Esclerosis múltiple y embarazo

ww w . e l s e v i e r . e s / r e p e r t o r i o

Repertorio

de

Medicina

y

Cirugía

Guía

de

práctica

clínica

Esclerosis

múltiple

y

embarazo

Marco

Aurelio

Reyes

_,

_Jenny

_{Vicu ˜na}

_y

_Ángela

_Navas

b_{FundaciónUniversitariadeCienciasdelaSalud,Bogotá,DC,Colombia}

c_{ServiciodeNeurología,FundaciónUniversitariadeCienciasdelaSalud,Bogotá,DC,Colombia}

i n f o r m a c i ó n

d e l

a r t í c u l o

Historiadelartículo:

Recibidoel28deseptiembrede2015 Aceptadoel20dediciembrede2015

On-lineel25demarzode2016

Palabrasclave:

Embarazo Esclerosismúltiple

Tratamientosinmunomoduladores Efectosteratogénicos

r

e

s

u

m

e

n

Introducción:Laesclerosismúltipleesunaenfermedadneurodegenerativacomúnen pobla-cionesjóvenesenedadreproductiva;elembarazohasidomotivodecontroversia,dadala necesidaddemanejofarmacológico,elriesgoderecaídasyladiscapacidadresultante.Los estudiossonescasos,aunquelamayoríaaportadatosconfiables.

Objetivos:Ofreceralmédicounaadecuadaorientaciónpreconcepcionalyduranteel emba-razoenpacientesconestaenfermedad,asícomounaadecuadainformaciónacercadeluso demedicamentosysusefectosacortoylargoplazo,tantoenlamadrecomoenelfeto.

Materialesymétodos:Paralarevisióndelaliteraturaseestructuróunaestrategiadebúsqueda utilizandolostérminosembarazo,esclerosismúltiple,tratamientosinmunomoduladoresy efectosteratogénicos(MeSHynoMeSH),loscualessearticularonconoperadoresbooleanos enlassiguientesbasesdedatos:Pubmed,EbscohostyEmbase,filtrandolosresultadospor artículosderevisión.

Discusión: Seanalizanelefectoprotectordelembarazoenesclerosismúltipleyla adminis-tracióndevitaminaD.

Conclusión: Aunquenohayevidenciasuficientesobreelefectonocivodeltratamientoenel reciénnacido,serecomiendasuspenderlo.

©2016PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.ennombredeFundaciónUniversitariade CienciasdelaSalud-FUCS.EsteesunartículoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Multiple

sclerosis

and

pregnancy

Keywords:

Pregnancy Multiplesclerosis

Immunomodulatorytherapy Teratogeniceffects

a

b

s

t

r

a

c

t

Introduction:Multiplesclerosisisaneurodegenerativediseasecommonlyaffectingyoung adultsoffertileage.Pregnancyhasbeenasubjectofcontroversygiventhatpharmacological managementisrequired,thereisariskofrelapses,anditmaybedisabling.Studiesonthe topicarescarce,althoughmostofthemreportreliabledata.

Objective:Toprovidethephysicianwithadequatepreconceptionandpregnancycare guide-linesforthisdisease,aswellas,adequateinformationaboutmedicationsandtheireffects intheshortandlong-term,forthemotherandthefoetus.

∗ _{Autorparacorrespondencia.}

Correoelectrónico:[email protected](M.A.Reyes).

http://dx.doi.org/10.1016/j.reper.2016.02.007

Materialsandmethods: Asearchstrategywascreatedforreviewingtheliterature,using the terms,pregnancy, multiplesclerosis, immunomodulatorytherapies andteratogenic effects(MeSHandnotMeSH),whichwerearticulatedwithBooleanoperatorsinthefollowing databases:Pubmed,EbscohostandEmbase,filteringtheresultsbyreviewarticle.

Discussion: Theprotectiveeffectsofpregnancyonmultiplesclerosiswereevaluated,aswell as,vitaminDadministration.

Conclusion: Althoughthereisnotenoughevidenceontheharmfuleffectsoftreatmenton thenewborn,discontinuingthetreatmentisrecommended.

©2016PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.onbehalfofFundaciónUniversitariade CienciasdelaSalud-FUCS.ThisisanopenaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

Elembarazoesunestadocomúnenlapoblaciónde pacien-tesconesclerosismúltiple(EM)yaquelaedaddeiniciode estaenfermedadcoindiceconsuetapafértil,porestohasido untemadecontroversiatodolorelacionadoconelembarazo: durantelargotiemposecreíaqueelembarazoempeoraríael cursoclínicodelaenfermedad1_{.Apesardequenohay}

estu-dios clínicosdirigidos alusode terapiamodificadora de la enfermedad,existenenlaliteraturaregistrosque proporcio-nandatosconfiables.Unodeestoseseleuropeomulticéntrico prospectivo(Pregnancyinmúltiplesclerosis[PRIMS])que demos-trólaexistenciadeunadisminucióndelastasasderecaída duranteelembarazo,enespecialduranteeltercertrimestre, conunaumentodelasrecaídasdurantelos3primerosmeses despuésdelparto,locualsugiereunposibleefecto inmuno-moduladorenesteperíodo2–4_{.ElespectrodelaEMenAmérica}

Latinasecaracterizaporparticularidadesgeográficas, racia-lesygenéticas.Losreportesepidemiológicosindicanquela incidenciadeEMenAméricaLatinaesmáscomplejadelo quesepensaba;esconsistenteconladistribucióngeográfica (latitud)observadaenotraspartesdelmundo,Colombiaes consideradaunaregióndebajoriesgoparalaEM(menosde 5/100.000habitantes)aligualqueotrospaísessituadoscerca delalíneaecuatorialcomoPanamáyEcuador5_.Teniendoen

cuentaloanterior,seconsiderórelevanterealizarunarevisión delaliteraturaacercadelcomportamientodelaEMdurante elembarazo,asícomodelasconsideracionesyaplicaciones delosdiferentestratamientosenestaimportante etapade lamujer,tantoporlasrepercusionesenelfetocomoenella misma.

Enunprincipio,seconsideró queel hechodetener EM aumentaríalatasadeabortosespontáneos,malformaciones fetalesycomplicacionesduranteelembarazo.Actualmentese hademostradoquelaincidencianocambiaconrespectoala poblacióngeneral6_{,inclusounestudioprospectivode3a ˜nos}

reportóquenohabíadiferenciasenlatasademortalidad,en lasanomalíascongénitas,enelbajopesoalnacernienpartos porcesáreaconrespectoalapoblacióngeneral7_.

Sinembargo,ungrupodeinvestigaciónenNoruegacon unapoblaciónde649hijosdemadresconEMreportófetos peque ˜nos para la edadgestacional, con perímetro cefálico normal,partosvaginalesqueterminabaneninducciónoen intervenciónquirúrgicaporcaracterísticasdelaenfermedad dadasporladebilidadyespasticidadperinealsecundaria8_.

Esimportanteestablecerunplandetratamiento,elcual debeindividualizarseencadacaso,manteniendounequilibrio entrelosriesgosdeexposiciónafármacosparaelfetoyelde recaídaenlamadre,ademásdetenerencuentael manejo durantelalactanciamaternaylasopcionesdetratamientoen elposparto1_.

Efectos

del

embarazo

sobre

la

esclerosis

múltiple

Elembarazoesunestadodetoleranciainmunológica transito-riaparaelfeto;sepodríadecirquemodulaelcursodemuchas enfermedadesautoinmuneseinfecciosas,incluyendolaEM9_.

Losestrógenosregulanlarespuestainmuneduranteel emba-razo,loqueproporcionaunarespuestaantiinflamatoriaTh2, estoinhibelarespuestaTh1relacionadaconunamenor acti-vidaddelaenfermedad(fig.1)lacualvolveríaasuestadobasal (respuestaproinflamatoriaTh1)despuésdelparto,loquese relacionaconlaaparicióndebrotesenelperíodoposparto10,11_.

Influencia

de

la

esclerosis

múltiple

sobre

el

feto

LaEMesunaenfermedadautoinmunemásfrecuenteen muje-res jóvenesenedadreproductiva, porlocual escomúnla preocupación al plantear la posibilidad de tener un hijo, la influencia de la EM sobre el feto y la posibilidad de trasmisión de la EM. Para resolver estas preguntas sehan desarrolladodiversosestudiosconelfinderesponder múl-tipleshipótesissobreeltemaydarunaclararespuestaalas pacientesconEMpormediodelanálisisdelatasade abor-tos,elnúmerodecesáreas,lascomplicacionesobstétricasyla incidenciadeabortospre-ypostérmino;lamayoríadeestos estudiossonretrospectivosyconsesgosdeselección11_.

Estrogenos

Estrogenos _Embarazo

Th2 Th1 EM

Citoquinas pro inflamatorias:

-IL-2 -INF gama

Citoquinas anti-inflamatorias: -IL-4 IL-5-IL-6-IL10 Prolactina

Th

Progesterona testosterona

Figura1–Elfetoestimulaunareduccióndelascitocinasproinflamatorias,invirtiendolarespuestaTh1(proinflamatoria)a Th2(antiinflamatoria).Elcalcitriol,unaformadevitaminaD,esunahormonaimportanteduranteelembarazo,seencarga deinhibiralascélulasThelper,laproduccióndecitocinasylaproliferacióndelinfocitos.Sehadocumentadoqueel calcitriolseelevaduranteelprimertrimestredeembarazoconunmáximoenelterceroyluegodisminuyesusnivelesenel posparto,loqueaumentalosbrotesdelaenfermedad11,12_.

locualocurríaporlapresenciadefatiga,debilidadperinealo espasticidad,frecuenteenestaspacientes13_.

Unestudiobritánico decohorteretrospectivoanalizólos datosyrealizócomparacionesentrelosnacimientosde muje-res con EM (n=432) y sin EM (n=2.975). Nacieron de 2.958mujeressanasentre1998y2009,sinencontrar diferen-ciasestadísticassignificativasencuantoalbajopesoalnacer olaedadgestacionalentrelas2cohortes.Asimismo,tampoco sehallóasociaciónconpartovaginalasistido(oddsratio[OR]: 0,78;intervalodeconfianza[IC]del95%:0,50-1,16;p=0,20)o cesárea(OR:0,94;IC 95%:0,69-1,28;p=0,69).Sinembargo,se documentóunriesgoligeroderesultadosadversosdurante elpartoenlasmadresconEMconmayoresnivelesde dis-capacidad,pero sin significación estadística. Porotro lado, aunquelosresultadosnofueronestadísticamente significa-tivos,laduracióndelaenfermedadylaedaddeinicionose asociaronconresultadosadversos14_.

LafertilidadenpacientesconEMnoseveafectada,aunque puedehaberdificultadesdefecundacióndadasporla inade-cuadalubricación,porproblemasposicionalespordebilidad muscular,fatigabilidadyespasticidad11_{.Teniendoencuenta}

losestudiosanteriores,sepuedededucirquelasmujerescon EMnopresentanmayorescomplicacionesrelacionadascon el partopretérmino ylasmalformaciones congénitas,pero ocurreunligeroincrementoenlanecesidaddeinduccióno cesáreaencomparaciónconlapoblacióngeneral,relacionado enespecialconlaescaladeEDSS11_.

Efectos

a

corto

plazo

Serealizarondiversosestudios,lamayoríaretrospectivos,con elfindedeterminarsiduranteelembarazohaymayor apari-cióndebroteso,si,porelcontrario,laenfermedadtiendea estabilizarse;paraelloserealizóelseguimientodepacientes conEMduranteelembarazohastaelpospartoysecomparó conlapoblacióngeneralsinEM11_.

Elprimerestudiorealizadoenpoblaciónisraelífue publi-cado en 1984 por Korn-Lubetzki en el cual se estudió a 338mujeres.Sedeterminóencadatrimestredelembarazoy

durantelosprimeros6mesesdelpospartoelnúmerode recaí-das.Seconcluyóquelamayoríadeestasfueronenelposparto, enespecialenlosprimeros3meses,conunadisminuciónen eltercertrimestredelembarazo3,15_.

En1998serealizóPRIMSelestudiomásgrande, multicén-trico,prospectivoyobservacionaldise ˜nadoparadeterminar elefectodelembarazoyelpospartoenlaEM;esteincluyóa 254pacientesde12paíseseuropeosyseanalizóelnúmerode recaídasportrimestreylapuntuacióndelaescalade discapa-cidadEDSS,ysecomparóconlatasaderecaídaspresentadas ela ˜noprevioalembarazo.Seconcluyóquehayuna disminu-cióndelatasasderecaídasduranteelembarazo,enespecial duranteeltercertrimestre,conunaumentodelasrecaídas durantelos3primerosmesesdespuésdelparto;nila aneste-siaepidural,nilalactanciaserelacionaronconmayortasade brotesniconprogresióndeladiscapacidad2,16_.

Enunsegundoestudio(PRIMS)publicadoen2004serealizó unseguimientodepacientesconEM2a ˜nosdespuésdelparto; seanalizaronlosfactoresclínicosquepodríanestar relaciona-dosconlaprobabilidaddeunarecaídaenlos3mesesposparto. Losresultadosmostraronque,encomparaciónconela ˜no pre-vioalembarazo,hubounareducciónenlatasa derecaída duranteeltercertrimestre,sinembargo,enelsegundoa ˜no estafuesimilarala ˜noprevioalembarazo4_.

UnestudioretrospectivorealizadoenBrasilpor Finkelsz-tejnrecolectódatosde128mujeres(142embarazos)conuna edadmediade29,8a ˜nos(rango16-42),unaEDSSaliniciodel embarazo de1,5±1,4; unatasa derecaídaen ela ˜no ante-riorde1,2±1,5yduranteelembarazode0,20,conlocualse demostróunadisminuciónsignificativaenlatasaderecaídas duranteelembarazo,conunaprevalenciadecomplicaciones relativamentebaja17,18_.

Efectos

a

largo

plazo

LosdatosacercadelriesgodedesarrollarEMenrelaciónconel embarazosonescasosenlaliteratura;sinembargo, Runmar-keryAndersenrealizaronunestudiolongitudinalpoblacional y prospectivo que analizóel riesgo de un primer episodio de EM durante el embarazo o puerperio; se encontró una reducciónestadísticamentesignificativaenelriesgode pre-sentarunprimerbrotedeEMdurantelos8mesespreviosal parto,encomparación conelpospartoylosperíodoslibres deembarazo.Elriesgodeunprimerbroteeramayorencaso denuliparidad3_{.Unestudioaustralianorealizadoentre2003}

y2006en282pacientes deentre18y59 a ˜nosque presen-taronunprimereventodesmielinizantecomparadocon542 controles concluyó que lasmujeres multíparastienen una reduccióndel riesgo deprimer evento desmielinizante (OR ajustada:0,51;IC95%:0,36-0,72,pornacimiento).Estos hallaz-gossonconsistentesconunefectobeneficiosoacumulativo delembarazo3_.

Relación

de

la

lactancia

y

los

efectos

sobre

la

enfermedad

LalactanciaesunpuntoimportanteenlaspacientesconEM. Sehadocumentado endiversosestudios unamenor canti-daddebrotesdurantelaetapadelalactancia;sinembargo, laconsideracióndeunfactorprotectorescontrovertida,dada lanecesidaddeuniniciofarmacológicoconel findeevitar recaídas4,16_.

En2002sepublicóunestudioqueanalizóelriesgode recaí-dasdurantelalactanciaenmujeresconEM.Esteteníacomo objetivodeterminarsilalactanciamaternaexclusivaprotegía contralasrecaídasdespuésdelpartoysiexistíaalguna rela-ciónconlaamenorreaprolongadadurante esta.Seincluyó enforma prospectivaa32 mujeresembarazadascon EM y 29controles delamismaedadembarazadas;seanalizaron entrevistasestructuradas durante cada trimestre y2, 4, 6, 9y12 mesesdespués delparto con lossiguientes resulta-dos,del 52%de lasmujerescon EMque noamamantaron oiniciaronalimentación complementariaregulardentrode los2mesesdespuésdelparto,el87%tuvounarecaída des-puésdelparto, encomparación con el 36%de lasmujeres conEM queamamantarondurante almenos2meses des-puésdelparto(OR:5,0;IC95%:1,7-14,2;p=0,003;ORajustada: 7,1;IC 95%:2,1-24,3;p=0,002);el60% informóquela prin-cipalrazónpararenunciaralalactanciamaternaexclusiva fueelreinicio delaterapiafarmacológica. Porotrolado, la amenorreadelalactanciaseasocióconunmenorriesgode recaídasdespuésdelparto(p=0,01),apesardeserun estu-diolimitadoporelpeque ˜notama ˜nodelamuestra.Teniendo encuentaqueeliniciodeterapiasconagentes inmunomo-duladores,incluyendointerferónbeta (INF-beta),acetatode glatiramer(AG)ynatalizumabnoserecomiendaduranteel embarazonilalactancia,laspacientes tienenqueelegir si desean reanudarel tratamiento o permanecer sin manejo farmacológico19_.

Unestudiopublicadoenela ˜no2010porAírasetal. consti-tuidopor61pacientesqueofrecieronlactanciaconcluyóque

aquellasqueteníanunaenfermedadactivaantesdel emba-razodecidieronnoamamantarolohicieronporunperíodo máscortodetiempo.Losresultadosse ˜nalaronque,apesar de una clara diferencia en la actividad de la enfermedad preembarazo,latasadebrotes enelpospartonofue signi-ficativamentediferenteentrelosgruposquedieronlactancia pormásde2mesesylosdeunperíodomenor.Sinembargo, esdese ˜nalarunatendenciaamayornúmerodebrotesenel grupoqueamamantópormenosde2meses11_.

Otro estudio publicado en 2010 realizó un seguimiento prospectivodelosembarazosocurridosentre2002y2008en mujeresconEMreclutadasen21centrositalianos,duranteal menosuna ˜nodespuésdelparto.Seencontróquelas pacien-tesquedecidíanamamantarasusbebésalmenosdurante 2mesesteníanpuntuacionesEDSSsignificativasmásbajas enlaconcepción(1,3-1,0vs.1,6-1,0;p<0,004),fueron trata-dosconmenosfrecuenciaconfármacosmodificadoresdela enfermedadantesdelembarazo(36,5%vs.51,5%p0,011),y experimentaronunmenornúmeroderecaídas,tantodurante elembarazo(0,060,3vs.0,140,4;p0,041)yenelperíodode12 mesesdespués(0,350,5vs.0,660,9;p0,001)20_.

Ladecisióndenoamamantarydelamenorduracióndela lactanciamaternaseasocióconunamayorfrecuenciade tra-tamientoconfármacosmodificadoresdelaenfermedadantes delembarazoypuntuacionesmáselevadasdeEDSS.La dura-ción delactanciaporunperíodode6meses seasociócon menornúmeroderecaídasdespuésdelparto20_.

Un estudio prospectivo buscó determinar si los nive-les bajos de 25hidroxivitamina D (25[OH]D) contribuyen al aumentodelriesgoderecaídasenelpospartoenpacientes conEM.Sellegóalaconclusióndequeelembarazoyla lac-tancia maternaexclusivaestánasociados connivelesbajos de 25(OH)DenmujeresconEM. Sinembargo,estos niveles bajosdevitaminaDnoseasociaronconunmayorriesgode recaídasposparto.Estosdatosse ˜nalanquelosbajosnivelesde vitaminaDenformaaisladanosonunfactorderiesgo impor-tanteparaelaumentoderecaídasenelpospartoenmujeres conEM21_.

ElembarazoylaaltaconcentracióndevitaminaDparecen generarunaprotecciónenlaapariciónderecaídasenlaEM.Un estudiodecasosycontrolesmidiólasconcentracionesde vita-minaDduranteelembarazoylalactanciadelasmadrescon EMylascomparóconlasmedidasenlassanas.Quincemadres conEMrecaída-remisiónfuerontratadasmediantemedición de nivelesde25(OH)D3enlassemanasdegestación10-12, 26-28y35-37,y1,3y6mesesdespuésdelparto.Serecogió unaserieidénticademuestrasde6madresdecontrol.La pre-valenciadedeficienciadevitaminaD(<50nmol/L)duranteel embarazofuealta(73%)entrelaspacientesconEM.Losniveles fueronmayoresduranteelembarazoencomparaciónconlos valoresdelpospartoinmediato.Alfinaldelperíodode segui-miento,losnivelesdevitaminaDvolvieronalosobservados alcomienzodelembarazo22_.

Sepuede deducirquelasmujerescon EM quetuvieran enfermedadsinbrotesantesdelembarazopuedendar lactan-ciamaternaexclusivaasushijosdurantelos2a3primeros mesesposparto,locualserelacionaconmenorpresentación debrotes.Porel contrario,sisonformasmuy activasdela enfermedad sedebe iniciar tratamiento precoz ylactancia artificial.Esdevitalimportanciaelsuplementodevitamina Dduranteelembarazoyenelposparto11,20–22_.

Repercusión

de

esclerosis

múltiple

sobre

el

feto

LaEM esuna enfermedad resultante de la interacción de variosfactorestanto genéticos como ambientales, esdecir setransmiteuna«predisposición».Existeunriesgode0,01% de enfermar en la población general, este se eleva al 3% enfamiliares de primer grado y hasta al38% engemelos univitelinos11,22_.

ElriesgodedesarrollarEMenpersonascuyosfamiliares nopadecenestaenfermedadesdealrededordel1‰,el80% delaspersonasquedesarrollanEMnotienenmiembrosen sufamiliaconestaenfermedadyel20%tienenalmenosun familiarafectadoporlaenfermedad.ElriesgodeEMentre her-manosdeunapersonaconEMesmásalto.Unamedicióndel componentegenéticodesusceptibilidadalaenfermedadesel riesgoentrehermanos,elcualsedefinecomolarelaciónentre elriesgodelaenfermedadenunhermanodeunindividuo afectadoylapoblacióngeneral.Elriesgoentrehermanospara desarrollarEMpuedeoscilarentre1/20y1/50;losparientesde primer,segundoytercergradodepersonasconEMtienenmás probabilidadesdedesarrollarlaenfermedadquelapoblación general23_.

Losestudiosconmedioshermanosmostraronun2,35%de riesgodeEMenaquellosquecompartenlamismamadrey de1,31% paraquienes compartenel padreconEM, locual indicaunefectomaterno.ElriesgodetransmitirEMdemadre a hermanos fue más alto24,25_{. Los mellizos monocigóticos}

(idénticos)tienenmayorconcordanciaparalaEMquelos dici-góticos(26vs.2,4%),locualsecorrelacionaconelcomponente genético.Sinembargo,conunseguimientoamellizos mono-cigóticosmayoresde50a ˜nosdeedad,yutilizandolosdatos deloshallazgosclínicosydelaRMI,menosdel50% presenta-ronconcordancia,locualindicaquelosfactoresambientales cumplenunroldestacado23,26,27_.

ElfactormásimportantederiesgoconocidoparalaEMes lainfecciónporelvirusdeEpstein-Barr(VEB)encomparación conlosindividuosnoinfectados,queescercade15vecesmás altoentrelaspersonasinfectadasconestevirusenla infan-ciayde30entrelaspersonasinfectadasenlaadolescenciao mástardeenlavida.Aunquelosmecanismosquesubyacena estaasociaciónsiguensinestarclaros,losdatosproporcionan unafuerteevidenciade unarelación causalentre la infec-ciónporVEByelriesgodeEM.Sinembargo,sehandescrito másfactoresasociados,loscualessonmodificables,comoel tabaquismoylaobesidadinfantil28_.

EnArgentinasepublicóunestudiosobrelas característi-casepidemiológicasdelembarazoypartodereciénnacidos demujeresconEM(EMEMAR)dondeevidencianunamayor tasadedefectosdelnacimientoenmujeresexpuestasa inmu-nomoduladores.Sepresentaron anormalidadesen3recién

nacidos de 16 pacientes expuestas a inmunomoduladores antesdelembarazoyen2de88embarazosdepacientesno expuestas.Seencontrórelaciónentrelapresenciade esteno-sisuretralyelAG,ductus,foramenpermeableydisplasiade caderaenquienesusaronantesINF-beta1b.Seobservóaborto espontáneoenel16%delosembarazos,sereportóunpeso promedioentre1.980y4.800g,con5,8%denacimientoscon bajopesoparalaedadgestacional29_.

UnestudioenBrasilrealizadoenmujeresconEMy emba-razo recolectó datos sobre 128 mujeresen 21 ciudades de Brasil:elEDSSaliniciodelembarazofuede1,5±1,4;latasa derecaídaenela ˜noanterioralembarazofuede1,2±1,5,la exposiciónaltratamientoencualquiermomentoduranteel embarazofuealta(69,7%),un48,6%conINF-beta,un14,1%con AGyun7%conotrosinmunomoduladoresyfármacos inmu-nosupresores.Sedescribieronmalformacionesneonatalesen 2mujeresexpuestasaINF-beta1asubcutáneo(Dandy-Walker yventriculomegalia),peronosedemostróningunacorrelación significativaentreelusodeestosfármacosydichas alteracio-nes.Losresultadosobstétricosyneonatalestuvieronéxitoen másdel90%deestaspacientes17,30_.

Unestudiobritánicoquecomparómujeresembarazadas conEMysanasrevelóquelosreciénnacidosdemadrescon EMnoteníandiferenciasestadísticassignificativasencuanto alpesoalnacerylaedadgestacionalencomparaciónconlos reciénnacidosdemadressinEM14_.

ElquimerismofetalsehaasociadoconEM,yplanteaun mayorriesgodeEMenpacientesmultíparas,conreducción delriesgoennulíparas,relacionadoconlapresenciade micro-quimerismosenmultíparas,locualcondicionaelaumentode riesgodeenfermedadesautoinmunes,incluidalaEM31_.

Fármacos

en

esclerosis

múltiple

y

efectos

sobre

el

embarazo

y

el

recién

nacido

Múltiplesestudiossehanrealizadoconelfindedeterminarel efectodelosfármacosinmunomoduladoresutilizadosenEM duranteelembarazoyenlasaluddelreciénnacido.

Sandberg-Wollheim describióuntotalde425embarazos en pacientes con EM, con exposición al fármaco durante 28 días (solo 7 pacientes continuaron más allá del pri-mer trimestre), la mayoría de los cuales finalizaron con ni ˜nos sanos; el porcentaje de abortos espontáneos, con o sindefectosfetales,fuedel11,5%(dentrodelrangonormal para lapoblación general:10-20%), loque se ˜nalaunafalta de relación entre laexposición al fármacoyel aborto11,32_.

En el estudio de Boskovic sobre los efectos del INF-beta en el embarazo, se organizaron 3 grupos: expuesto, no expuesto y comparativo saludable. En las seleccionadas y expuestas al INF-beta 1a (Avonex, Rebif) e INF 1b ( Beta-seron), se observó una disminución en el peso medio al nacer(3.189±416g)encomparaciónconloscontrolessanos (3.783±412g; p=0,002). Las mujeres expuestas al INF-beta teníanunamayor tasadeabortosinvoluntarios y mortina-tos(39,1%)versusloscontroles sanos(5%)(p=0,03),incluso despuésdelacorreccióndelosfactoresdeconfusión poten-ciales. Había 2 malformaciones principales (anormalidad en el cromosoma X y síndrome de Down) entre los fetos

Existenresultadoscontrovertidosydiscrepanciassobreel riesgodeabortosespontáneosyteratogénesisinducida por eltratamientocon INFenlaspersonas conEM;unestudio retrospectivorealizóunseguimientodelosbebéshasta los 18mesesdenacidosen38mujeresdeuntotalde240conEM enelcentroclínicodelHospitaldelaUniversidaddeCatania (Italia).Laspacientesfueronagrupadasasí:1)expuestaa INF-betainútero,2)notratadasy3)lasquesuspendieronINF-beta antesdecomenzarelembarazo.Losreciénnacidosexpuestos inúteroteníanbajopesoalnacer(3.079,6± 313,3g),perono habíaunadiferenciaestadísticasignificativaencomparación conlosotrosgrupos34.

Weber-Schoendorfer y Schaeferestudiaron ungrupo de 69embarazosdeloscuales38recibierontratamientocon INF-betay31conAGduranteelprimertrimestre deembarazo, comparadocon 2grupos control,unode embarazadascon EM sinexposición a fármacos y otro de mujeressanas; la exposiciónalosfármacosfuede7semanasparaelAGyde 8,8semanasenelcasodelINF.Latasadeabortosencontrada fuede3,9para AGy11,7%para INF,ambosvalores dentro delrangoconsideradonormal.Seobservaron2defectos con-génitosenelgrupodeAG,unocardiacoymalformaciónde unpie; enel grupo expuesto aINF seprodujeron 3 defec-tospeque ˜nos, unadisplasiadecadera,posturaanómalade pies(presentacióndenalgas)yapéndice preauricularenla izquierda11,35_.

Elpesomedioalnacerfuede3.233g,enelgrupodeINF de3.479gyeneldeAGde3.328g.Seencontróquelosni ˜nos nacidosdemadresquehabíanpresentadoalgúnbrotedurante elembarazoteníanmenorpesoalnacer, loqueindica que lapropiaactividaddelaenfermedad podríainfluirenello, independientementedelaexposiciónafármacos11,35_.

Unestudioprospectivoobservacionalevaluóa14mujeres embarazadasconEMremitente-recurrenteconaltaactividad, expuestasaAG;9deloscasoscontinuaronconAGdurante todoelembarazo.Seencontróquenohubodefectosde naci-mientoyeltratamientofuebientolerado,nosepresentaron recaídasduranteelembarazoenlasquecontinuaronconel tratamiento,porloquelosautoresdelestudiose ˜nalanque puedeserrazonablecontinuarconAGenaquellaspacientes conenfermedadactiva36_.

Hoevenarenetal.describieronelcasode2mujeres emba-razadasqueestabanentratamientoconnatalizumab;unalo utilizóenelperíodopreconcepcionalylasegundatantoenel períodopreconcepcionalcomoentodalagestación.Enel pri-mercasoseindujoelpartoenlasemana37porunarecaída de la enfermedad:el ni ˜no naciósin inconvenientes. En el segundo,enlasemana39seiniciótratamientoconmetildopa porhipertensióninducidaporelembarazoyelpartoseindujo enlasemana41,queterminóencesáreaporsufrimientofetal. Elpesodelreciénnacidofuede2.940g,lapacientepresentó unbrotealos10díasdelpartoyseresolviótras4pulsosde metilprednisolona.Teniendoencuentalainformación deri-vadadelaliteratura,nosehapodidoconcluirsielusode natalizumabesseguro,ylosefectosalargoplazonoson cono-cidos.Senecesitanmásinvestigaciones paraestablecer los efectosexactosenelembarazoyeneldesarrollointrauterino, asícomoaquellosalargoplazo37_.

Unestudioprospectivodeseguimientodelasmujerescon EMencontróquelatasadebrotesduranteelembarazofue

similarentrelasexpuestasanatalizumabyelgrupocontrol noexpuestasafármacosmodificadoresdelaenfermedad. Asi-mismo,observaronunatendenciaamenornúmerodebrotes duranteelpospartoenelgrupoexpuesto11_.

Resumen

de

la

evidencia

en

el

tratamiento

de

la

esclerosis

múltiple

durante

el

embarazo

NingúnmedicamentohasidoetiquetadoporlaFDAcomo cate-goríaA.ElAG(categoríaB)hademostradoserelmásfavorable, dadasuseguridadenanimalesylosregistrosdeno asocia-ciónconcomplicacionesrelacionadasconelembarazoylos resultadosfetales.Porotrolado,elINF-beta(categoríaC)se aso-cióconbajopesoalnacerypartopretérmino;natalizumab, (categoríaC)sinaparentesefectosenelresultadodel emba-razo,yfingolimod,(categoríaC)sindatosadecuados,reportan malformacionescardiacasenanimales38_.

Losestudiosrealizadosenmedicamentosdereciente apa-rición demuestran que el dimetil-fumarato (categoría C) se asocióconembriotoxicidadenanimales,aunquenohay estu-dios adecuados en humanos; el alentuzumab (categoría C) atraviesalabarrera placentariaycausadisminuciónde lin-focitosenelfeto;lateriflunomida(categoríaX)hamostrado malformaciones fetales y muerte en animales, pero no se conoceexposiciónaccidentalenhumanos39_.

Sedenominawashoutaltiempodeeliminacióntotaldel fár-macoparaeliniciosegurodelembarazo.EncuantoalINF-beta yaldimetil-fumaratoelrangoesdeunmes;elAGseconsidera seguroduranteel embarazo,sinembargo,algunos neurólo-gosprefierenesperarunmes;natalizumabrequierede1a3 meses,aunquelosnivelesdisminuyenenformasignificativa despuésdelprimermes;lainformacióndelalentuzumabes incierta40_.

Conclusión

ElembarazotieneunefectoprotectorenlaspacientesconEM, puessehaconcluidoendiversosestudiosqueexistemenor tasadepresentacióndebrotesduranteelmismo.Las muje-resconEMquepresentenlaenfermedadsinbrotesantesdel embarazopuedendarlactanciamaternaexclusivaasushijos durante los 2-3primeros meses posparto,puesse ha rela-cionadoconmenorpresentacióndebrotes.Porelcontrario, sisonformasmuyactivasdelaenfermedadsedebeiniciar tratamientoprecozylactanciaartificial.

Esimportante administrarvitaminaDdurante el emba-razoyenelposparto,yaquediversosestudiosevidenciaron disminucióndelosnivelesenpacientesconEM.Aunquese han realizado diversosestudios enrelación con la exposi-ciónainmunomoduladores,nohayevidenciasuficienteque demuestreefectosnocivossobrelasaluddelosreciénnacidos; sinembargo,serecomiendasuspendereltratamientoantela posibilidaddeembarazo.

Conflicto

de

intereses

b

i

b

l

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o

g

r

a

f

í

a

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