Biopterinas y riesgo
cardiovascular
Germán Vargas-Ayala José Juan Lozano-Nuevo
Servicio de Medicina Interna, Hospital General de Ticomán, Secretaría de Salud del Distrito Federal, Mexican Group For Basic And Clinical Re-search in Internal Medicine, México.
E
l endotelio vascular tiene como función conservar la integridad del sistema vascular, para ello requiere la pro-ducción y disponibilidad constante de óxido nítrico. La disfunción endotelial sobreviene cuando la biodisponibilidad del óxido nítrico disminuye (por menor síntesis o mayor degra-dación), lo que lleva a un estado proinflamatorio que facilita la aterosclerosis.1Uno de los principales mecanismos asociados con la disfunción endotelial es el desacople de la enzima sintasa de óxido nítrico, debido a la pérdida del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), que disminuye la síntesis de óxido nítrico.1
Síntesis de biopterinas
Las biopterinas se conocen desde 1889 y constituyen un grupo de compuestos que actúan como cofactores para di-versas enzimas (la mayor parte hidroxilasas u oxigenasas). El representante más importante de las biopterinas es BH4, un donador de electrones, cuya acción permite mantener la activi-dad de los sistemas enzimáticos.3
La BH4 tiene en su centro una molécula con anillos pirazino-pirimidínicos, cofactor que se sintetiza en el citoplasma por tres vías distintas denominadas de novo (donde la guanosin trifos-fato ciclohidrolasa es la enzima que controla el ritmo), salvaje (a partir de sepiapterina, y dependiente de la dihidrofolato re-ductasa) y de reciclaje (mediante dihidroperidina rere-ductasa). La principal fuente endógena de BH4 en mamíferos es la vía de novo; esta vía pueden modificarla los mediadores que se muestran en el Cuadro 1.3,4 En el hepatocito la principal vía de síntesis es la del reciclaje.4
Biopterinas y síntesis de óxido nítrico El óxido nítrico se sintetiza a partir de la L-arginina por la enzi-ma sintasa de óxido nítrico (Figura 1), de la que se han descrito
La biopterina es un compuesto heterocíclico que produce el organismo y actúa como una
coenzima en las reacciones de reducción-oxidación del metabolismo. Su deficiencia se
asocia con una variedad de padecimientos e incremento del riesgo cardiovascular.
tres isoformas. La primera se aisló en el cerebro y se denominó NOS neuronal (nNOS), posteriormente se encontró en células endoteliales (eNOS), ambas son constitutivas y se activan por aumento en las concentraciones intracelulares de calcio. La tercera isoforma se encontró en macrófagos, esta última es in-ducible por diversas citocinas.5
Todas las sintasas de óxido nítrico poseen un grupo prostético heme que cataliza la oxidación de L-arginina, lo que da como resultado la formación de óxido nítrico y L-citrulina. Durante este proceso, el Fe+3 del grupo prostético se reduce a Fe+2 y se une a oxígeno molecular, para formar un complejo con dos áto-mos de oxígeno (heme-Fe-O-O), que es inestable.6
La BH4 es un cofactor indispensable para el funcionamiento de las tres isoformas de NOS, cada monómero de la sintasa tiene un sitio de unión al cofactor en el dominio de oxigenasa de la enzima.4 Como eNOS es funcionalmente un dímero, se requie-ren dos moléculas de BH4 para la adecuada actividad de la enzima. Durante el proceso, el cofactor tiene un papel crítico en los primeros pasos, donando electrones al complejo heme-Fe-O-O, lo que de esta manera permite la oxidación de L-arginina y
la liberación de óxido nítrico.5 Por último, la BH4 se transforma en el radical trihidrobiopterina-H+ (BH3-H+), que se reduce a BH4 por la acción de las flavinas ligadas a eNOS mediante transferencia de electrones (Figura 1).4
Cuando las concentraciones de BH4 en la célula endotelial decrecen (por disminución en su síntesis o aumento en la oxi-dación) hay un desacoplamiento entre el oxígeno y el proceso de oxidación de L-arginina, lo que genera aniones superóxido y menor producción de óxido nítrico; este hecho da lugar a dis-función endotelial.7
El aumento del estrés oxidativo dentro de la célula endotelial favorece que la BH4 se oxide a dihidrobiopterina (BH2), que carece de actividad como cofactor pero compite con BH4 por el dominio de oxigenasa de eNOS, esto interfiere con la actividad de la enzima, reduce la producción de óxido nítrico y genera disfunción endotelial.6
Biopterinas y enfermedad
La menor disponibilidad de la BH4 provoca un desacople entre eNOS y L-arginina y ocasiona que la enzima produzca radicales libres de oxígeno en lugar de óxido nítrico,8 sobre todo el peroxinitrito (que se forma por la interacción entre óxido nítrico y superóxido), el peroxinitrito oxida BH4 a BH2, que da lugar a disfunción endotelial.4 De hecho, una de las principales causas de disfunción endotelial en animales de experimentación con resistencia a la insulina es la reducción en la disponibilidad de BH4.9
La mayor parte de las enfermedades que se consideran facto-res de riesgo cardiovascular (diabetes mellitus, dislipidemia e Cuadro 1. Factores que regulan las concentraciones de BH4
Inflamatorios Hormonales
Aumentan Disminuyen Aumentan Disminuyen
Interferon γ Factor de necrosis tumoral α Interleucina 1β Factor de crecimiento Globular β Interleucina 10 Insulina Estrógenos Glucocorticoides
Figura 1. Representación esquemática de la síntesis de óxido nítrico a partir de L-arginina y O2, y la participación de tetrahi-drobiopterina (BH4) y su conversión a BH3.H+ L-arginina L-citrulina eNOS Flavinas BH4 O2 BH3.H+ Óxido nítrico
hipertensión arterial) cursan con aumento del estrés oxidativo, lo que condiciona bajas concentraciones de BH4.4
Con base en la evidencia experimental, se propone a la dis-ponibilidad de BH4 como un componente importante en los mecanismos que favorecen el daño vascular que acompaña a los padecimientos en cuestión, y es un blanco terapéutico po-tencial.
Hipertensión arterial
La pérdida de la vasodilatación inducida por el óxido nítrico se ha considerado causa y consecuencia de la hipertensión. Los estudios en ratones hipertensos demuestran que la BH4 se oxi-da a BH2 en los vasos de estos animales.10
La respuesta vasodilatadora mediada por el flujo es direc-tamente proporcional a las concentraciones séricas de BH4. Las concentraciones séricas de biopterinas son un reflejo de sus concentraciones en la célula endotelial,11 la reducción en las concentraciones del cofactor puede ser parte importan-te de los mecanismos que llevan a la hiperimportan-tensión arimportan-terial. Esta hipótesis se ha confirmado en la clínica, donde se ha demostrado que la administración oral de la BH4 a pacien-tes hipertensos se acompaña de un efecto antihipertensivo eficaz y sostenido.10
Diabetes mellitus
Las ratas diabéticas tienen concentraciones reducidas de BH4 en comparación con cepas normales.5 En humanos se ha en-contrado que una carga de glucosa oral induce disfunción endotelial en pacientes diabéticos y en sujetos sanos;5 sin embargo, la administración oral de BH4 restituye la función endotelial por vías dependientes de eNOS.12
Dislipidemia
Los estudios que evalúan las concentraciones de BH4 en animales hipercolesterolémicos han mostrado resultados contrastantes;5 sin embargo, al igual que en hipertensión y diabetes, la administración de BH4 en estos pacientes restaura la función endotelial.13
Otros factores de riesgo aterogénico
Los pacientes fumadores y los sujetos con homocistinuria tie-nen concentraciones disminuidas de BH4.14
BH4 y enfermedad vascular
El déficit de BH4 en las células endoteliales influye en los mecanismos que llevan a la patología vascular, incluida la ate-rosclerosis (Figura 2).15 Algunos autores han propuesto que la oxidación de BH4 a BH2 es la causa más común de disfunción endotelial que lleva a enfermedad vascular.16 La BH4 reduce la inflamación de la pared arterial y la expresión de moléculas de adhesión en aortas de rata,17 ambas situaciones implicadas en la aterosclerosis.1
Hay estudios que muestran que la disponibilidad de BH4 está reducida en aortas de ratas con aterosclerosis acelerada, al compararla con especímenes de ratas sanas;18 además, se ha encontrado que la deficiencia vascular de BH4 en aterosclerosis parece deberse más a la oxidación de BH4 a BH2, que a una reducción en su síntesis.19
Relación BH4/BH2
La oxidación de BH4 a BH2, con aumento de este último com-puesto, que carece de actividad como cofactor, pero compite con BH4 por el dominio de oxigenasa de eNOS, disminuye aún más la actividad de la enzima.4
Se ha propuesto que el índice BH4/BH2 es más importante que los valores de BH4 para mantener un adecuado funcio-namiento de la eNOS.20 Algunos trabajos parecen apoyarlo, por ejemplo, este índice correlaciona más que los valores de BH4 con la vasodilatación mediada por flujo,11 lo mismo sucede con la vasodilatación coronaria inducida por acetilcolina,21 por lo que se ha propuesto a este índice como un buen marcador de disfunción endotelial.11
También se ha reportado que el índice BH4/BH2 correlaciona inversamente con el número de factores de riesgo en un pa-ciente, observándose los valores más bajos en pacientes con más de dos factores de riesgo cardiovascular.11
Implicaciones terapéuticas
El conocimiento del papel de BH4 para un adecuado funciona-miento de eNOS y el mantenifunciona-miento de la fisiología endotelial, así como de los mecanismos por los que las alteraciones en la disponibilidad del cofactor favorecen la disfunción endotelial es una vía lógica para la aplicación de estrategias terapéuticas que permitan mejorar la función endotelial y reducir así la pro-gresión de la aterosclerosis y el riesgo cardiovascular.
Diversos estudios efectuados en animales y en humanos han mostrado que la administración de BH4 mejora la función endotelial y la vasodilatación mediada por flujo,22 ya se mencio-naron los efectos de la administración del cofactor en pacientes hipertensos, en diabéticos y en sujetos con dislipidemia. En sujetos fumadores, la administración de BH4 mejora la fun-ción endotelial.23 En forma interesante, cuando se compara el uso de BH4 con tetrahidroneopterina (NH4), que tiene un efecto antioxidante similar al de BH4 pero sin actividad de cofactor, se observa que NH4 no mejora la función endotelial, lo que sugiere que el mecanismo por el que actúa BH4 es la restauración de la actividad normal de eNOS y no su actividad como antioxidante.24
En ratones modificados para no expresar apolipoproteína E, la administración de BH4 reduce la inflamación de la pared del vaso y la progresión de la placa de ateroma.17
En humanos, el uso de BH4 ha demostrado mejoría de la va-sodilatación coronaria en pacientes con enfermedad coronaria. Su consumo mejora la disfunción endotelial producida por el fenómeno de isquemia-reperfusión en pacientes diabéticos con enfermedad coronaria.25 En un estudio pequeño, el trata-miento con 200 mg de BH4 disminuyó la disfunción eréctil en 18 sujetos, al ser esta entidad un equivalente de enfermedad arterial, el resultado refleja un efecto benéfico del cofactor de la función endotelial.26
Diversos fármacos, como estatinas e inhibidores del sistema renina angiotensina, aumentan las concentraciones de BH4 y del índice BH4/BH2, y es probable que ello contribuya a la normalización de la función endotelial que acompaña su consumo.27
De la misma manera se han indicado el ácido ascórbico y los fo-latos con la intención de aumentar las concentraciones de BH4, con resultados poco satisfactorios.24,27
Figura 2. El desacople de la enzima sintasa de óxico nítrico disminuye la síntesis de óxido nítrico.
c
onclusiónEl cofactor tetrahidrobiopterina (BH4) es decisivo para el buen
funcionamiento de la sintasa de óxido nítrico y, consecuentemente,
síntesis de óxido nítrico, por lo que la pérdida en este cofactor
genera el desacople de eNOS, lo que favorece la generación de
especies reactivas de oxígeno y disfunción endotelial, mecanismo
que participa en la enfermedad cardiovascular. Las estrategias
terapéuticas encaminadas a incrementar las concentraciones
de BH4 en pacientes representan una nueva oportunidad en el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares y de la aterogénesis.
1. Rubio AF, Vargas H, Maceda A, Var-gas G, Rodriguez L, Escalante BA. Correlation between the levels of circulating adhesion molecules and atherosclerosis in hyper-tensive type-2 diabetic patients. Clin and Experiment Hypertens 2010;32:308-310.
2. Rubio-Guerra AF. De la disfunción endotelial a la clínica. MÉD.UIS 2013;26:51-57.
3. Shi W, Meininger CJ, Haynes TE, Hatakeyama K, Wu G. Regulation of tetrahydrobiopterin synthesis and bioavailability in endothelial cells. Cell Biochemistry and Bio-physics 2004;41:415-433. 4. Alp NJ, Channon KM.
Regula-tion of Endothelial Nitric Oxide Synthase by Tetrahydrobiopterin in Vascular Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;24:413-420.
5. Schmidt TS, Alp NJ. Mechanisms for the role of tetrahydrobiop-terin in endothelial function and vascular disease. Clinical Science 2007;113:47-63.
6. Cosentino F, Luscher TF. Tetrahy-drobiopterin and endothelial ni-tric oxide synthase activity. Car-diovasc Res 1999;43:274-278. 7. Vasquez-Vivar J, Kalyanaraman B,
Martasek P. Superoxide generation by endothelial nitric oxide
syn-thase: the influence of cofactors. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95: 9220-9225.
8. Madamanchi NR, Vendrov A, Run-ge MS. Oxidative Stress and vas-cular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:29-38.
9. Heitzer T, Krohn K, Albers S, Meinertz T. Tetrahydrobiopterin improves endothelial vasodila-tion by increasing nitric oxide activity in patients with Type II diabetes mellitus. Diabetologia 2000;43:1435-1438.
10. Porkert M, Sher S, Reddy U, Cheema F, Niessner C, et al. Tet-rahydrobiopterin: a novel antihy-pertensive therapy. J Hum Hyper-tens 2008;22:401-407.
11. Takeda M, Yamashita T, Shinohara M, Sasaki N, Takaya T, Nakajima K, et al. Plasma tetrahydrobiopterin/ dihydrobiopterin ratio. A posible marker of endothelial dysfunc-tion. Cir J 2009;955-962.
12. Ihlemann N, Rask-Madsen CH, et al. Tetrahydrobiopterin restores endothelial dysfunction induced by an oral glucose challenge in healthy subjects. Am J Physiol 2003;285:H875-H882.
13. Stroes E, Kastelein J, Cosentino F. Tetrahydrobiopterin restores endo-thelial function in hypercholesterol-emia. J Clin Invest 1999;99:41-46.
14. Moens AL. Kass DA. Tetrahydro-biopterin and cardiovascular dis-ease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:2439-2444.
15. Vásquez-Vivar J. Tetrahydrobiop-terin, Superoxide and Vascular Dysfunction. Free Radic Biol Med 200915;47:1108-1119.
16. Förstermann U, Münzel T. Endo-thelial nitric oxide synthase in vascular disease. From marvel to menace. Circulation 2006;113: 1708-1714.
17. Schmidt TS, McNeill E, Douglas G, Crabtree MJ, Hale AB, Khoo J, et al. Tetrahydrobiopterin supplementation reduces ath-erosclerosis and vascular in-flammation in apolipoproteína E-knockout mice. Clinical Science 2010;119:131-142.
18. Alp NJ, McAteer MA, Khoo J, Choudhury RP, Channon KM. In-creased Endothelial Tetrahydro-biopterin Synthesis by Targeted Transgenic GTP-Cyclohydrolase I Overexpression Reduces Endo-thelial Dysfunction and Athero-sclerosis in ApoE-Knockout Mice.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:445-450.
19. Li H, Förstermann U. Prevention of atherosclerosis by interference with the vascular nitric oxide system. Curr Pharm Des 2009;15:3133-45. 20. Alp NJ, Mussa S, Khoo J, CaiSh, et
al. Channon KM. Tetrahydrobiop-terin-dependent preservation of nitric oxide-mediated endothelial function in diabetes by targeted transgenic GTP-cyclohydrolase I overexpression. J Clin Invest 2003;112:725-735.
21. Shinozaki K, Hirayama A, Nishio Y, Yoshida Y, Ohtani T, Okamura T. Coronary endothelial dysfunc-tion in the insulin-resistant state is linked to abnormal pteridine metabolism and vascular oxi-dative stress. J Am Coll Cardiol 2001;38:1821-1828.
22. Katusic ZS, d’Uscio L, Nath KA. Vascular protection by tetrahy-drobiopterin: Progress and thera-peutic prospects. Trends Pharma-col Sci 2009;30:48-54.
23. Ueda S, Matsuoka H, Miyazaki H, et al. Tetrahydrobiopterin restores
endothelial function in long-term smokers. J Am Coll Cardiol 2000;35:71-75.
24. Cunnington C, Channon KM. Tet-rahydrobiopterin: pleiotropic roles in cardiovascular pathophysiology. Heart 2010;96:1872-1877.
25. Settergren M, Böhm F, Malm-ström RE, Channon KM, Pernow J. L-arginine and tetrahydrobiop-terin protects against ischemia/ reperfusion-induced endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. Atherosclerosis. 2009;204:73-78.
26. Sommer F, Klotz T, Steineritz D, Bloch W. Evaluation of tetra-hydrobiopterin as a potential therapeutic agent to treat erec-tile dysfunction. Asian J Androl 2006;8:159-167.
27. Rubio-Guerra AF, Vargas-Robles H, Ramos-Brizuela LM. Escalan-te-Acosta BA. Is tetrahydrobi-opterin a therapeutic option in diabetic hypertensive patients. Integrated Blood Pressure Control 2010;3:125-132. N N N N H H2N OH O OH
