanos, pero en ciertos casos
(por ejemplo en situaciones amenazantes o enfermedades graves en las cuales no se pueden utilizar medicamentos más seguros o los que se pueden utilizar resultan ineficaces) los beneficios pueden hacer el medicamento aceptable a pesar de sus riesgos
X Los estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratógeno basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas
Por lo anterior, MANEJO PRÁCTICO DE LOS ANALGÉSICOS Y ANTIESPASMÓDICOS, Farmacología, indicaciones y dosis, constituye una novedosa posibilidad de apoyo tanto para el médico en ejercicio como para el estudiante de medicina y áreas afines, que requieren información concreta, rápida y sintetizada.
LOS AUTORES
CAPÍTULO 1
ANALGÉSICOS OPIOIDES Y SUS ANTAGONISTAS
CONTENIDO 1.1. Introducción 1.2. Aspectos generales 1.3. Farmacodinamia y farmacocinética
1.4. Fichas técnicas
Buprenorfina, butorfanol, fentanilo, hidromorfona, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, naloxona, naltrexona, oxicodona,
pentazocina, propoxifeno, tramadol
1.1. Introducción
Las endorfinas, encefalinas y dinorfinas son tres familias de péptidos opioides endógenos que funcionan como neurotrasmisores, moduladores de la neurotrasmisión o neurohormonas. Al unirse a receptores opioides, causan fisiológicamente analgesia — alivio del dolor sin pérdida de conciencia— y sensación de bienestar, entre otros efectos.
Los receptores opioides son también sitios de acción para diversos fármacos.
Los analgésicos opioides son todos los compuestos naturales o sintéticos, endógenos o exógenos, agonistas o antagonistas, que se unen a receptores opioides. Por su parte, el subgrupo de analgésicos opiáceos sólo incluye a los alcaloides naturales del opio —látex extraído de la planta Papaver somniferum, conocida comúnmente como adormidera o amapola— y sus derivados semisintéticos.
En la práctica médica, la farmacología de los analgésicos opioides ayuda a diseñar estrategias eficaces y seguras de tratamiento para aliviar el dolor.
1.2. Aspectos generales
1.2.1. Clasificación
Los analgésicos opioides se pueden clasificar con base en distintos criterios. Por ejemplo, de acuerdo con su origen, se pueden caracterizar como naturales, semisintéticos, sintéticos y endógenos (cuadro 1.1).
Cuadro 1.1. Clasificación de los analgésicos opioides según su origen
Tipos de opioides Ejemplos
Naturales (alcaloides contenidos en el opio) Codeína y morfina
Semisintéticos (creados a partir de los opioides naturales)
Heroína (diacetilmorfina), hidromorfona, nalbufina, oxicodona,
naloxona y naltrexona
Sintéticos Fentanilo, meperidina, metadona, pentazocina, propoxifeno y tramadol
Endógenos (producidos naturalmente en el organismo)
Endorfinas, encefalinas, dinorfinas y endomorfinas
Según su tipo de acción, los fármacos opioides se pueden dividir en agonistas puros, agonistas parciales, agonistas-antagonistas y antagonistas puros. Ésta es la clasificación más importante desde el punto de vista médico, pues los subtipos generados se correlacionan con los usos clínicos (cuadro 1.2).
Cuadro 1.2. Clasificación de los analgésicos opioides según sus efectos al unirse a receptores opioides específicos
Tipos de opioides Fármacos representativos
Agonistas puros Codeína, fentanilo, heroína (diacetilmorfina), hidromorfona, meperidina, metadona, morfina, oxicodona,
propoxifeno y tramadol
Agonistas parciales Buprenorfina
Agonistas-antagonistas Butorfanol, nalbufina y pentazocina
Antagonistas puros Naloxona y naltrexona
Hay tres clases principales de receptores opioides: mu, kappa y delta; cada una de ellas agrupa a varias subclases, por ejemplo: mu-1, mu-2, mu-3, kappa-1, kappa-2, kappa-3, delta-1 y delta-2.
a) Los opioides agonistas puros actúan fundamentalmente como agonistas, especialmente al unirse a los receptores mu. El agonista puro de referencia es la morfina, cuya actividad intrínseca es 1.
b) Los opioides agonistas parciales actúan esencialmente al unirse a los receptores mu, pero con una actividad intrínseca menor que 1.
c) Los opioides agonistas-antagonistas se caracterizan por presentar distintas acciones en diferentes receptores opioides, usualmente son agonistas al unirse a los receptores kappa y antagonistas parciales o totales al unirse a los receptores mu.
d) Los opioides antagonistas puros son capaces de unirse a los receptores opioides, principalmente a los de clase mu; pero casi no tienen acciones farmacológicas, a menos que con anterioridad se hayan administrado opioides agonistas.
1.2.2. Mecanismo de acción
Los analgésicos opioides actúan al unirse a receptores opioides específicos en el sistema nervioso central (SNC) y otros tejidos.
La respuesta farmacodinámica a un opioide depende del receptor al que se una, de su afinidad por ese receptor y de si el opioide es agonista o antagonista. Por ejemplo, las propiedades analgésicas supraespinales del opioide agonista morfina están mediadas por la activación de receptores mu-1; la depresión respiratoria y el estreñimiento, por la activación de receptores mu-2; la sedación y la analgesia espinal, por la activación de receptores kappa.
Los receptores opioides mu, kappa y delta pertenecen a una familia de receptores acoplados a proteína G, cuya actividad tiene efectos sobre adenilato ciclasa y canales iónicos.
La unión de opioides a sus receptores sube los niveles de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) por activación de proteína G y baja los niveles de adenosín monofosfato
cíclico (AMPc) por inhibición de adenilato ciclasa. En terminales presinápticas que conducen señales nociceptivas, estas condiciones causan el cierre de canales de Ca2+
dependientes de voltaje, lo que disminuye la liberación de neurotrasmisores como la sustancia P, el ácido gamma aminobutírico (GABA) o la dopamina; mientras que en neuronas posinápticas causan la apertura de canales de K+ dependientes de voltaje, lo que reduce la excitabilidad neuronal por hiperpolarización.
En resumen, los opioides inhiben los mecanismos de neurotrasmisión del dolor.
Efectos producidos por unión de opioides a receptores específicos
Receptores mu. La mayoría de los opioides utilizados en la clínica son selectivos para estos receptores debido a su semejanza con la morfina. Los receptores mu-1 desencadenan analgesia en el nivel suprarraquídeo, incrementan la descarga de prolactina e inhiben la liberación de acetilcolina. Los receptores mu-2 generan analgesia en la zona raquídea, disminuyen el funcionamiento respiratorio y el movimiento intestinal, aumentan la descarga de la hormona de crecimiento e inhiben la secreción de dopamina. Algunos péptidos opioides interactúan con los receptores mu; la beta-endorfina y las encefalinas, por ejemplo, tienen una gran afinidad por ellos. La dinorfina también se une a receptores mu, pero su afinidad por los receptores kappa-1 es mayor.
Receptores kappa. Éstos disminuyen el movimiento intestinal y aumentan la sedación.
La dinorfina A es el ligando endógeno para receptores kappa-1. En tanto que los receptores kappa-1 alivian el dolor a nivel raquídeo, los receptores kappa-3 intervienen en el alivio del dolor por funciones suprarraquídeas, además de que inhiben la secreción de dopamina. Todavía no han sido descubiertas las acciones farmacológicas específicas causadas por unión de opioides a los receptores kappa-2.
Receptores delta. Las encefalinas son los ligandos endógenos de los receptores delta. La unión de encefalinas a estos receptores causa analgesia tanto en el nivel raquídeo como en el suprarraquídeo.
1.2.3. Tolerancia
Los opioides causan tolerancia, la cual consiste en un proceso en el que se presenta neuroadaptación mediante la desensibilización de los receptores, que da por resultado una disminución en los efectos del fármaco. Este fenómeno es más pronunciado para algunos efectos que para otros. Por ejemplo, la tolerancia ocurre rápidamente para los efectos de humor, prurito, retención urinaria y depresión respiratoria, pero se presenta más lentamente para la algesia y otros efectos físicos colaterales; sin embargo, no se desarrolla tolerancia para el estreñimiento.
1.2.4. Adicción
La adicción es el proceso por el que se desarrolla dependencia física o psicológica a una sustancia. El uso continuo de opioides produce dependencia. Se considera que hay dependencia física cuando se presenta el síndrome de abstinencia tras la supresión abrupta o la disminución de la dosis, o después de la administración de una droga antagónica. Los síntomas de supresión incluyen agitación, irritabilidad, aumento en la sensibilidad al dolor, deseo intenso por el fármaco, náusea, calambres abdominales, mialgias, disforia, ansiedad e insomnio. Los signos comprenden diaforesis, piloerección, taquicardia, vómito, diarrea, hipertensión, dilatación papilar, bostezos, fiebre y rinorrea.
Los síntomas son más intensos a los 2 ó 3 días después de la suspensión de la droga, con retorno al estado basal a los 5 a 7 días, lo que produce gran angustia en el adicto. A pesar de que la abstinencia es muy desagradable, no se considera que ponga en peligro la vida.
La fase de supresión aguda con frecuencia va seguida por una etapa de depresión e insomnio que puede durar meses. El tratamiento de elección para los síntomas de la supresión a opioides es precisamente la prescripción de fármacos opioides, como la metadona; también se pueden tratar con clonidina, antidepresivos y benzodiacepinas, pero con una baja eficacia.
Los opioides pueden producir sentimientos de euforia, y este efecto, junto con la dependencia física, puede llevar al uso recreativo de los opioides en algunas personas.
Sin embargo, el mal uso de los opioides de esta manera es poco común en pacientes a los que se prescribe opioides para el tratamiento del dolor.
1.2.5. Intoxicación aguda por opioides
La intoxicación aguda por opioides sucede como consecuencia de sobredosificación clínica, accidental o intencional. Un adulto normal libre de dolor no tiene peligro de morir después de recibir dosis de morfina oral menores que 120 mg; sin embargo, enfrentará intoxicación grave con menos de 30 mg por vía parenteral.
El tratamiento de la intoxicación debe enfocarse en manejar la ventilación pulmonar. Después de haber resuelto esta situación, es recomendable aplicar naloxona.
Finalmente, es necesario buscar datos de actividad de rebote del sistema nervioso simpático, como arritmias cardiacas y edema pulmonar.
1.3. Farmacodinamia y farmacocinética
Los analgésicos opioides se han utilizado durante mucho tiempo en el tratamiento del dolor agudo. También han tenido un gran valor en el cuidado paliativo para aliviar el dolor crónico e intenso en condiciones terminales como cáncer y en patologías degenerativas como artritis reumatoide.
1.3.1. Agonistas puros
Codeína
La codeína es un derivado de la morfina y se encuentra de forma natural en el opio extraído de la amapola (Papaver somniferum). Este medicamento está indicado en el tratamiento de la tos y en el dolor leve o moderado. Se considera un analgésico débil (figura 1.1).
Codeína (C18H21NO3)
Figura 1.1. Estructura y fórmula química de la codeína.
La codeína se absorbe en 60 %, presenta metabolismo hepático, 10 % se desmetila y se convierte en morfina, su vida media de eliminación (T½) es de 2 a 4 horas y se excreta principalmente a través de la orina, en forma inactiva.
Fentanilo
El fentanilo es un opioide sintético del grupo de las fenilpiperidinas, es 80 veces más potente que la morfina y sus principales acciones terapéuticas son la analgesia y la sedación.
Este medicamento se utiliza como analgésico complementario en anestesia general, regional o local; se emplea en combinación con agentes neurolépticos como el droperidol para suministrar neuroleptoanalgesia, y con óxido nitroso para suministrar neuroleptoanestesia.
El fentanilo también se utiliza en combinación con agentes bloqueadores neuromusculares, anestésicos inhalados y barbitúricos de acción ultracorta para el mantenimiento de la anestesia balanceada. Asimismo, se puede emplear como analgésico para prevenir o aliviar el dolor en el periodo posoperatorio inmediato (figura 1.2).
Fentanilo (C22H28N2O5)
Figura 1.2. Estructura y fórmula química del fentanilo.
Tras su administración intravenosa (IV), el efecto del fentanilo comienza en menos de 30 segundos. El fármaco alcanza su efecto máximo entre 5 y 15 minutos y su acción dura de 30 a 60 minutos.
El fentanilo tiene una amplia distribución en los tejidos corporales y se acumula en el músculo esquelético y la grasa. El flujo sanguíneo relativamente bajo en el tejido
graso limita el rango de acumulación del medicamento en estas áreas, aunque en personas obesas se puede acumular cuando se utilizan dosis múltiples o con administraciones prolongadas.
De 80 a 90 % del fentanilo se une a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina y a las lipoproteínas.
El fentanilo experimenta un amplio metabolismo hepático, principalmente mediante el sistema enzimático CYP3A4, por lo que el uso simultáneo de inhibidores potentes de este sistema puede incrementar las concentraciones plasmáticas del medicamento, lo cual puede elevar o prolongar tanto sus efectos terapéuticos como los efectos adversos y causar depresión respiratoria severa.
El fentanilo se elimina hasta 80 % por la orina, principalmente como metabolitos;
el resto del fármaco se recupera inalterado en las heces.
Heroína (diacetilmorfina)
En el organismo, la heroína se hidroliza rápidamente y se convierte en 6- monoacetilmorfina, que a su vez es transformada en morfina. Este fármaco tiene una mayor afinidad por los receptores endorfínicos que la morfina misma, por lo que es más potente que ésta; no obstante, entró rápidamente en desuso en la práctica médica tanto por tener un perfil de seguridad muy desventajoso como por su mayor potencial de abuso (figura 1.3).
Heroína (C21H23NO5)
Figura 1.3. Estructura y fórmula química de la heroína
Hidromorfona
La hidromorfona o dimorfona es un analgésico opiáceo de acción central. Este medicamento se halla indicado para el control del dolor de moderado a severo que se presenta en condiciones como el periodo posquirúrgico de cirugía mayor, cáncer, quemaduras, cólico renoureteral y biliar, infarto agudo de miocardio y politraumatismos (figura 1.4).
Hidromorfona (C17H19NO3)
Figura 1.4. Estructura y fórmula química de la hidromorfona.
La hidromorfona se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal después de su administración oral y experimenta un extenso metabolismo de primer paso; su biodisponibilidad es de 30 a 35 %.
El fármaco alcanza concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) entre 30 y 60 minutos. Su consumo simultáneo con alimentos no altera de manera significativa los parámetros farmacocinéticos. La duración de su efecto analgésico es de 4 horas, aproximadamente, aunque dependerá de la tolerancia de cada individuo.
La hidromorfona se une a las proteínas plasmáticas en alrededor de 20 %. El fármaco se metaboliza extensamente mediante glucuronidación en el hígado. Más de 95 % se convierte en hidromorfona-3-glucurónido junto con cantidades menores de metabolitos reducidos 6-hidroxi.
El fármaco se excreta por vía renal. Sólo una pequeña cantidad de la dosis se elimina sin cambios, la mayor parte lo hace en forma de metabolitos. La vida media (T½) de la hidromorfona es de 2 a 4 horas, pero se prolonga ostensiblemente en
pacientes con insuficiencia renal, por lo que en ellos se deberá administrar con precaución.
Meperidina
La meperidina es un analgésico opioide sintético que actúa como depresor del sistema nervioso central (SNC); se utiliza para aliviar el dolor moderado o severo.
Sus efectos en el SNC son semejantes a los de la morfina, pero su acción analgésica es menor (75 a 100 mg de meperidina = 10 mg de morfina) (figura 1.5).
Meperidina (C15H21NO2)
Figura 1.5. Estructura y fórmula química de la meperidina.
Tras su administración oral, el fármaco exhibe una biodisponibilidad de 50 a 60 % y alcanza su Cmáx en 45 minutos.
El inicio de su acción se produce en 10 a 15 minutos cuando se administra por vía IM; en 1 minuto por vía IV, en 15 minutos por VO, y en 10 a 15 minutos por vía SC. La duración de su efecto es de 2 a 4 horas tras su administración IM o SC.
La meperidina se une a las proteínas plasmáticas en 65 a 75 %. Se metaboliza principalmente en el hígado y forma normeperidina, metabolito activo que ha mostrado una importante neurotoxicidad.
La meperidina cruza la placenta y se distribuye en la leche materna, por lo que no se debe administrar en madres que amamantan.
La T½ de la meperidina es de 3 a 5 horas y su excreción es renal. Tanto el fármaco original como su metabolito se pueden acumular en pacientes con insuficiencia hepática o renal, por lo que en ellos se debe administrar con precaución.
Metadona
El clorhidrato de metadona es un analgésico opioide sintético con múltiples acciones similares a las de la morfina. Sus principales propiedades consisten en la efectiva acción analgésica por vía oral y su valor terapéutico para el manejo del síndrome de abstinencia a los opioides, debido en parte a que la metadona tiene la cualidad de producir menos síntomas de abstinencia comparada con la morfina, además de que el inicio de acción es más lento y el efecto más prolongado (figura 1.6).
Metadona (C21H27NO)
Figura 1.6. Estructura y fórmula química de la metadona.
Tras su administración oral, la biodisponibilidad de la metadona va de 36 a 100 %; su Cmáx se alcanza entre 1 y 7.5 horas.
La T½ de la metadona es de 15 a 25 horas y se incrementa conforme se repiten las dosis, pues se elimina lentamente por su fijación a tejidos extravasculares. Su administración durante lapsos prolongados causa sedación excesiva, linfocitosis y aumento plasmático en los niveles de prolactina, albúmina y globulinas.
La metadona se une entre 85 y 90 % a las proteínas plasmáticas (sobre todo a la glucoproteína alfa-ácida). El fármaco se secreta en la saliva, la leche materna, el líquido amniótico y el plasma del cordón umbilical.
Este medicamento se metaboliza en el hígado, principalmente a través de las enzimas del citocromo P450; sus principales metabolitos resultan de la N-desmetilación
y ciclización para formar pirrolidinas, pirrolina y otros compuestos inactivos.
El fármaco se elimina principalmente por vía renal, sobre todo como metabolitos, y sólo 4 % de la dosis se elimina en forma inalterada. Una pequeña fracción se excreta en la bilis.
Morfina
La morfina, un alcaloide natural del opio extraído de la amapola (Papaver somiferum), es el modelo de opioide con el que se comparan los demás. Es un potente analgésico que se utiliza para el alivio del dolor agudo o crónico, moderado o severo. Es el fármaco de elección para el tratamiento del dolor asociado con infarto del miocardio y cáncer. También se indica como sedante preoperatorio y como suplemento a la anestesia general.
El efecto analgésico de la morfina se produce por la acción agonista que ejerce sobre los receptores mu, delta y kappa (figura 1.7).
Morfina (C17H19NO3)
Figura 1.7. Estructura y fórmula química de la morfina.
La morfina se administra preferentemente por vía intravenosa debido a su mejor asimilación y distribución, pero también existe en presentaciones orales, rectales, intratecales, epidurales, subcutáneas e intramusculares.
La biodisponibilidad oral de la morfina es de 25 %, en promedio. El medicamento alcanza su Cmáx entre 30 y 120 minutos después de haberlo tomado.
Tras su administración oral, los efectos analgésicos máximos se logran a los 60 minutos; rectal, a los 20-40 minutos; subcutánea o intramuscular, a los 50-90 minutos;
intravenosa, a los 20 minutos.
La morfina se une en 40 % a las proteínas plasmáticas, se distribuye en los líquidos intra y extracelulares, y se fija a todos los tejidos, especialmente a hígado, riñón, bazo, pulmones, intestinos delgado y grueso y músculos. Aun cuando el sitio primario de acción de la morfina es el SNC, en el adulto sólo pequeñas cantidades atraviesan la barrera hematoencefálica. El medicamento también cruza la barrera placentaria y puede intoxicar al feto.
Aproximadamente 90 % de a morfina se metaboliza en el hígado. Su biotransformación se lleva a cabo principalmente por el sistema microsomal hepático (mediante las enzimas del citocromo P450-2D6), pero también se transforma parcialmente en el cerebro, el intestino y los riñones. El fármaco experimenta desmetilación, y tanto la morfina como la fracción desmetilada se conjugan con el ácido glucurónico y producen metabolitos activos e inactivos.
La T½ de la morfina es de 2 a 3 horas y se excreta principalmente en forma de conjugados (menos de 8 % se excreta como morfina intacta) por vía renal y biliar: 90 % de la dosis se elimina por vía urinaria en 24 horas, mientras que menos de 10 % se elimina en las heces; asimismo, se encuentran cantidades mínimas en el sudor, el jugo gástrico y la leche materna.
En pacientes con disfunción renal se puede producir acumulación de los metabolitos, con el correspondiente aumento de los efectos tóxicos
Oxicodona
La oxicodona es un analgésico opiáceo que ejerce un efecto agonista sobre los receptores opioides mu y en menor medida sobre los de tipo kappa.
La indicación de la oxicodona es para aliviar el dolor intenso. Su uso en combinación con paracetamol es común en los tratamientos posoperatorios (figura 1.8).
Oxicodona (C18H21NO4)
Figura 1.8. Estructura y fórmula química de la oxicodona.
La oxicodona se absorbe adecuadamente a través del tracto gastrointestinal cuando se administra por vía oral. Los alimentos no influyen significativamente en su absorción. Su biodisponibilidad es de 60 a 87 %.
El fármaco alcanza su Cmáx en 1 hora, aproximadamente. Su T½ es de 2 a 3 horas y la duración de su efecto analgésico es de 3 a 4 horas, en promedio.
La oxicodona se fija a las proteínas plasmáticas en 38 a 45 %. Se metaboliza en el hígado por el sistema enzimático del citocromo P450-2D6 por medio de una O- desmetilación a noroxicodona y oximorfona, que no contribuyen con el efecto farmacológico.
El medicamento se excreta por vía renal, en la orina, 8 a 14 % en forma de oxicodona inalterada y el resto como metabolitos.
Propoxifeno
El propoxifeno (o dextropropoxifeno) es un analgésico opiáceo sintético débil, estructuralmente relacionado con la metadona. El dextropropoxifeno se une a los receptores opioides en diversos sitios del SNC, afectando tanto los procesos de percepción fisiológica del dolor como la respuesta emocional a éste.
La combinación de propoxifeno con otros analgésicos, como aspirina o paracetamol, puede tener un efecto sinérgico (figura 1.9).
Propoxifeno (C22H29NO2)
Figura 1.9. Estructura y fórmula química del propoxifeno.
La absorción intestinal de este medicamento es buena; alcanza su Cmáx en un lapso de 1 a 2 horas después de su administración oral y su T½ es de 6 a 12 horas.
El propoxifeno se metaboliza rápidamente en el hígado y forma norpropoxifeno, cuya T½ es de 30 a 36 horas, y se elimina por vía urinaria.
Se han registrado varias muertes relacionadas con el dextropropoxifeno en pacientes con antecedentes de trastornos emocionales, ideas suicidas o intentos de suicidio, así como con antecedentes de abuso de tranquilizantes, alcohol y otros fármacos que actúan sobre el SNC, por lo que la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos y otras organizaciones europeas han recomendado retirarlo del mercado.
Tramadol
El tramadol es un analgésico opioide de acción central. Es un agonista puro con una afinidad fundamentalmente por receptores mu, aunque también actúa sobre los receptores opioides delta y kappa. Adicionalmente, el tramadol activa sistemas descendentes inhibitorios del dolor, ya que inhibe la reutilización de noradrenalina y serotonina.
En dosis terapéuticas, el tramadol no causa alteraciones en el aparato respiratorio;
se puede utilizar como fármaco de primera línea antes de consumir analgésicos opioides tradicionales (figura 1.10).
Tramadol (C16H25NO2)
Figura 1.10. Estructura y fórmula química del tramadol.
Tras su administración oral, el tramadol se absorbe en más de 90 %. La ingestión simultánea de alimentos no altera su absorción. La biodisponibilidad es de 70 %. La diferencia entre el tramadol absorbido y el no metabolizado disponible probablemente se deba al efecto del metabolismo hepático de primer paso que presenta.
El tramadol alcanza su concentración plasmática máxima (Cmáx) 5 horas después de su administración; su unión a las proteínas plasmáticas es de 20 %; atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria, y también pasa a la leche materna.
El fármaco se metaboliza en el hígado, a través de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6; experimenta procesos de O-desmetilación y N-desmetilación, así como conjugación de los derivados O-desmetilados con ácido glucurónico. Únicamente el O- desmetiltramadol es farmacológicamente activo.
La vida media tanto del tramadol como de sus metabolitos es de 7.9 horas. Tanto el medicamento original como sus metabolitos se eliminan casi completamente (90 %) por vía renal. En casos de insuficiencia renal o hepática, la T½ del fármaco se puede prolongar hasta casi el doble.
1.3.2. Agonistas parciales
Buprenorfina
La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores opioides mu y antagonista de los receptores kappa. La alta afinidad de la buprenorfina por los receptores mu es tal que los antagonistas opioides para esos receptores (como la naloxona) sólo revierten parcialmente los efectos.
La buprenorfina (figura 1.11) posee una actividad analgésica 25 a 50 veces más potente que la morfina. Además, los efectos analgésicos de la buprenorfina son más prolongados que los de la morfina. La depresión respiratoria es dependiente de la dosis y equivalente a la de la morfina.
Buprenorfina (C29H41NO4)
Figura 1.11. Estructura y fórmula química de la buprenorfina.
La buprenorfina obtiene su concentración plasmática máxima (Cmáx) a las 2 horas tras su administración oral, y a los 5 minutos después de su aplicación intravenosa.
El fármaco se une a las proteínas plasmáticas en 96 % y se metaboliza parcialmente por N-desalquilación y conjugación.
La vida media (T½) de la buprenorfina es de 37 horas y se elimina principalmente por vía fecal, recuperándose en las heces aproximadamente 70 % de la dosis administrada; 20 % se elimina por vía renal en forma de conjugados.
1.3.3. Agonistas-antagonistas
Los medicamentos de este grupo son diferentes de la morfina porque no son agonistas completos para todos los tipos de receptores de los opioides; sin embargo, algunos son antagonistas mu por competencia y poseen efectos analgésicos por ser agonistas kappa. Por esta propiedad se les califica como opioides mixtos, agonistas y antagonistas.
Butorfanol
El butorfanol es un derivado opioide sintético de la serie del fenantreno. Tiene efecto agonista-antagonista con baja actividad intrínseca en receptores opioides mu;
además es agonista de los receptores kappa. Sus interacciones con estos receptores en el SNC aparentemente median la mayor parte de sus efectos farmacológicos, incluyendo la analgesia.
Este medicamento está indicado en casos de dolor moderado a intenso, así como en analgesia posoperatoria y obstétrica durante el parto.
Debido a su actividad agonista kappa, el butorfanol aumenta la presión arterial pulmonar y el trabajo cardiaco (figura 1.12).
Butorfanol (C21H29NO2)
Figura 1.12. Estructura y fórmula química del butorfanol.
El tartrato de butorfanol se absorbe rápidamente después de administrarlo por vía IM, y alcanza su Cmáx en 20 a 40 minutos.
El fármaco se metaboliza ampliamente en el hígado, cruza las barreras hematoencefálica y placentaria, y también pasa a la leche materna. La vida media de eliminación (T½) en pacientes jóvenes es de 4.7 horas; en ancianos, de 6.6 horas.
De 70 a 80 % del fármaco se excreta por vía renal, principalmente como metabolitos. Aproximadamente 15 % se elimina en las heces.
Los parámetros farmacocinéticos se alteran en pacientes ancianos y en quienes padecen insuficiencia hepática o renal, por lo que se deberá tener precaución en ellos.
Nalbufina
La nalbufina es un analgésico opiáceo semisintético agonista-antagonista del grupo de los fenantrenos. Está indicada para el alivio del dolor moderado o severo.
También se puede usar como suplemento en la anestesia balanceada, en la analgesia pre y posoperatoria, y en la analgesia obstétrica durante el parto.
La nalbufina se une a los receptores mu, kappa y delta. Es principalmente agonista parcial kappa y antagonista mu. Su efecto analgésico se debe a su acción agonista sobre receptores kappa-1 y kappa-2 (figura 1.13).
Nalbufina (C21H27NO4)
Figura 1.13. Estructura y fórmula química de la nalbufina.
Después de la administración IM o SC, las Cmáx de la nalbufina se observan entre 15 y 30 minutos. El efecto del medicamento se presenta de 2 a 3 minutos después de su aplicación IV, y en menos de 15 minutos tras su administración SC o IM.
La nalbufina se une muy poco a las proteínas de plasma y atraviesa la barrera placentaria; su T½ es de 5 horas y su efecto analgésico dura de 3 a 6 horas.
Este fármaco se biotransforma en el hígado y sus metabolitos se excretan en la orina, la bilis y las heces.
Pentazocina
La pentazocina es un analgésico opioide sintético; es el prototipo de fármaco agonista-antagonista, de la clase de los opioides benzomorfanos, y se utiliza para tratar el dolor moderado o intenso.
Este medicamento produce analgesia mediante un efecto agonista sobre los receptores opioides kappa y produce un antagonismo débil en los receptores mu;
además incrementa los niveles plasmáticos de las catecolaminas, lo que aumenta la frecuencia cardiaca y la presión arterial.
La pentazocina se puede encontrar en el mercado en combinación con naloxona o paracetamol. La forma parenteral se utiliza como medicación preanestésica o como suplemento para anestesia quirúrgica (figura 1.14).
Pentazocina (C19H27NO)
Figura 1.14. Estructura y fórmula química de la pentazocina.
La pentazocina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y su biodisponibilidad es menor que 20 %. Su acción empieza a los 15-20 minutos tras su administración SC;
2-3 minutos, IV; 15-20 minutos, VO. Su efecto analgésico dura de 2 a 3 horas.
La pentazocina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas y pasa hacia la circulación fetal. Su metabolismo es principalmente hepático, pero también se metaboliza en la mucosa intestinal.
La T½ de la pentazocina es de 2 a 3 horas. El fármaco se excreta principalmente por vía renal (menos de 5 % sin cambios); sólo pequeñas cantidades se excretan en la bilis. En pacientes con insuficiencia renal o hepática se debe ajustar la dosis.
1.3.4. Antagonistas puros
Los fármacos antagonistas de los opioides casi no tienen acciones farmacológicas, a menos que con anterioridad se hayan administrado opioides con acciones agonistas.
Cuando se activan los sistemas opioides endógenos, como en el choque y en el estrés, la utilización de un antagonista tiene resultados sorprendentes. El cambio de un grupo N- metilo, que es característico de los agonistas de los receptores opioides mu, por un grupo alilo o metilciclopropilo, transforma a la oximorfona en naloxona y naltrexona.
Los antagonistas de los opioides tienen su aplicación terapéutica en los siguientes casos:
a) Intoxicación por otros opioides.
b) Diagnóstico de la dependencia física.
c) Tratamiento de consumidores compulsivos de opioides.
d) Sobredosificación de opioides.
e) Recientemente la FDA ha aprobado en Estados Unidos el uso de la naltrexona para el alcoholismo.
