Índice
I. Introducción
II. Fisiopatología del dolor postoperatorio III. Fármacos utilizados en la analgesia sistémica IV. Analgesia controlada por el paciente
V. Técnicas analgésicas regionales
VI. Combinación de fármacos y rehabilitación en el paciente quirúrgico
VII. Conclusiones
I. Introducción
La distancia que separa el conocimiento del dolor de la aplicación efectiva, es grande y cada vez mayor. Ni el dolor agudo ni el crónico suelen recibir un tratamiento adecuado por muy diversas razones de cultura, actitud, educación, política y logística. El tratamiento correcto del dolor se considera un derecho fundamental del paciente, así como un indicador de buena práctica clíni-ca y clíni-calidad asistencial1. La pauta analgésica ideal
debe-rá valorar el riesgo/beneficio y las preferencias del paciente, así como la experiencia previa del facultativo y se enmarcará dentro de un abordaje multimodal de cara a facilitar la recuperación tras la cirugía2.
A pesar de los avances en el conocimiento de la neu-robiología de la nocicepción y de la fisiología de los fár-macos tanto sistémicos como espinales, el dolor posto-peratorio sigue siendo infratratado. En un estudio
(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2007; 54: 29-40) FORMACIÓN CONTINUADA
Estrategias para el abordaje multimodal del dolor
y de la recuperación postoperatoria
B. Mugabure Bujedo*, I. Tranque Bizueta*, S. González Santos*, R. Adrián Garde**
Servicio de Anestesiología Reanimación y Tratamiento del Dolor. Hospital Donostia. San Sebastián.
Resumen
El hecho de afrontar el dolor como un fenómeno com-plejo y multifactorial, requiere un abordaje multidisci-plinar. El concepto de analgesia multimodal implica que la asociación de diferentes fármacos analgésicos admi-nistrados por diferentes vías, consiguen una efectividad mayor sobre su utilización única, disminuye los efectos secundarios y aumenta la satisfacción de los pacientes.
Este artículo revisa las opciones terapéuticas para el manejo del dolor postoperatorio, sus beneficios y sus limitaciones. Se recomienda utilizar un bloqueo regional previamente a la cirugía siempre que sea técnicamente posible. La elección del anestésico local, la vía de admi-nistración y la duración del tratamiento, dependerá del tipo de paciente y del proceso quirúrgico. Es recomen-dable asociar un antiinflamatorio junto con un analgési-co de acción central, vía oral o parenteral, siempre que no exista contraindicación médica. La integración de estas técnicas dentro de un programa de rehabilitación facilitará la recuperación postoperatoria.
Palabras clave:
Dolor postoperatorio. Convalecencia postoperatoria. Analgesia multimodal. Bloqueo regional. AINEs. Opioides.
*F.E.A. **Jefe de Servicio. Correspondencia: Borja Mugabure Bujedo Paseo de Berio nº 22 3ºB 20018 San Sebastián E-mail: mugabure@yahoo.es
Aceptado para su publicación en mayo de 2006.
Multimodal approaches to postoperative pain
management and convalescence
Summary
Coping with pain is a complex, multifactorial phenomenon that requires an interdisciplinary approach. Multimodal analgesia involves the association of several analgesics administered by different routes to achieve more effective relief than analgesics administered individually. This approach reduces side effects and increases patient satisfaction.
The advantages and limitations of different options for managing postoperative pain are reviewed. A regional block before surgery is recommended whenever possible. The choice of local anesthetic, the route of administration, and the duration of treatment will depend on the type of patient and operation. The combination of an anti-inflammatory drug with an analgesic that works on the central nervous system is recommended, whether the route is oral or parenteral, provided there are no contraindications. Integrating these techniques into a rehabilitation program will facilitate postoperative convalescence.
Key words:
Pain, postoperative. Convalescence, postoperative. Multimodal analgesia. Regional block. Anti-inflammatory agents,
nonsteroidal. Opioids.
transversal sobre la prevalencia de dolor en pacientes ingresados3, ésta ascendía al 54,7%, era mayor en los
enfermos quirúrgicos y críticos, un 63% la recibían a demanda, un 18,7% no tenían ninguna prescripción médica y la efectividad analgésica no se correspondía con su eficacia potencial. Alrededor del 60% de la ciru-gía actual es susceptible de realizarse como un proceso ambulatorio, pero la realidad indica que casi el 80% de los pacientes experimenta dolor postoperatorio de grado moderado a severo4. El tratamiento inadecuado conlleva
una prolongación del periodo de recuperación, un aumento de los días de estancia hospitalaria, de los cos-tes sanitarios y una gran insatisfacción para el paciente. La efectividad en el manejo del dolor postoperatorio implica un abordaje multimodal, con el uso de diversos fármacos con diferentes mecanismos de acción para con-seguir un efecto sinérgico y minimizar así los efectos adversos de las diversas vías de administración5.
El objetivo de nuestra revisión es profundizar en el manejo de los fármacos y técnicas analgésicas, definir sus beneficios y limitaciones, con el fin de conseguir una aplicación racional sobre nuestros pacientes. Para la rea-lización de este artículo hemos efectuado una búsqueda bibliográfica en Medline en inglés o español durante el periodo de 1990-2006 con los siguientes términos: “pos-toperative pain, pos“pos-toperative convalescence, multimo-dal analgesia, neural blockade, NSAIDs, opioids”.Nos hemos centrado en revisiones sistemáticas, metaanálisis y ensayos clínicos controlados, completándolos con artí-culos de expertos sobre los temas en controversia.
II. Fisiopatología del dolor postoperatorio
El estudio de la neurofisiología del dolor ha producido un importante avance en el conocimiento del mecanismo de producción del estímulo doloroso en el periodo perio-peratorio, describiendo un sistema dinámico donde tienen cabida múltiples aferencias nociceptivas junto con otros estímulos modulatorios descendentes. La incisión quirúr-gica es un desencadenante de profundas respuestas de carácter inflamatorio y del sistema simpático, que condi-ciona un primer estadio de sensibilización periférica que al mantenerse en el tiempo amplifica la transmisión del estímulo hasta condicionar un segundo estadio de sensi-bilización central. Como consecuencia conlleva un aumento de la liberación de catecolaminas y del consumo de oxígeno, un aumento de la actividad neuroendocrina que se traduce en una hiperactividad en muchos órganos y sistemas. Esto se traduce en complicaciones de tipo car-diovasculares, pulmonares, endocrinometabólicas, gas-trointestinales, inmunológicas y psicológicas6.
Existe una relación directa entre procesos con un gra-do severo de gra-dolor postquirúrgico y el porcentaje de
apa-rición de dolor crónico, como son la amputación de extremidades (30-83%), toracotomía (36-56%), cirugía sobre la vesícula biliar o la mama (11-57%), hernia inguinal (37%) y esternotomía (27%). Por ello, debemos realizar un tratamiento exhaustivo del dolor dinámico postoperatorio, así como evitar los demás factores pre-dictivos, como son el dolor de más de un mes previo a la intervención, la cirugía agresiva o de repetición, la lesión nerviosa asociada o los factores psicológicos pato-lógicos7.
El concepto de analgesia preventiva, se basa en la administración previa a la incisión quirúrgica de un anal-gésico para amortiguar o evitar los fenómenos de hiper-sensibilización central con la finalidad de disminuir el consumo de analgésicos en el postoperatorio8. Sin
embargo, existe una gran controversia en cuanto a su efi-cacia. Mientras que la analgesia epidural parece mejorar significativamente tanto la intensidad del dolor, como los requerimientos analgésicos suplementarios y el tiem-po hasta el primer rescate, la infiltración de la herida y los antiinflamatorios (AINEs), sólo mejoran los dos últi-mos parámetros. Los opioides y antagonistas de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) muestran resultados no concluyentes9.
III. Fármacos utilizados en la analgesia sistémica
AINEs
La aceptación del concepto de analgesia multimodal y la aparición de preparaciones parenterales, ha aumenta-do la popularidad de los AINEs en el manejo del aumenta-dolor postoperatorio. Los efectos beneficiosos potenciales están resumidos en la Tabla 1.
El mecanismo de acción se debe a la inhibición peri-férica y central de la ciclo-oxigenasa (COX) y disminu-ción de la producdisminu-ción de prostaglandinas a partir del áci-do araquidónico. Se han descrito áci-dos isoenzimas, COX-1: constitutiva, responsable de la agregación pla-quetar, hemostasia y protección de la mucosa gástrica, pero que también aumenta 2-4 veces en el proceso ini-cial inflamatorio y en líquido sinovial de procesos cróni-cos como la artritis reumatoide y COX-2: inducida, cau-sante de dolor (al aumentar 20-80 veces en la inflamación), fiebre y carcinogénesis (por facilitar la invasión tumoral, angiogénesis y las metástasis). Sin embargo, ambas formas son constitutivas en el ganglio de raíz dorsal y en la sustancia gris de la médula espi-nal10. Por ello, aunque la administración espinal de
constituti-va a nivel medular y disminuir la producción central de prostaglandina E-211. Si bien los fármacos Coxib
presen-tan un menor riesgo hemorrágico gastrointestinal y un nulo efecto sobre la función plaquetar, no está demostra-do que reduzcan las complicaciones renales (hiperten-sión, edema y nefrotoxicidad) y los efectos sobre la osteo-génesis son aún controvertidos con respecto a los AINEs no selectivos12,13.
El celecoxibes una sulfonamida con un gran volumen de distribución (400 litros/200 mg), una gran penetra-ción en los tejidos, una degradapenetra-ción debido al sistema citocromo P450 2C9/3A4 y una vida media de 11 h, con metabolitos inactivos. El rofecoxibes una sulfona con un volumen de distribución de 86 litros/25 mg, se metabo-liza por reducción citosólica, sin interactuar con el siste-ma citocromo, siendo su vida media de 17 h, con meta-bolitos activos. Esto explicaría las diferencias entre la selectividad COX-2/COX-1 y las encontradas en la inci-dencia de efectos adversos cardiovasculares siendo mayores para el rofecoxib14. La decisión de retirar del
mercado estadounidense este fármaco en septiembre del año 2004, se basó en un ensayo clínico controlado, de 3 años de duración, sobre la prevención de poliposis ade-nomatosa, en el que se encontró un riesgo relativo aumentado de efectos cardiovasculares como isquemia o infarto de miocardio en los pacientes que llevaban más de 18 meses de tratamiento15. La dosis equipotente para
tratamiento del dolor agudo es 400 mg celecoxib/50 mg rofecoxib.
El parecoxib es un pro-fármaco utilizado para admi-nistración parenteral en el tratamiento del dolor
postope-ratorio moderado a severo en Europa. La administración i.v. de 40 mg produce analgesia a los 14 min. y al ser rápidamente hidrolizado en el hígado a valdecoxib, no se detecta en orina. El pico analgésico se detecta a las 2 h y su duración varía entre 5-22 h. Se ha probado su utili-dad en dolor tras cirugía dental, ginecológica, abdomi-nal, ortopédica y cardiaca. La eficacia analgésica de 40 mg i.v. es similar a ketorolaco 30 mg i.v. La dosis máxi-ma diaria recomendada es de 80 mg16. El parecoxib está
contraindicado en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular establecida, en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (clases II-IV de la NYHA), así como en el tratamiento del dolor postopera-torio tras cirugía de derivación coronaria17.
Se ha postulado que la COX-2 es una enzima cardio-protectora y que el riesgo cardiovascular asociado a su inhibición se debería a una alteración en el balance entre prostaciclina I-2 (endotelial) y tromboxano A-2 (plaque-tar) a favor de este último produciendo agregación pla-quetar, vasoconstricción y proliferación vascular18. Los
fármacos Coxib mejoran el perfil de efectos secundarios y mantienen similar potencia analgésica. Sin embargo, queda aún sin resolver la duración del tratamiento en pacientes de riesgo, sus efectos adversos, su relación coste/efectividad, su eficacia comparada con los AINEs convencionales asociados a protectores gástricos y su fiabilidad en pacientes tomadores habituales de antiagre-gantes12.
El paracetamolha demostrado su eficacia en el trata-miento del dolor moderado postoperatorio y en otros muchos tipos de dolor agudo. Parece que podría actuar bloqueando la COX-3 detectada en la corteza cerebral, disminuyendo así el dolor y la fiebre. Esta tercera isoen-zima, similar a la COX-1 mARN, presenta un intrón-1 retenido que altera su expresión genética en humanos y puede hacer dudar de que sea ésta la vía de su acción terapéutica, que a nivel central podría favorecerse por una menor presencia de endoperóxidos en las células nerviosas19. El mecanismo analgésico principal parece
deberse a una modulación del sistema serotoninérgico y es posible que aumente las concentraciones de noradre-nalina en el SNC20. Manifiesta un efecto potenciador de
los AINEs y opioides, y a dosis terapéuticas no presenta efectos adversos relevantes. Presenta una relación efica-cia/tolerabilidad muy favorable por lo que se ha conver-tido en el tratamiento de primera línea dentro de una pauta de analgesia multimodal postoperatoria21ya que su
eficacia es comparable a metamizol22.
El metamizoles otro potente analgésico y antipirético, con escaso poder antiinflamatorio, muy utilizado en España, Rusia, Sudamérica y África, pero no comercia-lizado en Norteamérica, ni Gran Bretaña, por el posible riesgo de agranulocitosis y anemia aplásica. Presenta una acción espasmolítica y una eficacia superior a los
B. MUGABURE BUJEDO ET AL– Estrategias para el abordaje multimodal del dolor y de la recuperación postoperatoria
TABLA 1
Acciones beneficiosas atribuídas a los AINEs
– Reducción de la activación y sensibilización de los nociceptores periféricos.
– Atenuación de la respuesta inflamatoria. – No creación de dependencia ni adicción. – No producción de depresión respiratoria.
– Efecto sinérgico con los opioides (reducción de dosis de un 20%-50%).
– Menor incidencia de íleo paralítico, náuseas y vómitos que los opioides.
– Menor variabilidad de dosis que los opioides.
– Cobertura de algunos tipos de dolor mejor que los opioides (dolor óseo, dolor durante el movimiento).
– No producción de alteraciones centrales (ni cognitivas ni pupila-res).
– Larga vida media de acción.
– Efectividad en su utilización como parte de una analgesia multimo-dal.
– Analgesia preventiva (por disminución de la sensibilización neuro-nal).
– Tratamiento profiláctico del dolor postoperatorio.
– COX-2: Menor incidencia de efectos adversos G-I y nula acción antiplaquetar.
salicilatos por lo que está indicado en el dolor postope-ratorio moderado-severo y en el de tipo cólico. En una revisión sistemática su eficacia global se comparó con 400 mg de ibuprofeno y el alivio del 50% del dolor se consiguió en un 73% de los pacientes con 500 mg –1 g oral o 2 g i.m. Otro de sus inconvenientes son los episo-dios de reacciones alérgicas severas, así como de hipo-tensión tras su administración i.v.23.
El dexketoprofeno trometamol,uno de los más poten-tes inhibidores de la sínpoten-tesis de prostaglandinas “in vitro”, es una sal hidrosoluble del (S)-(+) enantiomero dextrógiro del ketoprofeno. Se administra 12,5-25 mg vía oral con una rápida absorción con el estómago vacío. Recientemente se ha comercializado la presentación i.v., que tiene una fuerte unión a la albúmina y una excreción renal de metabolitos inactivos tras glucoronización. Se acumula bien en líquido sinovial y su potencia analgési-ca es comparable a 50 mg de ketoprofeno o diclofenaco y superior a 600 mg de ibuprofeno, por lo que su princi-pal indicación es el dolor agudo postoperatorio24.
El ketorolacoes un antiinflamatorio con gran poder analgésico equiparable a meperidina e incluso morfina, pero con efecto techo terapéutico. Se absorbe bien vía oral, i.m., i.v. y tópica ocular, se une a proteínas plasmá-ticas en un 99% y se elimina vía renal como fármaco activo y metabolitos. Es muy útil en dolor postoperato-rio, de tipo cólico renal y espástico vesical en cirugía infantil. Las dosis recomendadas son 10 mg oral o 30 mg parenteral, con una duración máxima de 5 y 2 días respectivamente. Sus principales efectos adversos son dispepsias y náuseas, aunque debe utilizarse con precau-ción en pacientes con antecedentes de hemorragia diges-tiva25. Un estudio multicéntrico Europeo, comparando
ketorolaco con ketoprofeno y naproxeno de uso posto-peratorio (5 días), evaluó el riesgo de exitus (0,17%), sangrado quirúrgico (1,04%) y gastrointestinal (0,04%), insuficiencia renal aguda (0,09%) y reacciones alérgicas (0,12%) sobre 11.245 pacientes, sin encontrar diferen-cias significativas entre ellos26.
Se ha descubierto recientemente el papel del óxido nítrico (ON) en el proceso nociceptivo, debido a la modulación espinal del proceso excitador neuronal a tra-vés de múltiples mecanismos, especialmente estimulan-do la formación de GMP-c. Esto ha llevaestimulan-do a su combi-nación con paracetamol y otros AINEs en forma de analgésicos liberadores de ON, con una eficacia similar al fármaco original pero sin toxicidad hepática ni gas-trointestinal debido al efecto protector del ON sobre la mucosa gástrica y los hepatocitos27.
Es un hecho comprobado que los AINEs son eficaces en el tratamiento postoperatorio del dolor moderado a severo, pero está por corroborar lo que las recientes revi-siones sistemáticas sugieren: que pueden ser tan eficaces como los opioides28-42(Tabla 2).
Opioides
Los opioides debido a su efecto agonista sobre los receptores μ, δ, κ, que están distribuidos tanto en el sis-tema nervioso autónomo y central, como en alguna loca-lización periférica, producen una analgesia de alto grado, sin efecto techo, pero limitados por la aparición de efec-tos secundarios como la depresión respiratoria, náuseas y prurito. Su utilización de forma parenteral en el dolor moderado a severo consigue un buen efecto analgésico en un corto espacio de tiempo, siendo preferible la vía intravenosa a la intramuscular por su mayor biodisponi-bilidad. La vía oral con fármacos de liberación sostenida está demostrando también su utilidad en este campo.
Las características de los principales opioides están resumidas en la Tabla 3.
El tramadoles un opioide sintético con una afinidad débil por el receptor μ(6.000 veces menor que morfina) y también por los receptores κ y σ, que presenta un
mecanismo no opioidecomo es la inhibición de la recap-tación central de serotonina y adrenalina, y ligeras pro-piedades como anestésico local periférico. Produce un número menor de efectos secundarios, destacando entre ellos las náuseas, debido a su menor potencia respecto a morfina (1/5-1/10 según su administración oral o paren-teral) y posee un metabolito activo (M1-mono-O-desme-til tramadol) con mayor afinidad por los receptores opioides que el compuesto original, por lo que contribu-ye al efecto global analgésico. Se ha demostrado su uti-lidad en una gran variedad de procesos con dolor mode-rado, recomendándose una dosis de 100 mg/8 h i.v. en el periodo postoperatorio43.
tratamiento. Se metaboliza principalmente en noroxico-dona con una potencia analgésica relativa de 0,6 y en menor medida en oximorfona de gran poder analgésico, siendo ambos eliminados vía renal. El aclaramiento plas-mático para adultos es de 0,8 l/min y su fijación a proteí-nas del 40%44. Su administración no debe de ser
ajusta-da en función de la eajusta-dad, reduciéndose entre un 20-50% en pacientes con insuficiencia hepática o renal y trata-miento concomitante con otros depresores del SNC como benzociacepinas45. Su mejor relación
riesgo/bene-ficio en el periodo postoperatorio aparece asociado a ibuprofeno o paracetamol46, y si existe un componente
de dolor neuropático por su acción predominante “ago-nista κ”.Como guía de tratamiento 10 mg de oxicodo-na equivalen a 20 mg de morfioxicodo-na oral.
Coadyuvantes analgésicos no opioides
Los fármacos antagonistasNMDA, se utilizan debi-do a su papel moduladebi-dor del debi-dolor, de la hiperalgesia y
TABLA 2
Eficacia relativa de diversos analgésicos según el NNT (número de pacientes a tratar para conseguir un 50% de alivio del dolor postoperatorio moderado-severo, tras dosis única)
AINEs AINEs + Opioides Opioides
Valdecoxib PO Paracetamol 1 g + Codeína 60 mg PO Oxicodona PO 15 mg 40 mg NNT 1,6 (1,4-1,8) NNT 2,2 (1,7-2,9) NNT 2,4 (1,5-4,9) 20 mg NNT 1,7 (1,4-2,0)
Parecoxib IV
40 mg NNT 1,7 (1,3-2,4) 20 mg NNT 2,5 (2,0-4,8) Diclofenaco PO
100 mg NNT 1,8 (1,5-2,1) Paracetamol 325 mg + Oxicodona 5 mg PO Morfina IM 10 mg 50 mg NNT 2,3 (2,0-2,7) NNT 2,5 (2,0-3,2) NNT 2,9 (2,6-3,6) 25 mg NNT 2,8 (2,1-4,3)
Rofexocib PO 50 mg Paracetamol 650 mg + Tramadol 75 mg PO Meperidina IM 100 mg
NNT 2,2 (1,9-2,4) NNT 3,0 (2,5-4,0) NNT 2,9 (2,3-3,9)
Ibuprofeno PO Paracetamol 650 mg + Codeína 60 mg PO Tramadol PO 100 mg 600 mg NNT 2,4 (1,9-3,3) NNT 3,6 (2,9-4,5) NNT 4,8 (3,4-8,2) 400 mg NNT 2,7 (2,5-3,0)
200 mg NNT 3,3 (2,8-4,0) Metamizol 500 mg PO (similar a ibuprofeno 400 mg)
Ketorolaco PO 10 mg Paracetamol 650 mg + Tramadol PO 50 mg NNT 2,6 (2,3-3,1) Dextropropoxifeno 65 mg PO NNT 7,1 (4,6-18)
NNT 4,4 (3,5-5,6)
Naproxeno Na PO 550 mg Dextropropoxifeno PO 65 mg
NNT 2,6 (2,2-3,2) NNT 7,7 (4,6-22)
Piroxicam 20 mg PO NNT 2,7 (2,1-3,8)
Ketorolaco IM 30 mg Dihidrocodeína PO 30 mg
NNT 3,4 (2,5-4,9) NNT 8,1 (4,1-540)
Codeína PO 60 mg NNT 9,1 (6,0-23,4) Paracetamol PO
1 g NNT 3,8 (3,4-4,4) 650 mg NNT 5,3 (4,1-7,2) Aspirina PO
1200 mg NNT 2,4 (1,9-3,2) 1 g NNT 4,0 (3,2-5,4) 650 mg NNT 4,4 (4,0-4,9) Celecoxib PO 200 mg (50% dosis recomendada para tto del dolor postoperatorio) NNT 4,5 (3,3-7,2)
Modificado Brown et al2
alodinia posterior a un trauma quirúrgico. La ketamina
está involucrada en los sistemas opioides, colinérgicos y monoaminérgicos, y puede actuar sobre los canales del sodio, pese a lo cual la dosis y la vía de administración óptima están todavía sin definir. Ha sido probado como potenciador analgésico y en una revisión sistemática sobre 2.240 pacientes, se comprobó cómo en el trata-miento del dolor agudo postoperatorio a dosis subanes-tésicas (0,1-0,25 mg Kg–1) tanto vía i.v. como i.m. o
epi-dural (0,5-1 mg Kg–1), es efectivo en la disminución del
consumo de morfina en las primeras 24 h tras la cirugía, reduciendo las náuseas y los vómitos con una baja inci-dencia de efectos secundarios47. El dextrometorfano
(40-120 mg i.m.) y la amantadina (200 mg i.v.) son otros fármacos de este grupo que se han utilizado con diversa eficacia.
Los fármacos agonistas de los receptores α2
–adrenér-gicos, como clonidina(2-8 μg Kg–1i.v.) y
dexmedetomi-dina(2,5 μg Kg–1i.m.), potencian los efectos analgésicos
y sedantes de los opioides vía central, a nivel del locus ceruleus y del asta posterior medular respectivamente, pero sus efectos secundarios como la hipotensión y la bradicardia limitan su uso rutinario48.
La gabapentina (1.200 mg/día) y pregabalina(300 mg/día), análogos estructurales del ácido γ–amino butí-rico, son el tratamiento de primera línea del dolor neu-ropático y su utilidad en el dolor postoperatorio se debe a su acción sobre la subunidad α2δ–1 de los canales del
calcio voltaje-dependientes del asta posterior medular. Su uso está limitado por su administración vía oral y los efectos adversos centrales como mareos y somnolencia49.
Los corticosteroidestienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias por la inhibición conjunta de la cicloo-xigenasa y lipoocicloo-xigenasa, y se ha demostrado que el uso preoperatorio de dexametasona (4-8 mg i.v.) previene además la aparición de vómitos y náuseas
postoperato-rias. El mayor inconveniente derivado de su utilización rutinaria es el mayor índice de hemorragia gastrointesti-nal y el retraso de la consolidación ósea50.
Las técnicas analgésicas no farmacológicascomo la electroestimulación transcutánea (TENS), la acupuntura, o la neuromodulación, pueden también ser útiles en el postoperatorio pero se necesitan más estudios para com-probar su eficacia como coadyuvantes de la terapia far-macológica48.
IV. Analgesia controlada por el paciente
La introducción de la analgesia controlada por el paciente (ACP) nos ha posibilitado una herramienta muy útil en el ajuste de dosis de opioides dentro de un amplio abanico de necesidades postoperatorias, minimizando a su vez los efectos adversos. Los pacientes pueden auto-administrarse una dosis de rescate, sin o junto con una pauta de base, manteniendo así los niveles terapéuticos plasmáticos. La base del tratamiento consiste en el perio-do de cierre tras el bolo administraperio-do, en el cual no se permite una nueva administración evitando así la apari-ción de efectos secundarios como la sedaapari-ción excesiva o la depresión respiratoria51.
De manera práctica, se recomienda 2-4 mg de morfi-na i.v. cada 5-10 min en la unidad de recuperación post-anestésica hasta controlar el dolor, e iniciar 1 mg cada 6-8 min, sin infusión basal. Si el paciente no consigue una analgesia adecuada, se incrementará la dosis de bolo a 1,5-2 mg, y como último recurso se implantará una infu-sión continua de 1-2 mg h–1siempre que ésta no
consti-tuya > 50% de la dosis total administrada. En caso de pacientes con tratamiento crónico de opioides esta per-fusión podría llegar hasta el 80%. La dosis total a pro-gramar se puede calcular según la regla mg/día/morfina
TABLA 3
Farmacocinética clínica de los opioides utilizados más frecuentemente vía intravenosa
Opioide Inicio Efecto pico Duración Potencia Dosis bolo Tiempo Infusión de acción (min) efecto relativa ACP-IV de cierre continua*
(min) clínico (h) a morfina ACP-IV (min)
Morfina** 2-4 15-20 2 1 1-2 mg 6-10 0-2 mg h–1
Hidromorfona 2-3 10-15 2 5 0,2-0,4 mg 6-10 0-0,4 mg h–1
Meperidina*** 10 30 3-4 1/10 10-20 mg 6-10 0-20 mg h–1
Fentanilo 1-2 5 1-2 100 20-50 μg 5-10 0-60 μg h–1
Sufentanilo 1 5 1 1.000 4-6 μg 5-10 0-8 μg h–1
Tramadol 10 35 4-6 1/10 10-20 mg 6-10 0-20 mg h–1
Metadona 2-3 5-6 6-12 1 0,5 mg 10-15 0-0,5 mg h–1
*No recomendada como programación inicial salvo en pacientes en tratamiento crónico con opioides, o analgesia insuficiente con ACP pura. **No se recomienda en pacientes con niveles séricos de creatinina > 2 mg/dl, por acúmulo de su metabolito activo morfina-6 glucurónido. ***Contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, trastornos convulsivos (por su metabolito neurotóxico normeperidina), o tomadores de IMAOs por el riesgo de Sd. de hipertermia maligna. Sólo recomendada en pacientes con intolerancia al resto de opioides.
= 100 – edad52. Una revisión sistemática demostró una
mejor calidad analgésica junto con una menor morbili-dad respecto a otras pautas analgésicas i.v. sin ACP, pero no hubo diferencias en el consumo total de opioides, efectos secundarios o días de estancia hospitalaria. La incidencia de efectos adversos como la depresión respi-ratoria (< 0,5%) no parece diferir de otras vías de admi-nistración de opioides como la parenteral o neuroaxial, y es menor en la forma de ACP i.v. pura53.
La iontoforesises un sistema de administración de fármacos mediante la cual una molécula con carga eléc-trica penetra en la piel en presencia de un campo eléctri-co. Se necesita un sistema de infusión activo, local o sis-témico, que administre fármacos lipofílicos, compuestos de partículas de pequeño tamaño y cargadas positiva-mente. Se ha probado con fentanilo transdérmico en un sistema similar a una tarjeta de crédito, con una pila autónoma y un botón para la administración de bolos, que se coloca en el brazo o en el pecho. Sus resultados parecen ser comparables a la morfina en ACP i.v. en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio, con una satisfacción global buena-excelente del 74-80%, y con una incidencia similar de efectos adversos predominan-do las náuseas en un 40%54.
También existe la posibilidad de realizar una analge-sia controlada por el paciente vía nasal, con una rápida absorción de opioides y sin realizar un primer paso hepá-tico. El más utilizado es el fentanilo a dosis similares a las intravenosas aunque con un ingrato sabor amargo55.
V. Técnicas analgésicas regionales
Analgesia epidural
Las técnicas epidurales continuas engloban los benefi-cios de la administración localizada metamérica de fár-macos analgésicos, junto con la administración prolonga-da en infusión y la capaciprolonga-dad de ajuste del grado óptimo en calidad y profundidad en cada paciente, produciendo un bloqueo sensitivo postoperatorio con mínima afecta-ción de la movilidad. El uso combinado de anestesia regional-general mejora la recuperación inmediata tras la cirugía y permite un control analgésico de superior cali-dad a la ofrecida por los opioides sistémicos56,57.
La localización del catéter epidural debe ser, siempre que sea técnicamente posible, metamérico a la zona qui-rúrgica, ya que está demostrado que un catéter torácico para cirugía toraco-abdominal disminuye la morbimorta-lidad cardiorrespiratoria, mejora la camorbimorta-lidad analgésica y disminuye la incidencia de efectos adversos como la retención de orina y el bloqueo motor58.
La analgesia epidural controlada por el paciente (AECP) permite una pauta postoperatoria
individualiza-da que disminuye los requerimientos farmacológicos, mejora el grado de satisfacción y proporciona una cali-dad analgésica superior. En series de más de 1.000 pacientes, el 90% se muestran satisfechos, con una pun-tuación E.V.A. desde 1 en reposo hasta 4 en actividad. La presencia de efectos secundarios es similar a la técni-ca epidural continua, destatécni-cando el prurito (16,7%), náu-seas (14,8%), sedación (13,2%), hipotensión (6,8%), bloqueo motor (2%) y depresión respiratoria (0,3%)59.
Analgesias locales
El lugar de acción específico se localiza a nivel de la vaina de las raíces nerviosas espinales, el ganglio de raíz dorsal y al atravesar las meninges en la propia médula espinal60. Los A.L. más utilizados son la bupivacaína
(0,125%), ropivacaína(0,20%), y levobupivacaína
(0,125%), junto con fentanilo (2-4 μg mL–1) o
sufen-tanilo (0,5-1 μg mL–1) que potencian su acción
analgési-ca y permiten disminuir su dosis total. Esta vía de admi-nistración se ha comprobado superior a la fórmula de PCA i.v con opioides56.
Opioides
La morfina es probablemente el opioide con mayor acción selectiva medular tras su administración epidural (3-5 mg/día) o intradural. La administración epidural continua de fentanilo y sufentaniloofrece muy pocas ventajas sobre su utilización intravenosa, por lo que se asocia a A.L. para disminuir su concentración analgésica efectiva mínima. Finalmente, la administración espinal de alfentanilo produce analgesia por recaptación sisté-mica y redistribución hacia los receptores opioides cere-brales61. Únicamente el fentanilo en bolo parece
presen-tar una acción específica medular en el grupo de opioides lipofílicos vía epidural62.
La metadonaes otro fármaco al que se le ha observa-do una selectividad medular moderada tras su adminis-tración epidural. Sin embargo, su prolongada vida media de eliminación respecto a su duración clínica, puede oca-sionar acumulación hepática y tisular con riesgo de aumentar sus niveles plasmáticos. A pesar de ello, se ha comprobado su efectividad en cirugía torácica o abdo-minal, tras su administración tanto en bolo (0,05 mg Kg–1) como en infusión continua epidural (0,5 mg h–1),
presentando menores niveles plasmáticos y efectos supramedulares como miosis en esta última modalidad, sin efectos acumulativos durante 72 h de tratamiento63,64.
El tramadol se ha utilizado por esta vía con el propó-sito de disminuir los efectos adversos de los opioides mayores, pero a dosis similares a las utilizadas vía i.v. (1-2 mg Kg–1) debido a su baja selectividad espinal. Tras
cirugía torácica, se ha comprobado como 100 mg eran
igual de eficaces que 4 mg de morfina, ambos adminis-trados en el espacio epidural lumbar, con un menor índi-ce de sedación y disminución de la presión arterial de oxígeno65.
Coadyuvantes
La clonidina(5-20 μg h–1) potencia el efecto
analgési-co de la mezcla epidural pero la aparición de efectos secundarios como hipotensión, bradicardia o sedación limitan su uso66.
La adrenalinase ha comprobado eficaz en potenciar la calidad analgésica de la mezcla epidural de bupivacaí-na y fentanilo a nivel torácico tras cirugía torácica o abdominal mayor. La concentración efectiva mínima de adrenalina cuando la añadimos a una combinación de bupivacaína 0,1% y fentanilo 2 μg mL–1 es de 1,5 μg
mL–1, aunque en la práctica utilicemos 2 μg mL–1
(1/500.000) debido a la posible degradación por la luz, las altas temperaturas externas o la ligera absorción si las paredes del recipiente contienen PVC. La ropivacaína es equipotente en esta misma mezcla67.
La neostigmina, un inhibidor de la colinesterasa, ha sido descrita como potenciador analgésico por esta vía a dosis de 1-10 μg Kg–1tras cirugía ortopédica de rodilla,
abdominal y ginecológica, aunque limitada por los efec-tos adversos como la sedación y las náuseas68.
Fármacos liposomales
Los liposomas son partículas esféricas formadas por una capa externa de fosfolípidos y una cámara acuosa interna donde se localiza el fármaco. El más utilizado es el sulfato de morfina epidural,ya que está aprobado por la “Food and Drug Administration” norteamericana (F.D.A.) para el tratamiento del dolor postoperatorio. La eficacia de este preparado de liberación retardada, con una vida media de 48 h y con la ventaja de prescindir del catéter epidural, ha sido comprobada en 5 estudios ran-domizados doble ciego sobre 1.075 pacientes operados de prótesis de rodilla, cadera, cesárea y cirugía abdomi-nal baja. La dosis óptima es de 10-20 mg y los efectos secundarios son similares a los de la morfina epidural, con un índice de depresión respiratoria de 4,3% en las primeras 16 h que se resolvió sin complicaciones69.
Riesgos y beneficios de la analgesia epidural
Un amplio metaanálisis demuestra la reducción global de la morbimortalidad postoperatoria con el uso de téc-nicas de bloqueo neuroaxial, ya que comparada con la analgesia sistémica con opioides, disminuye la aparición de complicaciones postoperatorias de tipo gastrointesti-nal, pulmonar o cardiaco70.
Una revisión sistemática sobre pacientes a los que se les realizó una laparotomía abdominal, demostró que la analgesia epidural, inhibe el reflejo espinal de alteración del peristaltismo intestinal, disminuyendo el íleo paralítico y permitiendo un retorno más precoz a la alimentación oral o enteral. Las mezclas epidurales sin opioides permiten realizar este retorno de manera aún más precoz comparado con el grupo que recibió opioides espinales o sistémicos (37 h vs. 24 h) con sólo un aumento de la puntuación E.V.A. de 15 mm durante el primer día, sin diferencias significativas en el índice de náuseas y vómitos71. Tampoco se ha
demostrado el aumento de la dehiscencia de la sutura de la anastomosis72. La atenuación del reflejo inhibidor
del diafragma permite una mejora del patrón restricti-vo postoperatorio y de las complicaciones respirato-rias73. Otro efecto beneficioso se obtiene al redistribuir
el flujo coronario, mejorar el estado de hipercoagubi-lidad y atenuar la respuesta al estrés, disminuyendo así la incidencia de isquemia postoperatoria74. Así mismo
mejora el retorno del paciente a su entorno habitual, mejora su adaptación al ejercicio y la calidad de vida global75.
Sin embargo, la analgesia epidural no ha demostrado ser superior a la sistémica en áreas como el manejo del paciente con trastornos de la coagulación o prevención de episodios tromboembólicos, mejora de la disfunción cognitiva o alteraciones de la inmunidad postoperato-rios76,77.
La incidencia global de hematoma epidural es alrede-dor de 1/150.000 para el bloqueo epidural y 1/220.000 para el intradural, aunque las cifras reales pueden ser mayores debido al uso de heparinas de bajo peso mole-cular, antiagregantes y AINEs durante el periodo perio-peratorio78. La retirada del catéter epidural es la
manio-bra más peligrosa y por ello se deben mantener unas recomendaciones básicas y respetar un periodo de segu-ridad que se revisan periódicamente en el foro de exper-tos de nuestra especialidad79.
Las complicaciones infecciosas son poco comunes y su incidencia se estima en menos de 1/10.000, siendo el absceso epidural la más temida. La mayor parte de los casos se limitan a una colonización del catéter (20-35%) o a una inflamación superficial de la piel (4-14%) sin mayor repercusión clínica80.
Bloqueo paravertebral
Se ha utilizado para conseguir analgesia unilateral para procesos quirúrgicos y traumáticos sobre el tórax y abdomen. Su capacidad analgésica se compara al “gold standard” en este campo que es la analgesia epidural torácica, siempre a expensas de la administración de más volumen y mayor concentración de A.L. Los efectos adversos como la hipotensión, retención de orina y vómitos son mucho menores. Su mayor inconveniente es la variable distribución de A.L. tras la técnica de inyec-ción única, con una media de 4 niveles sensitivos blo-queados tras la dosis recomendada inicial de 0,2-0,3 mL Kg–1 de bupivacaína 0,5% con adrenalina, así como el
tiempo hasta el pico de inicio de acción que es de 40 min. El índice de fallo de esta técnica es menor a la epi-dural torácica, y se estima sobre el 6-10%, aunque el uso de estimulador ayuda a mejorar la tasa de éxitos82. Una
reciente revisión sistemática y metaanálisis sobre 520 pacientes en los cuales se comparaban las dos técnicas, ha reflejado una similar calidad analgésica con mejor perfil de efectos adversos y complicaciones pulmonares a favor del bloqueo paravertebral83.
Bloqueo de nervios periféricos
Un reciente meta-análisis comparando los opioides sistémicos con las técnicas regionales periféricas confir-man una analgesia superior de estas últimas, ya sean uti-lizadas en forma de bolo único o en perfusión continua. A pesar de ello, el beneficio global sobre el mejor pro-nóstico del paciente postoperado no está demostrado estadísticamente84.
Este grupo incluye múltiples abordajes, desde gran-des troncos nerviosos del miembro superior o inferior, pequeños nervios periféricos, o infiltración de la zona de la herida quirúrgica (eficacia sólo comprobada tras herniorrafía inguinal)85. Se puede conseguir un
blo-queo de hasta 24 h de duración tras inyección única, aunque lo más apropiado es mantener una perfusión continua a través de un catéter. La utilización de esta técnica de manera ambulatoria puede ser muy válida con buena aceptación del paciente y bajo índice de efectos adversos86.
Analgesia intraarticular
La administración de A.L. y/o opioides intraarticula-res pueden proporcionar una analgesia postoperatoria adecuada, y de hecho así lo demuestra una revisión sis-temática tras cirugía de artroscopia de rodilla mediante la administración de morfina, a la cual se le presume una acción directa sobre receptores articulares, que puede llegar a 24 h, y mejora la corta vida media de los A.L. a
este nivel87. Habitualmente se utiliza una mezcla de
bupi-vacaína o ropibupi-vacaína, con morfina en perfusión conti-nua con posibilidad de ACP88.
Anestesia intradural
La administración intratecal de opioides puede pro-porcionar un excelente control del dolor agudo postope-ratorio. Cada vez se asocian con más frecuencia vía intradural dos opioides de diferentes características, uno lipofílico como el fentanilo (20-40 μg) y otro hidrofílico como la morfina (100-300 μg), en forma de bolo previo a la cirugía junto con A.L. para conseguir cubrir con garantías tanto el periodo postoperatorio inmediato (2-4 h) como el tardío (12-24 h). Se han tratado de definir la dosis y el fármaco óptimo para una serie de procesos quirúrgicos con las siguientes recomendaciones89:
– Morfina: 500-600 μg para cirugía mayor abdomi-nal, cirugía vascular y cirugía cardiaca, 500 μg para tora-cotomía, 200-300 μg para cirugía mayor ortopédica, 100
μg para cesárea, y 50 μg para resección transuretral de próstata.
– Sufentanilo5-12,5 μg, o fentanilo 10-25 μg para cirugía ortopédica ambulatoria, y sufentanilo 2,5-5 μg para el dolor del trabajo del parto ya que dosis > 7,5 μg se relacionan con bradicardia fetal.
Otros muchos fármacos no opioides se están utilizan-do con buenos resultautilizan-dos como clonidina, neostigmina, adenosina, adrenalina, ketorolaco y midazolam, pero sus efectos secundarios limitan su uso rutinario.
VI. Combinación de fármacos y rehabilitación en el paciente quirúrgico
Es una práctica diaria habitual la combinación de analgésicos con el fin de mejorar la calidad global y la satisfacción del paciente, pero no por ello conseguimos siempre nuestro objetivo. En base a los estudios que incluyeran ensayos clínicos controlados o revisiones sis-temáticas, que comparasen un fármaco con una combi-nación de ese mismo con uno o más fármacos adiciona-les por la misma vía de administración, se ha llegado a las conclusiones resumidas en la Tabla 490.
bajo de anestesiólogos y cirujanos europeos, The Pros-pect Working Group (www.postoppain.org). En esta última se define el nivel de recomendación de cada fármaco o actuación médica de todo el periodo perio-peratorio92.
Los datos de los que disponemos en la actualidad demuestran que un programa de fisioterapia y rehabilita-ción multimodal postoperatoriapuede reducir la estancia hospitalaria, mejorar el control del dolor dinámico y dis-minuir la morbimortalidad relacionada con el proceso qui-rúrgico. Debemos empezar por unos cuidados postoperato-rios que incluyan el dolor como quinta constante vital, una fluidoterapia responsable, mantenimiento de la normoter-mia, la movilización precoz, acortar el retorno a la alimen-tación oral, evitar factores restrictivos del movimiento, así como una mejora del sueño, ya que son pieza clave para la reducción de la convalecencia. Esto ha llevado a la crea-ción de unidades de cirugía sin ingreso para las cuales se requiere una coordinación entre todos los especialistas
sanitarios implicados en dicho proceso. Las unidades de dolor agudo postoperatorio, son el punto clave de inicio para la puesta en marcha de estos programas93.
VII. Conclusiones
Es necesario un abordaje multimodal del dolor que incluya el uso de técnicas regionales de manera habitual, una combinación de analgésicos como paracetamol, AINEs no específicos o COX-2 y opioides, haciendo una elección responsable dependiendo del tipo de paciente, del abordaje quirúrgico así como de los efectos adversos previstos. Está aún por valorar el verdadero papel de los fármacos coadyuvantes y las terapias no far-macológicas, y es imprescindible en un futuro una guía práctica basada en la evidencia clínicapara cada proce-so, que incluya la rehabilitación postquirúrgica.
BIBLIOGRAFÍA
1. Cousins MJ, Brennan F, Car DB. Pain relief: a universal human right. Pain. 2004;112(1-2):1-4.
2. Brown AK, Christo PJ, Wu CL. Strategies for postoperative pain management. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2004;18(4):703-17. 3. Bolíbar I, Catalá E, Cadena R. El dolor en el hospital: de los
estánda-res de prevalencia a los de calidad. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2005;52(3):131-40.
4. Shang AB, Gan TJ. Optimising postoperative pain management in the ambulatory patient. Drugs. 2003;63(9):855-67.
5. Hartrick CT. Multimodal postoperative pain management. Am J Health Sys Pharm. 2004;61 Suppl 1:S4-10.
6. Joshi GP, Ogunnaike BO. Consequences of inadequate postoperative pain relief and chronic persistent postoperative pain. Anaesthesiol Clin North America. 2005;23(1):21-36.
7. Perkins FM, Kehlet H. Chronic pain as an outcome of surgery. A review of predictive factors. Anesthesiology. 2000;93(4):1123-33. 8. Moiniche S, Kehlet H, Dahl JB. A qualitative and quantitative
syste-matic review of pre-emptive analgesia for postoperatory pain. The role of timing of analgesia. Anesthesiology. 2002;96(3):725-41.
9. Ong CK, Lirk P, Seymour RA, Jenkins BJ. The efficacy of pre-empti-ve analgesia for acute postoperatipre-empti-ve pain management: a meta-analy-sis. Anesth Anal. 2005;100(3):757-73.
10. Stephens JM, Pashos CL, Haider S, Wong JM. Making progress in the management of postoperative pain: a review of the ciclooxygenase 2-specific inhibitors. Pharmacotherapy. 2004;24(12):1714-31.
TABLA 4
Eficacia de la combinación farmacológica en el dolor postoperatorio90
Combinación de fármacos Eficacia en dolor agudo postoperatorio
– Añadir AINEs a opioides. – Mayoritariamente mejor analgesia y menores efectos 2º. – Añadir paracetamol a opioides. – Mayoritariamente mejor analgesia y menores efectos 2º. – Asociar paracetamol + opioides. – Probablemente mejor que cada uno por separado. – Añadir un opioide débil al paracetamol. – Utilidad cuestionable en cirugía menor. – Añadir un opioide débil a AINE. – Utilidad cuestionable en cirugía menor.
– Añadir ketamina i.v. a un opioide. – Utilidad probable →Vigilar el estrecho rango terapéutico. – Añadir opioide epidural al anestésico local. – Útil.
– Añadir anestésico local al opioide epidural. – Útil.
– Añadir clonidina a la mezcla epidural. – No existe un beneficio claro.
– Añadir adrenalina a la mezcla epidural. – Útil por lo menos en analgesia epidural torácica.
TABLA 5
Fármacos y/o técnicas analgésicas con nivel de evidencia (I)* y recomendación (A)**91
– Anestesia locorregional ocular para cirugía oftálmica. – Corticoides orales e inmovilización para cirugía maxilofacial. – Analgesia epidural torácica con A.L. más opioides y bloqueo
para-vertebral para toracotomía.
– Analgesia epidural con A.L. y opioides para laparotomía supraum-bilical.
– Analgesia epidural con A.L. y opioides para nefrectomía, prostatec-tomía radical, cirugía vascular mayor periférica y recambio total de cadera.
– AINEs y opioides i.v. tras cirugía de revascularización coronaria. – Bloqueos periféricos para cirugía de hernia inguinal y prótesis total
de rodilla.
– El ejercicio, la aplicación de frío local y la rehabilitación precoz tras cirugía de hernia discal, cirugía de rodilla y hombro.
*(I): La evidencia proviene de al menos un ensayo clínico controlado y aleatorizado, diseñado de forma apropiada.
**(A): Extremadamente recomendable (buena evidencia de que la medida es eficaz, y los beneficios superan ampliamente a los perjui-cios).
11. Ghilardi JR, Svensson CI, Rogers SD, Yaksh TL, Mantyh PW. Consti-tutive spinal cyclooxigenase-2 participates in the initiation of tissue injury-induced hyperalgesia. J Neurosci. 2004;24(11):2727-32. 12. Gajraj NM, Joshi GP. Role of cyclooxygenase-2 inhibitors in
postope-rative pain management. Anesthesiol Clin North America. 2005; 23(1):49-72.
13. Lee A, Cooper MG, Craig JC, Knight JF, Keneally JP. The effects of anti-inflammatory drugs on postoperative renal function in adults. Oxford; Cochrane Database Syst Rev. 2004(2):CD002765 [Actualiza-do 9 Febrero 2005/ cita[Actualiza-do 10 Mayo 2006]. Disponible en http://www.cochrane.org.
14. Caldwell B, Aldington S, Weartherall M, Schirtcliffe P, Beasley R. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med. 2006;99(3):132-40.
15. Hernandez-Diaz S, Varas-Lorenzo C, Garcia Rodriguez LA. Non-ste-roidal antiinflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarc-tion. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(3):266-74.
16. Kranke P, Morin AM, Roewer N, Eberhart LH. Patients’ global eva-luation of analgesia and safety of injected parecoxib for postoperative pain: a quantitative systematic review. Anesth Anal. 2004;99(3):797-806.
17. Hernández G. Información sobre seguridad relativa al riesgo cardio-vascular de parecoxib. Rev Soc Esp Dolor. 2005;12;242.
18. Grosser T, Fries S, FritzGerald GA. Biological basis for the cardiovas-cular consequences of COX-2 inhibitors: therapeutic challences and opportunities. J Clin Invest. 2006;116(1):4-15.
19. Kis B, Snipes JA, Busija DW. Acetaminophen and the cyclooxigena-se-3 puzzle: sorting out facts, fictions and uncertainties. J Pharmacol Exp Ther. 2005;315(1):1-7.
20. Graham GG, Scott KF. Mechanism of action of paracetamol. Am J Ther. 2005;12(1):46-55.
21. Kehlet H, Werner MU. Role of paracetamol in the acute pain manage-ment. Drugs. 2003;63 Spec Nº 2:15-22.
22. Pernía A, Torres LM, Calderón E. Tratamiento del dolor postoperato-rio mediante analgesia intravenosa controlada por el paciente (PCA i.v.). Comparación entre propacetamol y metamizol. Rev Soc Esp Dolor. 2000;7:354-60.
23. Edwards JE, Meseguer F, Faura CC, Moore RA, Mc Quay HJ. Single-dose dipyrone for postoperative pain. Oxford: Cochrane Database Syst Rev 2001;3: CD003227. [Actualizado 17 noviembre 2004: citado 10 mayo 2006]. Disponible en http://www.cochrane.org.
24. Barbanoj MJ, Antonijoan RM, Gich I. Clinical pharmacokinetics of dexketoprofen. Clin Pharmacokinet. 2001;40(4):245-62.
25. Smith LA, Carroll D, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Single doses ketorolac and pethidine in acute postoperative pain: systematic review with meta-analysis. Br J Anaesth. 2000;84(1):48-58.
26. Forrest JB, Camu F, Greer IA, Kehlet H, Abdalla M, Bonnet F, et al. Ketorolac, diclofenac and ketoprofen are equally safe for pain relief after major surgery. Br J Anaesth. 2002;88(2):227-33.
27. Keeble JE, Moore PK. Pharmacology and potential therapeutic appli-cations of nitric oxide-releasing non-steroideal anti-inflammatory and related nitric oxide-donating drugs. Br J Pharmacol. 2002;137(3):295-310.
28. Collins SL, Moore RA, Mc Quay HJ, Wiffen PJ, Edwards JE. Single dose oral ibuprofen and diclofenac for postoperative pain. Oxford: Cochrane Database Syst Rev. 2000;2:CD001548. [Actualizado 17 noviembre 2004: citado 10 mayo 2006]. Disponible en http://www.cochrane.org.
29. Barden J, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Single oral doses rofe-coxib for postoperative pain. Oxford: Cochrane Database Syst Rev. 2005;1:CD004604. [Actualizado 5 noviembre 2004: citado 10 mayo 2006]. Disponible en http://www.cochrane.org.
30. Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Single doses oxycodone and oxycodone plus paracetamol (acetaminophen) for acute postoperative pain. Oxford: Cochrane Database syst rev. 2000;4:CD002763. [Actua-lizado 21 octubre 2004: citado 10 mayo 2006]. Disponible en http://www.cochrane.org.
31. McQuay HJ, Carroll D, Moore RA. Injected morphine in postoperati-ve pain: a quantitatipostoperati-ve systematic review. J P Symptom Manage. 1999;17(3):164-74.
32. Moore RA, Collins S, Carroll D, Mc Quay HJ, Edwards JE. Single dose of paracetamol (acetaminophen), with and without codeine for
postoperative pain. Oxford: Cochrane Database Syst rev. 2000;2:CD001547. [Actualizado 17 noviembre 2004: citado 10 mayo 2006]. Disponible en http://www.cochrane.org.
33. Edwards JE, Oldman AD, Smith LA, Carroll D, Wiffen PJ, Mc Quay HJ, et al. Oral aspirin in postoperative pain: a quantitative systematic review. Pain. 1999;81(3):289-97.
34. Collins SL, Edwards JE, Moore RA, Mc Quay HJ. Single dose dex-tropropoxyphene, alone and with paracetamol for postoperative pain. Oxford: Cochrane Database Syst rev. 2000;2:CD001440. [Actualizado 17 noviembre 2004: citado 10 mayo 2006]. Disponible en http://www.cochrane.org.
35. Moore RA, McQuay HJ. Single-patient data meta-analysis of 3453 postoperative patients: oral tramadol vs. placebo, codeine and combi-nation analgesics. Pain. 1997;69(3):287-94.
36. Barden J, Edwards J, Moore RA, Mc Quay HJ. Single dose oral diclo-fenac for postoperative pain. Oxford: Cochrane Database Syst Rev. 2004;2:CD004768. [Actualizado 17 noviembre 2004: citado 10 mayo 2006]. Disponible en http://www.cochrane.org.
37. Mason L, Edwards JE, Moore RA, Mc Quay HJ. Single dose oral naproxen and naproxen sodium for acute postoperative pain. Oxford: Cochrane Database Syst Rev. 2004;4:CD004234. [Actualizado 25 agosto 2004: citado 10 mayo 2006]. Disponible en http://www.cochra-ne.org.
38. Barden J, Edwards J, McQuay HJ, Moore RA. Single dose of oral celecoxib for postoperative pain. Oxford: Cochrane Database Syst Rev. 2003;2:CD004233 [actualizado 17 noviembre 2005: citado 8 mayo 2006]. Disponible en http://www.cochrane.org.
39. Mc Quay HJ, Edwards JE. Meta-analysis of single dose oral tramadol plus acetaminophen in acute postoperative pain. Eur J Anaesthesiol. 2003;28Suppl:19-22.
40. Barden J, Edwards JE, Mc Quay HJ, Moore RA. Oral valdecoxib and injected parecoxib for acute postoperative pain: a quantitative syste-matic review. BMC Anaesthesiology. 2003;3(1):1.
41. Edwards JE, Loke YK, Moore RA, McQuay HJ. Single dose pyroxi-cam for acute postoperative pain. Oxford: Database Syst rev. 2000;4:CD002762. [Actualizado 21 octubre 2004: citado 10 mayo 2006]. Disponible en http://www.cochrane.org.
42. Edwards JE, McQuay HJ, Moore RA. Single dose dihydrocodeine for acute postoperative pain. Oxford: Database Syst rev. 2000;4:CD002760. [Actualizado 21 octubre 2004: citado 10 mayo 2006]. Disponible en http://www.cochrane.org.
43. Scott LJ, Perry CM. Tramadol: a review of its use in perioperative pain. Drugs. 2000;60:139-76.
44. Lugo RA, Kern SE. The pharmacokinetics of oxycodone. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2004;18(4):17-30.
45. Rischitelli DG, Karbowicz SH. Safety and efficacy of controlled-rele-ase oxycodone: a systematic literature review. Pharmacother. 2002;22(7):898-904.
46. Singla N, Pong A, Newman K; MD-10 Study group. Combination oxycodone 5 mg/ibuprofen 400 mg for the treatment of pain after abdominal or pelvic surgery in women: a randomized, double-blind, placebo-and active-controlled parallel group study. Clin Ther. 2005; 27(1):45-57.
47. Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Perioperative ketamine for acu-te postoperative pain. Oxford: Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD003642. [Actualizado 16 noviembre 2005/citado 10 Mayo 2006]. Disponible en: http://www.cochrane.org.
48. White PF. The changing role of non-opioid analgesic techniques in the management of postoperative pain. Anesth Anal. 2005;101:S5-S22. 49. Wiffen PJ, McQuay HJ, Edwards JE, Moore RA. Gabapentin for
acu-te and chronic pain. Oxford: Cochrane Database Syst Rev. 2006;(3):CD005452. [Actualizado 19 Mayo 2005/citado 10 Mayo 2006]. Disponible en: http://www.cochrane.org.
50. Holte K, Kehlet H. Perioperative single dose glucocorticoid adminis-tration-pathophysiologycal effects in clinical implications. J Am Coll Surgery. 2002;195:694-711.
51. Macintyre PE. Safety and efficacy of patient controlled analgesia. Br J Anaesth. 2001;87(1):36-46.
52. Grass JA. Patient-controlled analgesia. Anesth Anal. 2005; 101(5Suppl):44-61.
quantitative systematic review. Acta Anaesthesiol Scan. 2001; 45(7):795-804.
54. Viscusi ER, Reynolds L, Chung F, Atkinson LA, Khanna S. Patient-controlled Analgesia for acute postoperative pain: Comparison of safety and efficacy of a transdermal fentanyl CLH system to intrave-nous morphine pump. JAMA. 2004;291(11):1333-41.
55. Striebel HW, Oelmann T, Spices C, Rieger A, Schwagmeier R. Patient-controlled intranasal analgesia: a method for non-invasive postoperati-ve pain management. Anesth Anal. 1996;83(3):548-51.
56. Block BM, Liu SS, Rowlingston AJ, Cowan AR, Cowan JA Jr, Wu CL. Efficacy of postoperative epidural analgesia: A meta-analysis. JAMA. 2003;290(18):2455-63.
57. Handley GH, Silbert BS, Mooney PH, Schweitzer SA, Allen NB. Combined general and epidural anaesthesia versus general anaesthesia for mayor abdominal surgery: postanesthesia recovery characteristics. Reg Anaesth Pain Med. 1997;22(5):435-41.
58. Wheatley RG, Schug SA, Watson D. Safety of postoperative epidural analgesia. Br J Anaesth. 2001;87(1):47-61.
59. Wigfull J, Welchew E. Survey or 1057 patients receiving postoperati-ve patient-controlled epidural analgesia. Anaesthesia. 2001;56(1):70-5. 60. Hogan Q. Distribution of solution in the epidural space: examination by cytomicrotome section. Reg Anaesth Pain Med. 2002;27(2):150-6. 61. Bernards CM. Recent insights into the pharmacokinetics of spinal
opioids and the relevance to opioid selection. Curr Opin Anaesthesiol. 2004;17(5):441-7.
62. Ginosar Y, Riley ET, Angst MS. The site of action of epidural fentanyl in humans volunteers, difference between infusion and bolus adminis-tration. Anesth Anal. 2003;97(5):1428-38.
63. Prieto-Alvarez P, Tello-Gallindo I, Cuenca-Pena J, Rull-Bartolomé M, Gomar-Sancho C. Continous epidural infusion of racemic methadone results in effective postoperative analgesia and low plasma concentra-tions. Can J Anaesth. 2002;49(1):25-31.
64. Parramón F, García Ch, Gambus P, Vilaplana J, Aragonés N, Villalon-ga A. La analgesia potoperatoria controlada por el paciente es más efectiva con metadona epidural que con metadona endovenosa en la cirugía torácica. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2003;50(7):326-31. 65. Turker G, Goren S, Bayram S, Sahin S, Korfali G. Comparison of
lum-bar epidural tramadol and lumlum-bar epidural morphine for pain relief after thoracotomy: a repeated-dose study. J Cardiothor Vasc Anesth. 2005;19(4):468-74.
66. Sveticic G, Gentilini A, Eichenberger U, Zanderigo E, Sartori V, Luginbuhl M, et al. Combinations of bupivacaine, fentanyl, and cloni-dine for lumbar epidural postoperative analgesia: a novel optimization procedure. Anesthesiology. 2004;101(6):1381-93.
67. Niemi G. Advantages and disadvantages of adrenaline in regional ana-esthesia. Best Prac Res Clin Anaesthesiol. 2005;19(2):229-45. 68. Lauretti GR, de Loivera R, Perz MV, Paccola CA. Postopertive
anal-gesia by intraarticular and epidural neostigmine following knee sur-gery. J Clin Anesth. 2000;12:444-8.
69. Viscusi ER. Liposomal drug delivery for postoperative management. Reg Anaesth Pain Med. 2005;30(5):491-6.
70. Rodgers A, Walker N, Schug S, McKee A, Kehlet H, Van Zundet A, et al. Reduction of postoperative mortality and mobility with epidural or spinal anaesthesia: results from overview of randomised trial. BMJ. 2000;321(7275):1493-6.
71. Jorgensen H, Wettersly J, Moinighe S, Dahl JB. Epidural local anaest-hetics versus opioid-based analgesic regimens on postoperative gas-trointestinal paralysis, PONV and pain after abdominal surgery. Oxford: Cochrane Database Syst Rev. 2000 (4):CD001893, [actualiza-do 17 noviembre 2004/cita[actualiza-do 10 mayo 2006]. Disponible en: http//www.cochrane.org.
72. Holte K, Kehlet H. Epidural analgesia and risk of anastomotic leaka-ge. Reg Anesth Pain Med. 2001;26(2):111-7.
73. Ballantyne JC, Carr DB, deFerranti S, Suarez T, Lau J, Chalmers TC et al. The comparative effects of postoperative therapies on pulmonary outcome: cumulative meta-analyses of randomized controlled trials. Anaesth Anal. 1998;86(3):598-612.
74. Beattie WS, Badner NH, Choi P. Epidural analgesia reduces postope-rative myocardial infraction: a meta-analysis. Anesth Anal. 2001; 93(4):853-8.
75. Carli F, Mayo N, Klubien K, Schricker T, Trudel J, Belliveau P. Epi-dural analgesia enhances functional exercise capacity and health-rela-ted quality of life alter colonic surgery: results of a randomized trial. Anaesthesiology. 2002;97(3):540-9.
76. Wu CL, Hsu W, Richman J, Raja SN. Postoperative cognitive dys-function as an outcome of regional anaesthesia: a systematic review. Reg Anaesth Pain Med. 2004;29(3):257-68.
77. de Leon-Casasola OA. Immunomodulation and epidural anaesthesia and analgesia. Reg Anaesth. 1996;21(6 suppl):24-8.
78. Horlocker TT, Wedel DJ. Neurological complications of spinal and epidural anaesthesia. Reg Anaesth Pain Med. 2000;25(1):83-9. 79. Llau JV, de Andrés J, Gomar C, Gómez A, Hidalgo F, Torres LM. Guía
clínica de fármacos inhibidores de la hemostasia y anestesia neuroa-xial. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2005;52(7):413-20.
80. Simpson RS, Macintyre PE, Shaw D, Norton A, McCann JR, Tham EJ. Epidural catheter tip cultures: results of a 4-year audit and implications for clinical practice. Reg Anaesth Pain Med. 2000;25(4):360-7. 81. Dolin SJ, Cashman JN, Bland JM. Effectiveness of acute
postoperati-ve pain management. Evidence from published data. Br J Anaesth. 2002;89(3):409-23.
82. Cheema S, Richardson J, McGurgan P. Factors affecting the spread of bupivacaine in the adult thoracic paravertebral space. Anaesthesia. 2003;58(7):684-7.
83. Davies RG, Myles PS, Graham JM. A comparison of the analgesic efficacy and side-effects of paravertebral vs epidural blockade for tho-racotomy. A systematic review and meta-analysis of randomized trials. Br J Anaesth. 2006;96(4):418-26.
84. Richman JM, Liu SS, Courpas G, Wong R, Rowlingson AJ, McGready J et al. Does continuous peripheral nerve block provide superior pain control to opioids? A Meta-analysis. Anesth Anal. 2006;102(1):248-57. 85. Moiniche S, Mikkelsen S, Wettersley J, Dahl JB. A qualitative syste-matic review of incisional local anaesthesia for postoperative pain relief after abdominal operations. Br J Anaesth. 1998;8(3):377-83. 86. Ilfeld BM, Enneking FK. Continuous peripheral nerve blocks at home:
a review. Anesth Anal 2005;100(6):1822-33.
87. Gupta A, Bodin L, Holmstrom B, Berggren L. A systematic review of the peripheral analgesic effects of intraarticular morphine. Anesth Anal. 2001;93(1):761-70.
88. Moiniche S, Mikkelsen S, Wettersley J, Berggren L. A systematic review of intra-articular local anaesthesia for postoperative pain relief after arth-roscopic knee surgery. Reg Anaesth Pain Med. 1999;24(3):430-7. 89. Rathmell JP, Lair TR, Nauman B. The role of intrathecal drugs in the
treatment of acute pain. Anesth Anal. 2005;101(5 Suppl):S30-S43. 90. Curatolo M, Sveticic G. Drug combinations in pain treatment: a review
of the published evidence and a method for finding the optimal com-bination. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2002;16(4):507-19. 91. Rosenquist RW, Rosenberg MD. Postoperative Pain Guidelines. Reg
Anaesth Pain Med. 2003;28(4):279-88.
92. Kehlet H. Procedure-specific postoperative pain management. Anest-hesiol Clin North America. 2005;23(1):203-10.
