Trabajo de Fin de Grado en Medicina
Farmacogenética aplicada al trasplante de órganos sólidos y de células madre.
Pharmacogenetics applied to the study of solid-organ and stem cell transplant patients
Autor
María José Pérez Ardisa
Director
María Luisa Bernal Ruiz
Facultad de Medicina 2020
María José Pérez Ardisa 2
Contenido
RESUMEN ...3
ABSTRACT ...3
INTRODUCCIÓN...5
Trasplantes de órganos sólidos ...6
Trasplantes de células madre (TCM) ...8
Consideraciones previas sobre Células Madre ...8
Concepto y aplicaciones de la Medicina Regenerativa ...11
Enfermedad de injerto contra huésped (Graft -Versus-Host Disease) ...12
Terapia Inmunosupresora del trasplante ...13
JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS ...14
METODOLOGÍA ...15
RESULTADOS Y DISCUSIÓN...16
Bases de la Farmacogenética ...16
Farmacogenética del trasplante...18
Farmacogenética de los inmunosupresores más utilizados en el Trasplante ...20
TACROLIMUS ...20
CICLOSPORINA ...22
SIROLIMUS Y EVEROLIMUS ...22
CORTICOIDES ...22
ÁCIDO MICOFENÓLICO ...23
METOTREXATO ...23
AZATIOPRINA...23
CICLOFOSFAMIDA Y BUSULFAN...24
Nueva orientación a la investigación ...24
VALORACIÓN PERSONAL ...25
CONCLUSIONES ...27
CONCLUSSIONS ...27
BIBLIOGRAFÍA ...29
María José Pérez Ardisa 3
RESUMEN
Los trasplantes de órganos constituyen uno de los progresos científicos más significativos de la medicina contemporánea. Uno de los avances más destacables en este campo es la incorporación de la farmacogenética aplicada a la toma de decisiones clínicas, lo cual, permite ajustar los tratamientos post trasplante en función del perfil genético de cada individuo y optimizar así el éxito del trasplante.
La mayoría de los tratamientos post trasplante están enfocados a combatir el “rechazo de injerto contra huésped”. Este rechazo consiste en el reconocimiento como extraño, por parte del sistema inmune del receptor de las células trasplantadas. Esto desemboca en una reacción inmunitaria que se centra en el rechazo del injerto. El tratamiento de esta respuesta inmune se lleva a cabo utilizando fármacos inmunosupresores.
En este trabajo se revisan y se ponen al día las últimas evidencias científicas para ver en qué punto se encuentra la investigación sobre la aplicación de la f armacogenética en las decisiones terapéuticas individualizadas a través de los principales fármacos inmunosupresores utilizados en la terapia post trasplante.
Para ello, se ha realizado una búsqueda bibliográfica a través de distintas fuentes como Pubmed y Science Direct entre otras y se han revisado diversos artículos científicos.
Palabras Clave: farmacogenética, polimorfismos, farmacodinámica, células madre, medicina personalizada, injerto contra huésped, trasplante de órganos sólidos, inmunosupresores.
ABSTRACT
Organ transplants are one of the most significant scientific advances in contemporary medicine. One of the most remarkable advances in this field is the incorporation of pharmacogenetics applied to clinical decision-making, which allows adjusting post-transplant treatments according to the genetic profile of each individual and thus optimizing the success of the transplant.
Most post-transplant treatments are focused on combating "graft-versus-host rejection". This rejection consists of the recognition by the recipient's immune system of the
María José Pérez Ardisa 4 transplanted cells as foreign. This leads to an immune reaction that focuses on graft rejection.
Treatment of this immune response is carried out using immunosuppressive drugs.
The latest scientific evidence is reviewed and updated to see where research is at in the application of pharmacogenetics in individualized therapeutic decisions through the main immunosuppressive drugs used in post-transplant therapy.
For this purpose, a bibliographical review has been fulfilled out through different sources such as Pubmed and Science Direct among others and several scientific articles have been revised.
Keywords: pharmacogenetics, polymorphisms, pharmacodynamics, stem cells, personalized medicine, graft versus host, solid organ transplantation, immunosuppressors.
María José Pérez Ardisa 5
INTRODUCCIÓN
Los trasplantes de órganos constituyen uno de los progresos científicos más significativos de la medicina contemporánea (1). Estos trasplantes representan un avance en la terapia de problemas de salud de un número elevado y creciente de enfermedades sin solución alternativa, que, sin embargo, pueden generar graves conflictos que necesitan, además de cumplir con la legislación, cuidar una serie de principios o normas bioéticas, que confieran una total garantía en la utilización de estos órganos y tejidos (2). Los avances en el estudio del genoma humano y la utilización de células madre como terapia perfilan un horizonte que podría ser ilimitado, y podría ayudar en la limitación que la falta de obtención de órganos por parte de donantes, vivos o cadáver, plantea a la hora de realizar estas técnicas
(3).
En los últimos años se ha producido un gran avance en el campo de la genética y la genómica apoyadas principalmente por la biotecnología. Esto ha permitido empezar a considerar el uso de la genética molecular como una herramienta más a la hora de tomar decisiones clínicas y terapéuticas en ciertas enfermedades y situaciones médicas. Desde este punto de vista la Medicina Personalizada ha experimentado un amplio desarrollo y utiliza el perfil genético de cada individuo para guiar las decisiones en cuanto a prevención, diagnóstico y tratamiento de enfermedades (4). En este contexto, otros campos utilizados para el mejor desarrollo de la Medicina Personalizada son la Farmacacogenómica, la Medicina Regenerativa y la Terapia Celular.
Algunos estudios afirman que la genética puede influir desde un 20 a un 40 por ciento en las diferentes respuestas que los individuos presentan ante un mismo tratamiento farmacológico(4). Es necesario destacar que en esta variabilidad individual tanto genes como ambiente actúan conjuntamente. Esta interacción entre el ambiente y la codificación genética de cada individuo puede determinar que en la misma población se encuentren pacientes que se benefician del tratamiento con el efecto terapéutico esperado y no presentan ningún tipo de toxicidad, hasta pacientes en los que el tratamiento no es efectivo y presentan reacciones adversas o toxicidad (5). Concretamente, la Farmacogenética es la ciencia que estudia las variaciones hereditarias que juegan un papel importante en la respuesta a los fármacos (6). Su objetivo es la determinación de las diferencias interindividuales en la secuencia de ADN que están relacionadas, o bien con la absorción, metabolismo, transporte del medicamento, etc.
(farmacocinética), o bien con la interacción fármaco-receptor (farmacodinamia). Los genes que
María José Pérez Ardisa 6 codifican estas moléculas pueden presentar variaciones alélicas en sus secuencias que dan lugar a los llamados polimorfismos genéticos, que a su vez influyen en estas diferencias interindividuales en la base genética de las enfermedades, y buscar dianas terapéuticas para poder desarrollar nuevos tratamiento frente a ellas recibe el nombre de Farmacogenómica.
Podríamos decir que la Farmacogenómica engloba a la Farmacogenética porque no solo tiene en cuenta el estudio del genoma sino que también considera las condiciones ambientales que influyen en él (7).
Tanto la Farmacogenómica como la Farmacogenética están cobrando cada vez más importancia en la práctica clínica gracias a distintos factores, como pruebas rápidas de bajo coste, una creciente evidencia científica y un aumento del interés por parte de los profesionales de este campo (8).
Trasplantes de órganos sólidos
Para poder abordar el tema principal de este trabajo de Fin de Grado, es necesario comprender primero algunos conceptos sobre los trasplantes de órganos sólidos y algunas bases sobre las células madre, la medicina regenerativa y la terapia celular.
El trasplante de órganos fue sin duda uno de los avances más espectaculares en la Historia de la Medicina (11).
El trasplante de órganos, es hoy en día un procedimiento muy utilizado en la práctica médica, pues permite aumentar tanto la supervivencia como la calidad de vida de los pacientes. Este procedimiento hace posible la recuperación de las funciones fisiológicas esenciales en condiciones en las que no hay ninguna otra opción médica eficaz. Los trasplantes son por tanto coste-eficaces, por ejemplo, el trasplante renal ofrece una supervivencia y calidad de vida mucho mayor a la que se consigue con otro tipo de tratamientos que abordan la insuficiencia renal crónica terminal (hemodiálisis), y además es menos costoso a largo plazo (9), (10).
A principios de siglo XX el campo de los trasplantes de órganos dio un giro importante, de la mano del investigador francés Alexis Carrel (Premio Nobel en Medicina en 1912) al relacionarse con el descubrimiento de la sutura vascular. De manera que el origen de los trasplantes queda ligado al desarrollo de la cirugía vascular (9).
María José Pérez Ardisa 7 En las décadas posteriores, diversos investigadores de origen ruso, francés y estadounidense, llevaron a cabo distintos experimentos con animales, y en 1933, en Ucrania, Voronoy trasplantó por primera vez un riñón humano, de un donante de grupo sanguíneo 0 a una receptora del grupo sanguíneo B. Esta incompatibilidad determinó el fracaso de la intervención, lo que llevó al fallecimiento de la receptora tras 48 horas (10).
En el Hospital Necker de París se realizó en diciembre de 1952 el primer trasplante de riñón entre emparentados: a un joven carpintero de 16 años, tras sufrir una caída con rotura de su único riñón derecho, se le trasplantó el riñón izquierdo de su madre. En un primer momento, el riñón funcionó adecuadamente y se produjo cierta mejoría clínica y biológica en el paciente. Sin embargo, unos 22 días después de la intervención la función del injerto fracasó y el paciente falleció en pocos días (10).
El primer trasplante renal con éxito que llevó consigo supervivencia a largo plazo del receptor, tuvo lugar en Boston, en el Hospital Brigham, en 1954 de la mano de Murray, Merril y Harrison. Se trató de dos gemelos homocigóticos, por lo que no se produjo rechazo inmunológico (10).
Durante algunas décadas, los trasplantes arrojaron resultados desesperanzadores y a finales de los años sesenta, el trasplante renal continuaba siendo una intervención de carácter experimental de alto riesgo, pues entre un 30 y un 40 por ciento de los pacientes trasplantados con un riñón de cadáver fallecía durante el primer año, y la primera causa de muerte era la sepsis. El porcentaje de riñones funcionantes un año después del trasplante era muy bajo.
Situación que ocurría de forma similar en los trasplantes cardíacos y hepáticos (10-12).
Los primeros trasplantes renales con inmunosupresión sin que hubiera parentesco entre donante y receptor se llevaron a cabo en 1960 (2). Paralelamente al trasplante de riñón, en EEUU y Europa comenzaron la investigación de otros órganos. Así, el primer trasplante hepático se realizó en Denver, Colorado, por el Dr. Thomas E. Stazi y el primer trasplante de corazón en 1967, por el Dr. Christian Barnad en Sudáfrica (11).
En las últimas décadas del siglo XX, se empezaron a ver resultados favorables y mejoraron las tasas de supervivencia (13).
El descubrimiento de la ciclosporina como base de la inmunosupresión en 1980, la utilización de tratamientos inmunosupresores combinados y el progreso en las técnicas quirúrgicas, produjeron una mejora progresiva de los resultados y de la supervivencia de los pacientes trasplantados hasta la situación actual (14).
María José Pérez Ardisa 8 Son muchos los avances que han permitido en los últimos años la mejoría en los resultados de los trasplantes: mejor mantenimiento del donante, nuevas técnicas quirúrgicas de extracción, líquidos de conservación de los órganos, progreso en inmunología y tratamiento farmacológico con antibióticos de amplio espectro o nuevos inmunosupresores (14).
El primer trasplante de órganos que tuvo éxito en humanos, en España lo realizó Gil - Vernet, en Barcelona en 1965. Fue un trasplante renal para el cual se obtuvo el órgano de un cadáver (15).
De esta manera, el poder trasplantar órganos en seres humanos causó en su momento un gran asombro general, y del mismo modo originó un gran debate moral y social. Aspectos como la identidad, la trascendencia más allá de la propia muerte o el mismo concepto de muerte fueron puestos en reflexión y con el tiempo se hizo necesaria una legislación que protegiese el fin terapéutico y beneficioso de salvar vidas (16).
La legislación española sobre trasplantes contempla un conjunto de principios que intentan combinar la libertad de las personas y el derecho al propio cuerpo con la solidaridad que conlleva la donación de órganos. Algunos de ellos son la finalidad terapéutica, la confidencialidad o la gratuidad. Por otro lado, la promoción de la donación de órganos ha de hacerse de forma general, altruista y voluntaria (16), (17).
En la actualidad, España ha conseguido la tasa más alta del mundo en donación y trasplantes por millón de habitantes suponiendo esto un logro extraordinario del sistema sanitario español (18).
Trasplantes de células madre (TCM)
Consideraciones previas sobre Células Madre
Las células madre son aquellas que tienen la capacidad de dividirse indefinidamente, es decir, auto-renovarse, así como de diferenciarse en otras células especializadas de una manera tanto morfológica como funcional (19). La capacidad de auto-renovación consiste en la proliferación en otras células sin perder el potencial de diferenciación ni sufrir envejecimiento biológico (20).
María José Pérez Ardisa 9 Figura 1:
Figura 1: Capacidad de división y diferenciación de células madre
El resultado de esta proliferación de las células madre puede dar lugar tanto a células idénticas a la inicial como a células más diferenciadas (células especializadas). Según el grado de diferenciación o especialización al que pueden dar lugar (potencial de diferenciación), las células madre se clasifican en: totipotenciales, las cuales tienen la capacidad de dar lugar a todos los tipos celulares del organismo, es decir, que pueden producir tejido embrionario y extraembrionario; pluripotenciales, que pueden dar lugar a células de las tres capas embrionarias; multipotenciales, que dan lugar a tipos celulares de una misma capa embrionaria; y unipotenciales, que solo pueden dar lugar a un mismo tipo de célula (19-21).
Tabla 1:
Tabla 1: Clasificación de las células madre
María José Pérez Ardisa 10 Las células madre embrionarias son pluripotenciales sólo durante los 10-14 primeros días tras la fertilización. A partir de ahí, las células se describen como células madre adultas y son multipotenciales (20). No obstante, algunos artículos afirman que algunas células madre adultas podrían tener una potencialidad mayor de lo establecido hasta el momento, sugiriendo la existencia de células madre pluripotenciales en algunos órganos adultos (22,23) y que pueden diferenciarse en células de todas las capas embrionarias, como es el ejemplo de las células madre hematopoyéticas (24).
En cuanto a la obtención de las células madre se puede hablar de tres fuentes principales: células madre embrionarias, células madre adultas y, por último, células madre pluripotenciales inducidas. Las células madre embrionarias, se obtienen del blastocito antes de su implantación, lo cual se remite a un periodo entre los 7 y los 10 días tras la fertilización del óvulo. Esta fuente de células madre es una de las que más controversia implica considerando las razones éticas que engloban el proceso de obtención (20). Las células madre adultas se encuentran en la mayoría de los tejidos del organismo como son por ejemplo la medula ósea, el sistema nervioso central, el hígado, el corazón, la piel o el músculo (19). En cuanto a las células madre pluripotenciales inducidas hay que destacar que son aquellas sometidas a un proceso de “reprogramación” a través del cual se induce a un estado de pluripontencialidad una célula que ya estaba diferenciada. Esta capacidad de reprogramación implica, en primer lugar, que el estado de una célula puede ser manipulado para alcanzar la diferenciación deseada y, en segundo lugar, que con la obtención de una célula de un individuo concreto se puede inducir un tipo celular que pueda dar lugar a otros tipos celulares personalizados para ese mismo individuo (20), (25).
Figura 2:
Figura 2. “Reprogramación” celular
María José Pérez Ardisa 11 Concepto y aplicaciones de la Medicina Regenerativa
La utilización de células madre como mecanismo para reemplazar tejidos lesionados o enfermos apareció por primera vez después de la segunda guerra mundial y como preocupación ante una posible guerra nuclear (26). En la actualidad, la posibilidad de utilizar células madre como tratamiento ha revolucionado la medicina contemporánea y ha dado inicio a lo que es catalogado como Medicina Regenerativa o terapia celular (24).
Aunque en trabajos anteriores se consideraba el uso de células madre embrionarias con diversas finalidades terapéuticas, en la actualidad todos los avances conseguidos dentro de la Medicina Regenerativa se han dado a través del uso de células madre adultas, más concretamente obtenidas de la médula ósea (24).
La aplicación de células madre adultas en la medicina clínica se está desarrollando en tres líneas diferentes. Estas son, el uso de las células madre como tratamiento, el uso de células madre como diana de tratamiento o finalmente el uso de las células madre como medio para regenerar tejido diferenciado para el estudio de tratamientos médicos en modelos in vitro (20). Otros artículos dividen la aplicación de las células madre en dos grupos como son su uso para la regeneración de tejido dañado, como ocurre en las enfermedades neurodegenerativas entre otras, o su uso como vehículo de genes ante enfermedades monogénicas como la hemofilia, terapias antitumorales o terapias antiangiogénicas (27).
Pese a que actualmente se ha demostrado la efectividad del uso de células madre en diversas patologías, se desconoce exactamente el mecanismo por el cual actúan, mejoran y regeneran los tejidos. Algunas hipótesis defienden mecanismos como la transdiferenciación celular, la fusión celular y un efecto paracrino de las mismas células (21),(28),(29)
.
En la actualidad el trasplante de células madre o la terapia celular más frecuentemente utilizada se realiza a través de células madre adultas hematopoyéticas. Anualmente se llevan a cabo más de 25.000 trasplantes alogénicos de células madre y gracias a los avances en tratamientos de apoyo y profilaxis de la infección en los trasplantes de órganos se han logrado grandes resultados (30).
María José Pérez Ardisa 12
Enfermedad de injerto contra huésped (Graft -Versus-Host Disease)
Como se ha descrito anteriormente, en 1954 se realizó en Boston el primer trasplante exitoso de órganos sólidos entre dos gemelos genéticamente idénticos. El hecho de ser gemelos con la misma información genética permitió la ausencia de rechazo por parte del sistema inmune del receptor (31).
La mayor complicación que se ha presentado a lo largo de la historia de los trasplantes, mortal en la mayoría de los casos, es la llamada “enfermedad de injerto contra huésped” (Graft -Versus-Host Disease, GVHD) (32).
La inmunidad adquirida es la principal responsable del rechazo del injerto. En ella intervienen las células linfoides que reconocen moléculas (antígenos extraños, moléculas alogénicas de trasplante, etc.) y provocan una respuesta que puede ser tanto celular como humoral (producción de anticuerpos). Esta parte de la inmunidad, que nos defiende de los antígenos ajenos, es la que va a jugar un papel fundamental en el trasplante de órganos y células madre (31).
Concretamente la reacción inmunológica se produce a través de las células T. Éstas células T se encuentran en el conjunto de células trasplantadas desde un donante a un receptor, y al reconocer como extrañas las células del receptor inician una reacción inmune contra el mismo (33),(34).
Tres requisitos son imprescindibles para que se produzca esta reacción contra huésped. El primero es que el conjunto celular que se trasplanta contenga células inmunológicamente competentes, el segundo es que el receptor del trasplante presente antígenos (ciertas proteínas definidas genéticamente) que no estén expresados en el donante, y el tercero que el receptor sea incapaz de luchar y eliminar estas células inmunes causantes de la reacción (35). Las proteínas más relevantes en este proceso son los llamados Antígenos Leucocitarios Humanos (Human Leukocyte Antigens)(36) que son altamente polimórficos y son codificados por el Complejo Mayor de Histocompatibilidad.
El rechazo de injerto contra huésped, atendiendo a la evolución a lo largo del tiempo y a sus características histopatológicas puede diferenciarse entre rechazo híper agudo, agudo y crónico. El rechazo híper agudo se produce durante las primeras horas tras el trasplante y se debe a la anastomosis producida entre los vasos del injerto y los del receptor en el cual se produce una coagulación y consiguiente trombosis. Este rechazo a lo largo del tiempo se ha
María José Pérez Ardisa 13 conseguido minimizar al máximo gracias al estudio riguroso de la compatibilidad sanguínea entre donante y receptor. El rechazo agudo se produce ya por una respuesta tanto celular (inflamatoria) como humoral en el injerto y se produce pasada la primera semana hasta meses después del trasplante. Finalmente, el rechazo crónico se produce tras un tiempo prolongado después del trasplante (meses o años) y conduce a una pérdida de funcionalidad del órgano trasplantado. Tanto el rechazo agudo como crónico suponen a día de hoy la principal causa de fracaso del trasplante y su tratamiento y prevención centra el grueso de los estudios de la terapia inmunosupresora (31).
Terapia Inmunosupresora del trasplante
Esta reacción inmune que se produce en los trasplantes tanto de órganos sólidos como de células madre hace necesaria una terapia inmunosupresora que reduzca el riesgo y la incidencia de la enfermedad de injerto contra huésped y por lo tanto el riesgo de mortalidad y morbilidad (37)(38).
En la actualidad no existe un consenso en cuanto a la terapia inmunosupresora en los trasplantes de órganos pero sí hay una clara tendencia a la combinación de fármacos y a la división de la terapia inmunosupresora en tres fases, la de inducción, la de mantenimiento y la de tratamiento del rechazo(37).
La principal estrategia terapéutica para evitar la enfermedad de “rechazo del injerto contra el huésped” es la inhibición de la calcineurina que es una enzima citoplasmática que juega un papel importante en la activación de las células T (30). Los principales fármacos que se utilizan como inhibidores de la calcineurina son la ciclosporina y el tacrolimus, los cuales tiene similares mecanismos de acción, similar efectividad y similares perfiles de toxicidad (39). Estos inhibidores se utilizan en combinación con otros inmunosupresores en la prevención del GVHD como por ejemplo el micofenolato de mofetilo, el metotrexato o el sirolimus que tiene una estructura similar al tacrolimus y se utiliza en combinación con el mismo (39)(30)(40)
.
Finalmente, es necesario comentar que el estudio de biomarcadores genéticos de la propia enfermedad de “rechazo de injerto contra huésped” (que nada tienen que ver con los biomarcadores genéticos implicados en la farmacodinamia de los fármacos utilizados en su tratamiento) también tendría su aplicación en la prevención del GVHD (30).
María José Pérez Ardisa 14
JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS
El trasplantes de órganos, si bien es hoy en día una técnica ampliamente utilizada, se ha visto desde sus inicios, frenada por el rechazo del órgano en el paciente receptor. Hasta ahora, el uso de fármacos inmunosupresores ha sido una herramienta útil y necesaria para combatir este efecto.
En la medicina personalizada o de precisión, la posibilidad de aislar, reparar e implantar las células potencialmente deseables para cada paciente marca un punto de inflexión. Por lo tanto, el descubrimiento y la caracterización de las células madre con capacidades de auto-renovación y diferenciación también acelera el desarrollo de este campo, convirtiendo a la medicina regenerativa en una ciencia independiente (41)(42). Esta Medicina regenerativa, es una ciencia multidisciplinar que intenta regenerar, reparar, mejorar o reemplazar células, órganos y tejidos, es decir, recuperar la estructura y función biológica después de la lesión tisular y poder retrasar o incluso curar la enfermedad.
La medicina regenerativa y la terapia con células madre es una materia que ofrece un amplio abanico de posibilidades esperanzadoras a la hora de tratar numerosas patologías como la regeneración de tejidos dañados u otras condiciones. Sin embargo estos tratamientos presentan, al igual que el trasplante de órganos el mismo problema: el rechazo del paciente.
Se plantea en este punto la posibilidad de estudiar las características del paciente para conocer cuál sería su respuesta a un tratamiento determinado y así poder administrarle el más adecuado. Es aquí donde la Farmacogenética juega un importante papel ya que trata de ofrecer las mejores decisiones clínicas en base al estudio de los distintos polimorfismos genéticos que influyen en la respuesta interindividual al tratamiento
Partiendo de estas bases, se ha realizado una revisión bibliográfica donde se pretende mostrar en qué situación actual se encuentra la investigación sobre la aplicación de la farmacogenética en el tratamiento del rechazo en los trasplantes y revisar hacia dónde se dirige el futuro de la medicina regenerativa.
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METODOLOGÍA
Para alcanzar estos objetivos la metodología empleada ha sido la búsqueda de información a través de bases de datos como Pubmed, Science Direct o UptoDate, y de buscadores académicos como Google Scholar. Se ha utilizado la biblioteca Cochrane como fuente importante de los resultados. Se han revisado artículos científicos publicados en revistas indexadas, y actas de congresos relacionados con la medicina regenerativa, el trasplante órganos y de células madre y la farmacogenética, así como también se han utilizado libros de referencia en las mismas áreas. Además se ha utilizado el programa “Mendeley” para la administración de las referencias bibliográficas.
La búsqueda se ha realizado utilizando palabras clave como “pharmacogenetics”,
“polymorphism”,“pharmacodynamics”, “stem cell transplant” o “personalize medecine”,
“Graft -Versus-Host Disease”, “solid organ transplant”, “immunosuppressant”. Se han excluido aquellos resultados que no están redactados en español o inglés. Se ha centrado la búsqueda en los estudios más recientes cronológicamente. Finalmente se han descartado todos aquellos documentos encontrados en revistas no acreditadas científicamente y aquellos con evidencias científicas de baja calidad.
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RESULTADOS Y DISCUSIÓN Bases de la Farmacogenética
Como se ha comentado en la introducción, la farmacogenética es una ciencia que permite, entre otras cosas, optimizar las decisiones clínicas a través del estudio de los diversos polimorfismos genéticos que marcan una clara variabilidad en la respuesta a los medicamentos en los individuos o poblaciones. Esta variabilidad de respuesta es debida, e n gran medida, a aspectos genéticos que afectan tanto a la farmacocinética como a la farmacodinamia, pero es igual de importante la influencia de otros factores como los ambientales, patológicos o los propios de la enfermedad o gravedad de la condición que se quiere tratar. Algunos autores incluso relacionan parte de esta variabilidad a acciones conductuales del propio individuo como el correcto cumplimiento o adherencia a los tratamientos (5).
En lo referente a la farmacocinética es preciso destacar que, en los medicamentos de administración oral, desde que se produce la liberación del medicamento en su forma farmacéutica hasta la presencia del mismo en el lugar de acción, trascurren una serie de procesos en los cuales se encuentran grandes diferencias interindividuales. De este modo, durante la fase de absorción del fármaco a través de la mucosa intestinal se va a poder encontrar variabilidad según diversos factores, como son el tránsito intestinal o la velocidad de vaciado gástrico. Además, se conoce la presencia de isoenzimas del sistema del citocromo P- 450 y de proteínas transportadoras que van a jugar un papel fundamental en dicha variabilidad de respuesta y cuya expresión está ligada a la codificación genética del individuo. La fase de absorción durante la administración de medicamentos por vías como la transdérmica, intranasal o inhalatoria también dan lugar a una amplia variación interindividual, mientras que las vías intramuscular y subcutánea provoca menor diferenciación individual en cuanto a la respuesta. Durante la fase de distribución del fármaco entran en juego la capacidad de unión a proteínas plasmáticas y por lo tanto el tipo, cantidad y biodisponibilidad de las mismas en el individuo. Durante la fase de metabolismo del fármaco, el sistema de isoenzimas del citocromo P-450, desempeña un papel importante en el proceso (43)(44).
En lo referente a la farmacodinamia, la presencia o ausencia de ciertos tipos de receptores y su diferente conformación estructural, de canales iónicos y de otras moléculas van a determinar las diferentes interacciones entre fármaco y receptor (43).
Todos estos procesos englobados tanto en la farmacocinética como en la farmacodinamia del medicamento están protagonizados por proteínas, enzimas, receptores,
María José Pérez Ardisa 17 hormonas y otras moléculas cuya expresión está marcada genéticamente. Es por ello que la diferente codificación genética sobre todos estos elementos mencionados va a derivar en una variabilidad individual que condiciona la eficacia terapéutica de los medicamentos(5).
Esta diferente codificación genética, en los individuos se fundamenta en la variabilidad alélica de los genes que puede dar lugar a que exista en la población polimorfismos genéticos.
Los polimorfismos son una variación en la secuencia de ADN que se presenta en una población con una frecuencia igual o superior al 1% y que no tiene una implicación f uncional (45).
Consecuentemente, uno de los objetivos de la farmacogenética va a ser la búsqueda de estos polimorfismos (biomarcadores) que permitan adelantar el conocimiento acerca de la respuesta de cada paciente al tratamiento que se le administra y para cada condición o enfermedad y adaptar las decisiones clínicas en base a ello (7).
Tabla 2
TABLA 2: Biomarcadores farmacogenéticos
Finalmente, aunque este campo ofrece un gran abanico de ventajas hacia el futuro de la medicina clínica, algunos autores afirman que ciertos temas como la logística y sobre todo la ética suponen obstáculos a la hora de hacer de esta ciencia una disciplina práctica que ya está dando claros resultados positivos (46).
María José Pérez Ardisa 18
Farmacogenética del trasplante
A lo largo de esta revisión bibliográfica se ha descrito cómo la farmacogenética tiene un importante porvenir en el tratamiento individualizado de pacientes y cómo los trasplantes de órganos y de células madre son un campo en el que dicho estudio farmacogenético podría suponer un avance significativo en cuanto al éxito de los mismos.
Se describe la enfermedad de injerto contra huésped como el mayor problema post trasplante y la consecuente necesidad del uso de una terapia inmunosupresora en el receptor que reduzca el riesgo de morbilidad y mortalidad.
Al igual que cualquier otro fármaco, en el proceso de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de los fármacos inmunosupresores, la expresión de variantes alélicas de los genes implicados en estos procesos ADME va a determinar la variabilidad farmacocinética en cada individuo. Por ello esta variabilidad genética tiene un papel importante en la concentración plasmática de estos fármacos y por lo tanto en su toxicidad y acción terapéutica (47). Los márgenes terapéuticos de concentración plasmática de los fármacos inmunosupresores, son muy estrechos y concentraciones que excedan este margen están relacionadas con un alto porcentaje de morbilidad en los pacientes trasplantados (48). Además se han descrito casos en los que incluso dentro de los márgenes terapéuticos hay individuos que no responden o no responden adecuadamente al tratamiento farmacológico y por ello se ha considerado también el estudio de la farmacogenética para reducir el número de pacientes en los que ocurre esto (49).
Existen diversos estudios que asocian algunos de los diferentes genotipos para estos genes que intervienen en los procesos ADME con la concentración plasmática de ciertos fármacos utilizados en trasplantes de órganos sólidos (50-54). Por ejemplo, es sabido que la enzima CYP3A4 (perteneciente a la gran familia del citocromo P-450) codificada por los genes CYP3A4 y CYP3A5 y la glicoproteína-P codificada por el gen ABCB1 juegan un papel clave en la biotransformación de fármacos utilizados tras el trasplante como tracolimus, sirolimus y ciclosporina (55- 57).
María José Pérez Ardisa 19 Figura 3:
Figura 3: Genes implicados en la farmacogenética de los fármacos inmunosupresores El gen ABCB1 codifica la glicoproteína P (gp-P) la cual es un transportador de membrana y realiza un papel fundamental en la absorción del fármaco. Este transportador se encuentra en las células del epitelio intestinal, túbulos renales, canalículos biliares y endotelios de la barrera hematoencefálica. Se ha descrito que las formas salvajes 3435CC y/o 2677GG (variantes más frecuentes del gen) están relacionadas con una mayor función del transportador, una mayor excreción del fármaco fuera de la célula y una menor absorción del mismo (58).
En cuanto al metabolismo de los fármacos inmunosupresores hay que destacar la subfamilia CYP3A. Se ha descrito que pacientes con genotipos *1/*1 y *1/*3 para la isoenzima CYP3A5, requieren mayores dosis de fármaco para alcanzar dosis terapéuticas en sangre que aquellos pacientes con genotipo *3/*3. Estudios recientes han demostrado que existen diferencias grandes de expresión de estos genes en función del grupo étnico, de manera que la frecuencia alelica del CYP3A5*3 es muy baja en la raza blanca y llega hasta el 90% en la raza afroamericana (59),(60).
Sin embargo, aunque todos estos polimorfismos están bien estudiados en los trasplantes de órganos sólidos, no hay apenas estudios que correlacionen estos parámetros en los trasplantes de células madre (61),(47),(26)
. Además, es difícil establecer una correlación fiable, ya que los pacientes sometidos a este tipo de trasplantes suelen estar sometidos
María José Pérez Ardisa 20 también a tratamientos quimioterápicos y otros tratamientos de soporte (como por ejemplo antifúngicos) que pueden alterar los niveles en sangre de los inmunosupresores (47).
A continuación, se describirán los polimorfismos implicados en la farmacocinética de los inmunosupresores más utilizados tras el trasplante de órganos sólidos y de células madre.
Farmacogenética de los inmunosupresores más utilizados en el Trasplante
TACROLIMUS
El tacrolimus es un inhibidor de la calcineurina que constituye uno de los pilares de la terapia contra la prevención del GVHD en los pacientes trasplantados (62),(63). Los inhibidores de la calcineurina determinan una menor transcripción del gen de interleukina-2 (IL-2) lo que inactiva el proceso de activación de las células T responsables del GVHD (64).
Este fármaco está caracterizado por tener una gran variabilidad farmacocinética entre pacientes y por tener un margen terapéutico muy estrecho (65),(66). Algunos artículos, describen que una concentración plasmática menor a 5ng/ml predispone a un alto riesgo de padecer GVHD mientras que una concentración por encima de 15ng/ml se asocia con toxicidad renal o neurotoxicidad entre otras (67). Por ello una aproximación genética para determinar la dosificación adecuada para cada paciente concreto puede suponer un gran avance a la hora de evitar estas toxicidades y ajustarse a las dosis terapéuticas apropiadas para cada indi viduo (61). Este fármaco se metaboliza principalmente por vía hepática (o por las enzimas del citocromo P-450 presentes en el hígado) donde las isoformas 3A4 y 3A5 de la enzima CYP3A juegan un papel fundamental siendo las principales enzimas metabólicas de la fase 1 durante el aclaramiento hepático del tacrolimus (68). En estudios recientes sobre trasplantes de órganos sólidos, se ha establecido un gran interés en el estudio de las variantes alélicas del gen CYP3A4/5 con respecto a la variabilidad del efecto terapéutico del tracolimus, de hecho se ha estimado que un polimorfismo en este gen es responsable de hasta un 45% de variabilidad entre pacientes (69),(70). En algún estudio se demuestra que el polimorfismo de un solo nucleótido en el gen CYP3A5 puede ser el más importante en la variabilidad de la respuesta al tratamiento tras la administración oral de tacrolimus (70). Los individuos homocigotos para el polimorfismo CYP3A5*3 necesitan menor dosis oral para alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas que los individuos que presentan uno o dos alelos CYP3A5*1los cuales necesitan hasta 1.5-2 veces la dosis para alcanzar niveles plasmáticos similares (71).
María José Pérez Ardisa 21 A parte de los polimorfismos en estos genes encargados del metabolismo del tacrolimus, polimorfismos en los genes de los transportadores también van a contribuir en la variabilidad de la farmacocinética de este fármaco. El gen ABCB1 codifica la glicoproteína-P que se encuentra altamente expresada en los enterocitos y en los hepatocitos justificando de esta manera que polimorfismos en esta proteína puedan alterar la absorción y exposición del fármaco (72).
En las guías de aplicación de farmacogenética (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) existen diversas recomendaciones sobre la dosificación del tacrolimus basadas en el trasplante de órganos sólidos (47). En cuanto al trasplante de células madre existe una gran carencia de información y estudios que las corroboren, además algunos estudios que si lo han intentado se centran en la infusión intravenosa del tacrolimus y no en su administración oral (61),(73). El primer estudio que hasta la fecha analiza en pacientes trasplantados con Células Madre las variantes genéticas de los genes CYP3A4/4 y ABCB1con relación a la concentración óptima de tacrolimus tras su administración oral, es un estudio publicado en este año 2020 (34), el cual incluye pacientes de raza negra y blanca, como no hacen la mayoría de los estudios revisados en este trabajo Fin de Grado.
En este estudio se comprobó que para pacientes trasplantados con células madre aquellos con presencia de al menos un alelo CYP3A4*1b alcanzaron significativamente menor concentración de tacrolimus que los pacientes CYP3A4*1/*1. También se comprobó que los pacientes CYP3A4*1b/*1b necesitaron mayor periodo de tiempo para alcanzar niveles terapéuticos en sangre que los pacientes CYP3A4*1/*1 (34). En este estudio también se corroboran los datos obtenidos en estudios de trasplantes de órganos sólidos en cuanto a la variante CYP3A4*22. Los autores demostraron que los pacientes con al menos un alelo CYP3A4*22 alcanzaron significativamente mayores concentraciones de tacrolimus que los pacientes CYP3A4*1/*1 aunque estos resultados no se asociaron al tiempo necesario para alcanzar esta concentración en sangre (34).
Existen otros factores que también afectan a los ratios de dosis administrada y concentración plasmática alcanzada como son; el peso ya que afecta a la permeabilidad de membrana y al transporte paracelular de manera que un sobrepeso puede conllevar a una concentración más baja de la esperada para una dosis concreta administrada; y la edad ya que los pacientes más jóvenes con tasas más altas de metabolismo necesitarían dosis mayores para alcanzar las concentraciones terapéuticas (74),(75).
María José Pérez Ardisa 22 Una de las complicaciones asociadas al tratamiento con tacrolimus en los pacientes trasplantados con células madre es la nefrotoxicidad (76). En este estudio publicado en 2020 y a diferencia de evidencias en estudios de trasplante de órganos sólidos, esta toxicidad no fue asociada significativamente con ninguna de las variantes de los genes ABCB1 o CYP3A4/5.
CICLOSPORINA
En cuanto a este fármaco, los estudios realizados hasta la fecha no logran aportar datos significativos acerca del papel de los gentipos ABCB1 en cuanto a la concentración plasmática de ciclosporina ni tampoco acerca del papel de los polimorfismos del CYP3A4.
Algunos autores defienden que estos polimorfismos no son relevantes en cuanto a la absorción de la ciclosporina (77),(78).
SIROLIMUS Y EVEROLIMUS
Ambos fármacos al igual que se comentaba con los inhibidores de la calcineurina presentan un elevado metabolismo por parte hepática e intestinal tras su administración de forma oral ya que son sustratos de la subfamilia CYP3A.
El grupo de pacientes que son portadores del alelo CYP3A5*1 presentan una menor concentración plasmática de fármaco que aquellos pacientes que expresan el genotipo CYP3A5*3/3*. Esto es debido a que los del primer grupo presentan un mayor metabolismo del fármaco y por lo tanto requieren dosis más altas para alcanzar concentraciones plasmáticas similares a los pacientes del segundo grupo (79). En algún estudio también se plantea la posibilidad de asociar el polimorfismo CYP3A4*1/1* a la concentración plasmática alcanzada de estos fármacos, sin embargo no se ha encontrado, aun, un resultado significativo(51). CORTICOIDES
Los corticoides son los fármacos inmunosupresores por excelencia. Sin embargo su uso prolongado está asociado a un gran número de efectos adversos.
En el tratamiento inmunosupresor para el trasplante, los polimorfismos del gen ABCB1 están asociados a la posibilidad de alargar o acortar el tratamiento con corticoides en el tiempo. En un estudio realizado en pacientes trasplantados de corazón, que presentaban el genotipo 3435CC, pudieron continuar la terapia con corticoides durante un año después del trasplante. Por otro lado los pacientes con genotipo 3435CT/TT necesitaron una retirada
María José Pérez Ardisa 23 temprana de estos fármacos. La misma correlación fue descrita para los genotipos en el SNP 2677 GG que necesitaron un tratamiento de más corta duración basado en corticoides (80). ÁCIDO MICOFENÓLICO
El principal metabolito del ácido micofenólico es el 7-O-glucurónido (MPAG) que es excretado por vía biliar. En base a ello, se han descrito polimorfismos en el gen ABCC2/MRP(C- 24T y C2972T) que influyen en esta circulación enterohepática y que podrían jugar un papel importante en la variabilidad intra e interindividual (81). Existen otros estudios que relacionan también el gen SLCO1B1 con el mayor metabolismo de este fármaco, ya que es un gen que codifica una proteína hepática encargada de transportar moléculas desde la sangre hacia el hígado para su posterior metabolismo y eliminación (82),(83).
Por otro lado también se ha intentado asociar el aclaramiento del acido micofenólico a los polimorfismos, en concreto el gen UGT1A9 (especialmente las variantes de sus SNPs: - 2152C>T, -275T>A y 98T>C), que influyen en la enzima uridinfosfato glucoronosil transferasa (UGT) la cual es la encargada de la glucuronidación de MPA y la formación de un producto farmacológicamente inactivo (84- 86).
METOTREXATO
Este fármaco trabaja inhibiendo la actividad de una enzima (dihidrofolato reductasa) y por lo tanto bloqueando el metabolismo de las purinas y la síntesis proteica. Los polimosrfismos (677C>T y 1298A>C) de esta enzima (diana enzimática) y el metotrexato están muy bien establecidos. Los polimorfismos de NOD2/CARD15, Arg87Trp y Gly99Arg, son indicadores del fracaso temprano de la terapia inmunosupresora con este fármaco. Así mismo los polimorfismos de SLCO1A2 reducen (Glu172Asp y Arg 168Cys) o anulan (Asn278Del) el trasporte de este fármaco (87).
AZATIOPRINA
Este fármaco, aunque en general es bien tolerado, cuenta con un gran número de efectos secundarios como leucopenia que puede llegar a provocar una aplasia medular (reversible tras la suspensión del tratamiento) y toxicidad (88). La aparición temprana de este efecto secundario está asociado a una actividad reducida de la enzima Tiopurin metil transferasa (TPMT), que participa en el metabolismo de la Azatioprina y en concreto a la variante TPMT*3A del gen que codifica dicha enzima (89). En pacientes con deficiencia
María José Pérez Ardisa 24 completa de la enzima TPMT (homocigotos a TPMT*3A) la administración de la dosis normal de azatioprina supondría unas consecuencias muy graves relacionadas con leucopenia y aplasia medular. Por otro lado también se ha descrito que en pacientes con una actividad muy elevada de esta enzima la eficacia de la azatioprina es mucho menor por su elevado metabolismo (88).
CICLOFOSFAMIDA Y BUSULFAN
Estos fármacos citotóxicos sufren un metabolismo complejo y a través de muchas vías diferentes. Esto hace que los polimorfismos en genes concretos de cada vía de metabolización no se reflejen o queden enmascarados en la práctica clínica. En las principales vías de metabolismo de estos fármacos colaboran los complejos enzimáticos CYP2B6 y CYP2C19 así como la GSTA1. Algún artículo ha descrito una relación entre la eficacia del tratamiento y los polimorfismos de estas enzimas (CYP2B6, Q172H y K262R; CYP2C19*1 Y *2; GSTA1*A Y *B)(90-
93).
Nueva orientación a la investigación
Esta revisión bibliográfica se ha centrado en el estudio de los polimorfismos referentes a los fármacos que se utilizan en la terapia inmunosupresora empleada para evitar o disminuir el rechazo del trasplante.
Sin embargo otra vía de investigación que está empezando a ser interesante es el estudio de fármacos que inducen procesos que promueven la activación de las células madre o que modifican su diferenciación, y en ese sentido, el estudio de los polimorfismos de los genes implicados en la farmacogenética de dichos fármacos (94), (95).
Según estudios, por ejemplo, manipulando el metabolismo de la porstaglandina PGE2 puede modularse la regeneración de los tejidos. En un estudio preclínico realizado en ratones se intento aumentar farmacológicamente los niveles de esta prostaglandina utilizando ciertas moléculas y esto conllevó a una recuperación hematopoyética acelerada después del trasplante de células madre y promovió la regeneración de una lesión hepática y de colon (96),
(97).
María José Pérez Ardisa 25
VALORACIÓN PERSONAL
La revisión realizada ha resultado cuanto menos compleja, dado que la investigación acerca de la relación entre los conceptos que se pretendían estudiar, trasplante de órganos sólidos y células madre como terapia, relacionadas con la farmacogenética de los tratamientos inmunosupresores utilizados en la lucha contra el rechazo , si bien en el trasplante de órganos sólidos está claramente demostrado, en la utilización de células madre como terapia está todavía empezando a crear una base científica basada en evidencia que avale esta relación.
No obstante, se trata de un tema con gran interés científico debido a las innumerables ventajas que conllevaría este conocimiento en la práctica médica. Es interesante analizar y profundizar en cómo las personas responden de manera diferente ante los mismos tratamientos y entender que lo que para una persona puede resultar beneficioso, para otras puede llegar a ser igualmente dañino.
A mediados del siglo XX se comienza a evidenciar la investigación y la obtención de resultados con el trasplante de órganos, la utilización de células madre hematopoyéticas, el tratamiento del rechazo, el avance en inmunología, la introducción de la farmacogenética o el avance en cirugía y el control de infecciones. Estos avances científicos han permitido que hoy en día haya mejorado exponencialmente la supervivencia y la calidad de vida en enfermedades incurables y con un desenlace fatal para el paciente.
El campo abierto de la investigación en Medicina Regenerativa o en Farmacogenética muestran un futuro prometedor para el desarrollo de la Medicina Personalizada, a pesar de cuestiones que aún no están totalmente resueltas como por ejemplo los problemas éticos, entre ellos el uso o la forma de obtención de las células madre o la obtención de órganos sólidos tanto de paciente como de donante vivo o cadáver.
Esta nueva línea de investigación sin duda nos dará en la práctica clínica diaria y en el tratamiento de los pacientes unas herramientas muy valiosas que otorgarán a nuestro trabajo calidad, eficacia y en definitiva un aumento en la supervivencia y calidad de vida de nuestros pacientes. Es por ello que debemos ser prudentes a la vez que optimistas en el avance de la investigación hacia la mejoría y curación de enfermedades que hasta el momento no cuentan con un pronóstico favorable ni en cuanto a tratamiento ni curación.
María José Pérez Ardisa 26 Finalmente en todo este enfoque de investigación cabría comentar que el aumento del éxito terapéutico y la disminución de los casos de rechazo hacen que la relación coste- eficiencia también sea un aspecto beneficioso a tener en cuenta.
María José Pérez Ardisa 27
CONCLUSIONES
Una de las complicaciones más significativas tanto del trasplante de órganos sólidos como de células madre es el rechazo de injerto contra huésped. Este rechazo hace necesaria una terapia basada en el uso de inmunosupresores.
El estudio de los polimorfismos implicados en la farmacocinética y farmacodinamia de los medicamentos aporta una información muy valiosa a la hora de elegir tratamientos individualizados durante esta terapia inmunosupresora.
La información acerca de los polimorfismos implicados en el tratamiento de los trasplantes de órganos sólidos es clara y concreta. Sin embargo el estudio de los polimorfismos implicados en el tratamiento de los trasplantes de células madre no es tan amplio y los datos revisados no pueden proporcionar resultados signif icativos dejando un amplio campo abierto de investigación.
Se han considerado únicamente factores genéticos y no se han incluido en los estudios factores externos como el ambiente, la etnia, el sexo o la edad.
Sobre el rechazo de injerto contra huésped se han descrito fármacos inductores de células madre que tienen la finalidad de hacer proliferar dichas células y de esta manera evitar el rechazo. El estudio de los polimorfismos de estos fármacos inductores además de los ya conocidos de los fármacos inmunosupresores puede dejar abierto otro campo de investigación interesante hacia el futuro de la medicina personalizada.
CONCLUSSIONS
One of the most significant complications of both solid organ and stem cell transplantation is graft-versus-host rejection. This rejection makes a therapy based on the use of immunosuppressors necessary.
The study of the polymorphisms involved in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs provides very valuable information when choosing individualized treatments during this immunosuppressive therapy.
The information about the polymorphisms involved in the treatment of solid organ transplants is clear and specifical. However, the study of the polymorphisms involved in the treatment of stem cell transplants is not as extensive and the data revised can not provide significant results leaving a wide field of research open.
María José Pérez Ardisa 28
Only genetic factors have been considered and no external factors such as environment, ethnicity, gender or age have been included in the studies.
On graft versus host rejection, stem cell inducing drugs have been described that are intended to make the stem cells proliferate and thus avoid rejection. The study of the polymorphisms of these inducing drugs in addition to those already known from immunosuppressive drugs may leave another interesting field of research open towards the future of personalized medicine.
María José Pérez Ardisa 29
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