RELACIÓN DEL CONSUMO HABITUAL DE ALIMENTOS CON LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE LÍPIDOS Y LIPOPROTEÍNAS EN SUJETOS
APARENTEMENTE SANOS CON DIFERENTES GENOTIPOS DEL POLIMORFISMO Ala54Thr DEL GEN FABP2
MYRIAM LUCÍA OJEDA ARREDONDO
PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA FACULTAD DE CIENCIAS
PROGRAMA DE POSGRADO MAESTRÍA EN BIOLOGÍA Énfasis en Bioquímica Nutricional
Bogotá, D.C., Colombia 2005
PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA FACULTAD DE CIENCIAS
PROGRAMA DE POSGRADO MAESTRÍA EN BIOLOGÍA
RELACIÓN DEL CONSUMO HABITUAL DE ALIMENTOS CON LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE LÍPIDOS Y LIPOPROTEÍNAS EN SUJETOS
APARENTEMENTE SANOS CON DIFERENTES GENOTIPOS DEL POLIMORFISMO Ala54Thr DEL GEN FABP2
MYRIAM LUCÍA OJEDA ARREDONDO
Director: Ana Lucía Torres Ph.D.
Co-director: Martha Guerra M.Sc.
Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de Magister en Biología
Programa de Posgrado Maestría en Biología
Énfasis en Bioquímica Nutricional
Bogotá, D.C., Colombia 2005
NOTA DE ADVERTENCIA
“La Pontificia Universidad Javeriana no se hace responsable por los conceptos emitidos por sus alumnos en sus trabajos de tesis. Sólo velará porque no se publique nada contrario al dogma a la moral católica y porque las tesis no contengan ataques personales contra persona alguna, antes bien se vea en ellas el anhelo de buscar la verdad y la justicia”.
Artículo 23 de la Resolución No13 de Julio de 1946
RELACIÓN DEL CONSUMO HABITUAL DE ALIMENTOS CON LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE LÍPIDOS Y LIPOPROTEÍNAS EN SUJETOS
APARENTEMENTE SANOS CON DIFERENTES GENOTIPOS DEL POLIMORFISMO Ala54Thr DEL GEN FABP2
MYRIAM LUCÍA OJEDA ARREDONDO
APROBADO
Ana Lucía Torres Ph.D. ________________________
Director
Ana Lucía Torres Ph.D. ________________________
Co-director
Martha Díaz N.D. ________________________
Jurado 1
Dilia Dallos M.Sc. ________________________
Jurado 2
Claudia Parra M.Sc. ________________________
Jurado 3
RELACIÓN DEL CONSUMO HABITUAL DE ALIMENTOS CON LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE LÍPIDOS Y LIPOPROTEÍNAS EN SUJETOS
APARENTEMENTE SANOS CON DIFERENTES GENOTIPOS DEL POLIMORFISMO Ala54Thr DEL GEN FABP2
MYRIAM LUCÍA OJEDA ARREDONDO
APROBADO
Angela Umaña M.Phil. ________________________
Decano Académico Facultad de Ciencias
Carlos Corredor Ph.D. ________________________
Director
Programa de Posgrado
AGRADECIMIENTOS
Agradezco a la Doctora Ana Lucia Torres directora de la investigación, por su orientación y dedicación para el excelente desarrollo del trabajo.
Al Laboratorio de Bioquímica Clínica de la Facultad de Ciencias, en especial a la Doctora Martha Guerra por su incondicional ayuda.
A las estudiantes Ana María Gelvis y Francy Milena Jiménez por su valiosos apoyo en la determinación de los perfiles lipídicos.
A la Vicerrectoria Académica de la Universidad Javeriana, por la financiación que hizo posible la realización del presente trabajo.
A Pedro Monterrey, por sus valiosas asesorías y orientaciones.
Gracias le doy a Dios por poner en mi camino a mis amigas del alma que con su confianza y apoyo incondicional me alentaron para ser cada día mejor.
A todos los que de una u otra manera permitieron y apoyaron para la realización y culminación del trabajo.
Dedico este trabajo,
A Dios por iluminar con sabiduría cada uno de mis pasos.
A mi querido esposo Winston, gran amigo y amor de mi vida, que con su comprensión y apoyo ilimitado me permitieron alcanzar un sueño que hace parte de la construcción de un futuro mejor A mis maravillosos hijos Daniela y Juan, porque son junto con mi
amado esposo la inspiración de mi vida.
RESUMEN
Las concentraciones plasmáticas de los lípidos y lipoproteínas están asociadas con factores medio ambientales, tales como la dieta y el estilo de vida, sin embargo, los factores genéticos juegan también un papel muy importante.
Uno de estos factores es posiblemente el polimorfismo Ala54Thr del gen de la FABP2 en donde se ha observado que el genotipo Thr54 de este polimorfismo afecta la afinidad en las IFABP por los ácidos grasos de cadena larga, aumentando la proporción de ácidos grasos que se transportan a través del epitelio intestinal y su subsecuente aparición en el plasma como respuesta de la ingesta de una alimentación mixta.
El presente estudio buscó analizar la relación del polimorfismo del gen de la FABP2, el consumo de alimentos y los lípidos y lipoproteínas plasmáticas. Para esto fue necesario determinar el polimorfismo y la frecuencia de los alelos en la muestra que estuvo conformada por 150 profesores de la Universidad Javeriana, a los cuales también se les determinó su estado nutricional y consumo de alimentos.
La frecuencia de los alelos del gen FABP2 encontrada fue para el alelo Thr54 del 32% y el alelo Ala54 del 68%, similar a la hallada en estudios realizados en otras regiones del mundo. Al relacionar los niveles de TG con los genotipos del gen FABP2 no se encontraron diferencias significativas; sin embargo los homocigotos Thr54, presentaron niveles un poco más elevados en TG y VLDL con respecto a los homocigotos Ala54 o heterocigotos Ala/Thr.
Finalmente, los sujetos con elevado consumo de energía y con el alelo Thr54 del gen de la FABP2 presentan tendencia hacia niveles más altos de CT, TG, LDL y VLDL y más bajos de HDL.
ABSTRACT
The plasmatic levels of lipids and lipoproteins are associate with environmental factors, such as the diet and the style of live, nevertheless, the genetics factors also play a very import role.
One of these factors is possibly the polymorphism Ala54Thr of the FABP2 gene, in where it has been observed how Thr54 genotype of this polymorphism affects the affinity in the IFABP (Fatty Acid Binding Protein Intestinal) by fatty aicds of long chain, increasing to the proportion of acids that are transported through epitelio intestinal and its subsequent appearance in the plasma like answer of the ingestion of a mixed feeding.
The present study analyze the relation of the polymorphism of the FABP2 gene, the food consumption and the lipids (cholesterol and triglycerides) and lipoproteins plasmatic levels (low, very low and high density lipoproteins: LDL, VLDL and HDL). For this objective it was necessary to determine the polymorphism of individuals and the allelic frequency in the sample that was conformed by 150 professors of the Javeriana University, Bogotá, Colombia, to which also was determined its nutritional state and food consumption.
The alelic frequency for the FABP2 gene was 32% in Thr54 and 68%
in Ala54, similar to studies made in other regions of the word. There were not statistical difference between triglycerides with genotypes of FABP2;
nevertheless, the Thr54 homocigotes showed higher levels in TG and VLDL, with respect to Ala54 homocigotes and Ala/Thr heterocigotes.
Finally, subjects with elevated energy consumption and with Thr54 present tendency towards higher levels of CT, TG, LDL and VLDL and HDL lower.
TABLA DE CONTENIDO
pag.
1. Introducción 1
2. Marco Teórico 4
2.1. Enfermedad cardiovascular 4
2.2. Factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular 4
2.2.1. Factores de riesgo no modificable 4
2.2.2. Factores de riesgo modificables 5
2.3. Lipoproteínas 5
2.3.1. Clasificación de las lipoproteínas 6
2.4. Metabolismo de los lípidos 8
2.4.1. Metabolismo exógeno de los lípidos 8
2.4.2. Metabolismo endógeno de los lípidos 9
2.4.2.1. Metabolismo de las lipoproteínas con apo B100 9
2.4.2.2. Transporte inverso de colesterol 10
2.5. Dislipidemias 10
2.6. Clasificación de las dislipidemias 11
2.6.1. Clasificación fenotípica 11
2.6.2. Clasificación etiológica 12
2.6.2.1. Dislipidemias primarias 13
2.6.2.2. Dislipidemias secundarias 13
2.7. Efecto de la dieta en la aterosclerosis 13
2.8. Mecanismos que afectan la respuesta de los lípidos plasmáticos y las lipoproteínas al cambio de la grasa y colesterol dietario 18
2.9. Variaciones genéticas que afectan la respuesta dietaria en los lípidos plasmáticos y lipoproteínas 21
2.10. Proteína ligadora de ácidos grasos (Fatty Acid Binding Protein FABP) 22
2.11. Polimorfismo de las proteínas ligadoras de ácidos grasos intestinal (IFABP) 25
pag.
2.12. Estudio del polimorfismo Ala54Thr de gen FABP2 en
poblaciones 25
2.13. Mecanismo de modulación de los triglicéridos por los diferentes alelos del polimorfismo Ala54Thr de gen FABP2 26
3. Objetivos 28
3.1. Objetivo general 28
3.2. Objetivos específicos 28
4. Metodología 29
4.1. Tamaño de la muestra para el estudio 29
4.2. Variables 30
4.3. Determinación del perfil lipídico 30
4.4. Análisis del genotipo Ala/Thr 54 del gen FABP2 mediante la técnica de PCR-RFLP 31
4.5. Recolección de la información sobre salud, nutrición y alimentación 34
4.6. Análisis estadístico 34
5. Aspectos éticos 35
6. Resultados 36
6.1. Valores del perfil lipídico 36
6.2. Valoración nutricional 39
6.3. Evaluación de consumo de alimentos 41
6.4. Distribución de los genotipos del polimorfismo del gen de la FABP2 dentro de la población 46
6.5. Análisis del genotipo del polimorfismo Ala54Thr del gen de la FABP2 con perfil lipídico, medidas antropométricas y evaluación del consumo de energía y grasa total 47
6.5.1. Asociación de los resultados con los diferentes genotipos encontrados del gen FABP2 47
pag.
6.5.2. Asociación de los genotipos del gen de la FABP2 con el
estado nutricional 49
6.5.3. Asociación de los genotipos del gen de la FABP2 con el consumo de energía y grasa total 50
7. Discusión 56
8. Conclusiones 59
9. Perspectivas 60
10. Bibliografía 61
INDICE DE TABLAS
pag.
Tabla 1. Características de las principales lipoproteínas plasmáticas 6 Tabla 2. ATP III Clasificación de LDL, colesterol total, HDL y TG 11 Tabla 3. Clasificación de las dislipidemias según el fenotipo por la OMS 12 Tabla 4. Clasificación de las dislipidemias con base en los resultados del
perfil lipídico y su fenotipo 13 Tabla 5. Ácidos grasos dietarios, su fórmula química y su efecto en los
lípidos y lipoproteínas del plasma 15 Tabla 6. Recomendación de nutrientes de la NCEP para la prevención o
tratamiento de la ECV y ateroesclerosis 17 Tabla 7. Polimorfismos comunes en los genes humanos que regulan los
lípidos en respuesta a los cambios dietarios 22 Tabla 8. Familia multigénica de las FABP 23 Tabla 9. Distribución por género y edad de la muestra estudiada 36 Tabla 10. Niveles promedio de lípidos y lipoproteínas de la población
estudiada 36 Tabla 11. Clasificación de la población según sus niveles de lípidos y
Lipoproteínas sanguíneas 37 Tabla 12. Niveles promedio de lípidos y lipoproteínas de la población
masculina normolipidémica, hipercolesterolémica,
hipertrigliceridémica y dislipidemia mixta 38 Tabla 13. Niveles promedio de lípidos y lipoproteínas de la población
femenina normolipidémica, hipercolesterolémica,
hipertrigliceridémica y dislipidemia mixta 38 Tabla 14. Promedio y Desviación Estándar de las datos antropométricos
de la población estudiada 39 Tabla 15. Clasificación de la población estudiada según Índice de
Masa Corporal 40
pag.
Tabla 16. Clasificación según el porcenteje de grasa corporal en la
población estudiada (Fórmula de Yuhaz) 40 Tabla 17. Promedio de consumo de nutrientes en la población de
profesores de planta de la PUJ 41 Tabla 18. Promedio de consumo de nutrientes en la población de
Normolipidémicos e hiperlipidémicos 42 Tabla 19. Porcentaje de Adecuación de energía y nutrientes en la
población masculina del estudio 43 Tabla 20. Porcentaje de Adecuación de energía y nutrientes en la
población femenina del estudio 43 Tabla 21. Porcentaje de Adecuación de energía y nutrientes en la
población masculina normolipidémica e hiperlipidémica del
estudio 45 Tabla 22. Porcentaje de Adecuación de energía y nutrientes en la
población femenina normolipidemicas e hiperlipidémicas del estudio 45 Tabla 23. Frecuencia de los genotipos del polimorfismo del gen de la
FABP2 de la muestra estudio 46 Tabla 24. Distribución de la frecuencia aléica del polimorfismo del gen
FABP2 46 Tabla 25. Asociación de los niveles de lípidos y lipoproteínas con el
polimorfismo del gen de la FABP2 de la población estudiada 47 Tabla 26. Asociación de los niveles de lípidos y lipoproteínas con el
polimorfismo del gen de la FABP2 en los individuos
normolipidémicos 48 Tabla 27. Asociación de los niveles de lípidos y lipoproteínas con el
genotipo del gen de la FABP2 en los individuos
dislipidémicos 48
pag.
Tabla 28. Asociación de los genotipos del gen de la FABP2 con el
estado nutricional según IMC 49 Tabla 29. Asociación del genotipo del gen de la FABP2 con el
porcentaje de grasa corporal (Fórmula Yuhaz) 49 Tabla 30. Promedio de los niveles de lípidos y lipoproteínas según
porcentaje de adecuación del consumo de energía total en los individuos con el genotipo Ala/Ala del gen de la FABP2 50 Tabla 31. Promedio de los niveles de lípidos y lipoproteínas según
porcentaje de adecuación del consumo de grasa total en los individuos con el genotipo Ala/Ala del gen de la FABP2 50 Tabla 32. Promedio de los niveles de lípidos y lipoproteínas según
porcentaje de adecuación del consumo de energía total en los individuos con el genotipo Ala/Thr del gen de la FABP2 51 Tabla 33. Promedio de los niveles de lípidos y lipoproteínas según
porcentaje de adecuación del consumo de grasa total en los individuos con el genotipo Ala/Thr del gen de la FABP2 51 Tabla 34. Promedio de los niveles de lípidos y lipoproteínas según
porcentaje de adecuación del consumo de energía total en los individuos con genotipo Ala/Thr - Thr/Thr del gen de la
FABP2 52 Tabla 35. Promedio de los niveles de lípidos y lipoproteínas según
porcentaje de adecuación del consumo de grasa total en los individuos con genotipo Ala/Thr - Thr/Thr del gen de la
FABP2 52 TABLA 36.Niveles de lípidos y lipoproteínas según el genotipo y el
porcentaje de adecuación del consumo de energía total en
los individuos normolipidémicos 53
pag.
TABLA 37. Niveles de lípidos y lipoproteínas según el genotipo y el porcentaje de adecuación del consumo de grasa total en
los individuos normolipidémicos 54 TABLA 38. Niveles de lípidos y lipoproteínas según el genotipo y el
porcentaje de adecuación del consumo de energía total en los individuos hiperlipidémicos 55 TABLA 39.Medias de los niveles de lípidos y lipoproteínas según su
genotipo y el porcentaje de adecuación del consumo de
grasa total en los individuos hiperlipidémicos 55
INDICE DE FIGURAS
pag.
Figura 1. Clasificación general de las dislipidemias 12 Figura 2. Vías metabólica relacionadas con la respuesta dietaria 19 Figura 3. Estructura Terciaria de la Proteína Ligadora de Ácidos
Grasos 24 Figura 4. Gel de agarosa 1.5%. Amplificación de la parte del exón
2 del gen de la FABP2 33 Figura 5. Gel de poliacrilamida 10%. Digestión del producto de
amplificación de 274 pb con enzima de restricción HhaI 33
ANEXOS
Anexo 1. Encuesta de salud, nutrición y alimentación de profesores de planta de la Pontificia Universidad Javeriana
Anexo 2. Formulario de consentimiento de los sujetos para la investigación.
1. Introducción
La primera causa de morbilidad y mortalidad, después de la violencia en Colombia son las enfermedades cardiovasculares. La enfermedad cardiovascular es considerada como una patología multifactorial, por lo tanto son varios los factores que pueden llevar a desarrollarla, tales como el tabaquismo, sedentarismo, obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hábitos alimentarios inadecuados, la historia familiar de enfermedad coronaria, el género, la edad y la hiperhomocisteinemia entre otros.
Es en el caso de la ingesta elevada de grasa saturada y colesterol dietarios que aumentan las concentraciones séricas de colesterol, se ha encontrado que, no todos los individuos en una población, tienen la misma susceptibilidad de desarrollar hipercolesterolemia; por lo tanto, factores genéticos están incidiendo para que un individuo responda o no con un aumento en sus concentraciones de lípidos y lipoproteínas.
Mutaciones en los genes que codifican para proteínas de las vías del metabolismo de los lípidos y las lipoproteínas, pueden conducir a hiperlipidemias, aún en un medio de bajo riesgo, sin embargo, este tipo de mutaciones no son tan importantes a nivel poblacional, pues su aparición es muy baja y la interacción entre la dieta, la mutación y el efecto que cause sobre el colesterol no es de interés principal, porque a estos sujetos siempre se les debe recomendar una dieta baja en grasa y colesterol sin importar el grado de respuesta en los niveles de colesterol. Sin embargo, algunos polimorfismos (variaciones genéticas comunes) pueden predisponer al desarrollo de hiperlipidemia, especialmente cuando el sujeto se encuentra en un medio de alto riesgo y además se pueden presentar dentro de la población en proporciones mucho más altas que las mutaciones, pero como el desarrollo de la hiperlipidemia se da con la presencia de factores de riesgo altos, a veces pasan más desapercibidas.
Las proteínas ligadoras de ácidos grasos (fatty acid binding protein:
FABP), son proteínas intracelulares que se encuentran en muchos tejidos y están involucradas con la transferencia y metabolismo de los ácidos grasos.
El gen FABP2 codifica la FABP intestinal (IFABP) la cual se expresa solamente en los enterocitos. Una mutación de una G → A en el codón 54 del exon 2 de la FABP2, conlleva a la sustitución de una alanina (Ala) por una treonina (Thr) en el aminoácido 54 de la proteína (Hertzel et al, 2000).
Estudios realizados en diversas poblaciones (como los indios Pima de Arizona), han mostrado que los individuos con el alelo Thr54 tienen niveles más altos de triglicéridos y resistencia a la insulina. Estudios in vitro, muestran que el alelo Thr54 presenta una mayor afinidad por los ácidos de cadena larga que la proteína con el alelo Ala54. Esta gran afinidad ha sido asociada con el incremento en la absorción y metabolismo de ácidos grasos y finalmente se cree que puede ser responsable del incremento en triglicéridos, la oxidación de grasas y la alteración en la acción de la insulina (Baier, et al., 1995).
Teniendo en cuenta que los alimentos juegan un papel fundamental modulando el balance homeostático de múltiples procesos fisiológicos que están directamente asociados con la expresión de los genes es importante profundizar el conocimiento en esta área. A nivel mundial se han desarrollado estudios de polimorfismos en genes, se ha establecido la relación estrecha entre los polimorfismos con la variación en los niveles de lípidos. En Colombia se llevó a cabo un estudio para la determinación del polimorfismo de la apolipoproteína E (apo E) en la población bogotana normolipidémica (el genotipo de apo E E4/3 resultó más relacionado con concentraciones elevadas de colesterol sérico) (Cure, 2004). Sin embargo, en nuestro país no se ha realizado ningún estudio para la determinación de la frecuencia del polimorfismo del gen FABP2 y de su influencia sobre los niveles de lípidos plasmáticos.
Por todo lo anterior, se hace necesario, plantear estudios para relacionar el consumo de nutrientes, la respuesta del perfil lipídico y su asociación con este polimorfismo en una muestra poblacional, así mas adelante poder desarrollar estudios similares en la población por grupos de edad y con diferentes patologías como diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia; por esta razón se planteó la siguiente pregunta: ¿Existe relación de la dieta con los niveles plasmáticos de lípidos y lipoproteínas en sujetos adultos aparentemente sanos con diferentes genotipos del polimorfismo Ala54Thr del gen FABP2?
Para responder a este interrogante, el objetivo del estudio fue determinar la relación de la dieta con los niveles plasmáticos de lípidos y lipoproteínas en sujetos adultos aparentemente sanos con diferentes genotipos del polimorfismo Ala54Thr del gen FABP2.
Este estudio puede ser de gran importancia debido a que la identificación de las variaciones genéticas y la información que se encontró de la interacción entre estas variaciones genéticas y la dieta, pueden ayudar para identificar los sujetos que pueden ser beneficiados por una oportuna y adecuada consejería dietaria.
2. Marco teórico
2.1. Enfermedades cardiovasculares
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la mayor causa de morbilidad y mortalidad en hombres y mujeres en países como Estados Unidos y los europeos. En Colombia luego de la violencia, las enfermedades cardiovasculares también son la mayor causa de morbilidad y mortalidad.
Dentro de las ECVs la enfermedad isquémica del corazón es la mayor causa de mortalidad en nuestro país, alrededor del 50% de las muertes se deben ha esta patología (Ministerio de Salud, 2002).
La enfermedad isquémica del corazón es un término que se utiliza para referirse a condiciones cardíacas provocadas por una insuficiencia del volumen de sangre que suministra oxígeno al corazón. Con frecuencia está causada por obstrucción de las arterias coronarias y estas obstrucciones son debidas principalmente por la formación de placas ateromatosas en la pared de los vasos sanguíneos (aterosclerosis). La enfermedad isquémica del corazón también se conoce como cardiopatía coronaria y enfermedad de las arterias coronarias e incluye los ataques cardíacos y la angina de pecho.
2.2. Factores de riesgo de la ECV
Actualmente la ECV se ve como una enfermedad multifactorial, lo cual indica que existen diversos factores de riesgo que pueden llevar a desarrollarla. Los factores de riesgo se pueden agrupar en dos categorías, modificables y no modificables.
2.2.1. Factores de riesgo no modificables:
En estos factores encontramos las características personales, pero desafortunadamente como la palabra lo indica estos factores no pueden ser
modificados por un tratamiento corriente y son: la edad, el género y la historia familiar de enfermedad coronaria (genética)
2.2.2. Factores de riesgo modificables:
Los factores de estilo de vida se consideran dentro de los factores de riesgo modificables y tienen un importante papel en el riesgo de la ECV, tanto a nivel poblacional como a nivel individual. Dentro de los factores de estilo de vida encontramos: el tabaquismo, sedentarismo, estrés, consumo de alcohol y factores dietarios tales como el elevado consumo de grasa saturada, colesterol y energía que puede llevar a una elevada concentración del colesterol plasmático que es uno de los principales factores de riesgo cardiovascular, y patologías como la hipertensión arterial, diabetes, obesidad e hiperlipoproteinemia.
Actualmente se han encontrado nuevos factores de riesgos que son la hiperhomocisteinemia, Lp(a) y fibrinógeno.
2.3. Lipoproteínas
Son partículas esféricas integradas de miles de moléculas de lípidos y proteínas. Los principales lípidos de las lipoproteínas son el colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Los triglicéridos y la forma esterificada del colesterol (ésteres de colesterol) son insolubles en agua (hidrófobos) y constituyen la porción central de las lipoproteínas. Los fosfolípidos y el colesterol libre (no esterificado) son solubles en un medio lipídico y acuoso (anfipáticos) cubren la superficie de las lipoproteínas. Ellas al servir como interfase entre los medios lípido y acuoso, también intervienen decisivamente en la regulación del transporte de lípidos y el metabolismo de las lipoproteínas (Quing, et al.,2000).
2.3.1. Clasificación de las lipoproteínas
Dado a su contenido en lípidos, las lipoproteínas poseen una densidad inferior al resto de las proteínas plasmáticas. La densidad de las lipoproteínas es el criterio más ampliamente utilizado para su clasificación (Havel, et al., 1955). Mediante ultracentrifugación se puede separar cinco clases diferentes de lipoproteínas, como se refleja en la tabla 1.
TABLA 1. Características de las principales lipoproteínas plasmáticas*
QUILOMICRON VLDL IDL LDL HDL
Tamaño
(Ángstrom) 750-10000 300-800 300-500 210-220 75-100 Densidad < 0.95 0.95-
1.0006 1.006-
1.019 1.019-1.063 1.051-1.082 Movilidad
Electroforética Origen Preβ(α2) β pre-β β α-1
Síntesis Intestino Hígado Plasma Plasma Hígado e
intestino Catabolismo Receptores
Apo-E Hepáticos
Conversión
en IDL Conversi ón en LDL;
R-LDL hepático
R-LDL hepático y extrahepático
Receptor apo- E hepático
Función Transporta triglicéridos exógenos
Transporta triglicéridos endógenos
Transporta colesterol a la célula
Transporte inverso del colesterol Composición
Colesterol Total Colesterol
libre 2 5 8 8 5
Colesterol
esterificado 6 11 32 42 17
Triglicéridos 90 60 20 7 5
Fosfolípidos 6 20 22 27 23
Proteínas 2 9 18 21 50
Principales
apoproteínas B48, AI, AII,
AIV, C, E B100, C, E B100, E B100 AI, AII, C, E
*(Aldaz y col.,1994)
− Quilomicrones (QM): Son las lipoproteínas más grandes. Están constituidas principalmente de triglicéridos, junto con menores cantidades de fosfolípidos, colesterol libre, ésteres de colesterol y proteínas. Son la
forma mediante la cual la mayor parte de los lípidos de la dieta son transportados desde su localización intestinal, tras su absorción, a la circulación sistémica. El aclaramiento de los QM plasmáticos es rápido, menos de una hora, y normalmente no son detectados tras doce horas de ayuno.
− Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): Son similares en su estructura y composición a los quilomicrones, pero de menor tamaño.
Contienen menos triglicéridos, aunque más colesterol, fosfolípidos y proteínas (apo-B100, apo-C y apo-E). Las principales diferencias entre los quilomicrones y las VLDL son sus lugares de síntesis y la fuente de triglicéridos que transportan. Las VLDL se sintetizan fundamentalmente en hígado, siendo su principal función el transporte de triglicéridos endógenos. Su aclaramiento plasmático es menos rápido, con una vida media de dos a cuatro horas (Aldaz y col., 1994).
− Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL): Son las partículas formadas durante la conversión de VLDL a lipoproteínas de baja densidad. Están formadas en un 82% por lípidos (colesterol y triglicéridos en similar proporción) y en un 18% por proteínas (apo-B100 y apo-E).
− Lipoproteínas de baja densidad (LDL): Son las partículas que más colesterol transportan en plasma y difieren de su precursor VLDL en su menor contenido de triglicéridos y en que tan sólo mantienen una de las diversas apoproteínas que se detectan en la VLDL, la apoproteína B100.
Cada partícula LDL deriva del catabolismo de una sola partícula de VLDL (Quing, et al., 2000).
− Lipoproteínas de alta densidad (HDL): Constituyen un grupo heterogéneo de partículas. Son complejos macromoleculares compuestos en un 15-20
% de colesterol, en un 25-30 % de fosfolípidos, en un 5% de triglicéridos y en un 50% de proteínas. Estas apoproteínas son principalmente la apo- AI (70%) a la apo-AII (20%) junto con pequeñas cantidades de apo-C, D y E (Quing, et al., 2000).
− Lipoproteína (a) Lp(a): Es una lipoproteína cuya estructura ha sido elucidada recientemente. Está compuesta de una molécula de apo-B100 unida a través de un puente de disulfuro a una glicoproteína con peso molecular de 280.000 daltons, que constituye la apo-(a). Su composición lipídica es similar a la de las LDL, pero posee un mayor contenido proteico. La apo-(a) es polimórfica, presenta una estrecha homología con el plasminógeno y posee un elevado contenido de carbohidratos. La Lp(a) se produce únicamente en el hígado, pero mediante una vía independiente de las VLDL, y esta altamente relacionada con el proceso aterotrombóticotico (Quing, et al., 2000).
2.4. Metabolismo de los lípidos
2.4.1. Metabolismo exógeno de los lípidos
Cuando el individuo consume una comida que contiene grasa (triglicéridos) y colesterol, las células del intestino delgado absorben dichos lípidos en la forma de ácidos grasos y colesterol. En el interior de las células de la mucosa se produce la reesterificación de los ácidos grasos en triglicéridos y del colesterol en éster de colesterol, finalmente estos lípidos hidrófobos son incorporados en el núcleo central de los quilomicrones en formación. La capa superficial del quilomicrón está hecha de fosfolípido;
colesterol libre; apo-B48, y apo AI, AII y AIV. La apo-B48 es esencial para que salga o se secrete el quilomicrón de la célula mucosa. Después estos quilomicrones son secretados al sistema linfático, pasan a la circulación plasmática a través del conducto torácico (Green, P. and Glickman, R. 1981).
En los capilares estas partículas sufren tres modificaciones fundamentales. Primero adquieren de las HDL apo C (CI, CII y CIII) y apo E;
luego ceden apo A (fundamental apo AI) a las HDL y por último por acción de la lipoproteinlipasa (LPL) sufren una hidrólisis los triglicéridos que transportan, obteniéndose ácidos grasos libres (AGL) que son almacenados en el tejido adiposo o utilizados como fuente de energía por el músculo y
otros tejidos. A medida que progresa su catabolismo, los quilomicrones pierden rápidamente triglicéridos y apo C transformándose en quilomicrones residuales. Estas partículas pobres en triglicéridos y relativamente ricas en colesterol y apo E, ya no son degradables por la LPL, tienen una vida plasmática muy corta, y son eliminados de circulación por receptores hepáticos específicos que reconocen la apo E presentes en estas partículas (Mahley, et al.,1989).
2.4.2. Metabolismo endógeno de los lípidos
El sistema de transporte de los lípidos endógenos se ocupa de llevar dichas sustancias desde el hígado a los tejidos periféricos y también del desplazamiento contrario. Con base en estas dos funciones diferentes y las características estructurales de las lipoproteínas involucradas, se pueden dividir en dos sistemas: el de las lipoproteínas con apo B100 (VLDL, IDL y LDL) y las lipoproteínas con apo AI (HDL).
2.4.2.1. Metabolismo de las lipoproteínas con apo B100
Las VLDL que son ricas en triglicéridos son ensambladas (con apo B100, apo E y apo C) y secretas por los hepatocitos. Una vez secretadas, sufren una serie de modificaciones en la circulación. Primero por acción de la LPL y por un mecanismo similar al descrito en el metabolismo de los quilomicrones, pierden AGL. Posteriormente, pierden fosfolípidos y apo C, que son transferidos a las HDL. Al perder apo CII y triglicéridos se van transformando en IDL, que contienen triglicéridos en menor cantidad y conservan la apo E. Estas IDL tienen la capacidad de interaccionar con los receptores hepáticos y una parte de ellas son captadas y catabolizadas por la vía del receptor de LDL (receptor de apo B-E ó R-LDL) y otra parte es transformada en LDL por degradación de sus triglicéridos por la acción de la lipasa hepática (LH) y eliminación de la apo E.
Las LDL se catabolizan aproximadamente en un 80% por la vía del receptor LDL, que se encuentra en todas las células del organismo y fundamentalmente en el hígado y el resto por la vía del receptor de los macrófagos o de las LDL-modificadas (vía considerada aterogénica).
2.4.2.2. Transporte inverso del colesterol
La síntesis y secreción de las HDL se lleva a cabo en el hígado y en la pared intestinal en forma discos compuestos por apo AI y fosfolípidos. Estas HDL se denominan HDL nacientes, y al ser liberadas al torrente sanguíneo sufren una serie de transformaciones hasta alcanzar su forma definitiva o esférica. Su principal función es captar el colesterol libre de las membranas celulares y del interior de determinadas células, e intercambia lípidos y apoproteínas con las otras familias de lipoproteínas. El colesterol libre captado es esterificado por la lecitina colesterol acil-transferasa (LCAT) e interiorizado dentro de las partículas nacientes y de esta forma se transforman en partículas esféricas pequeñas denominadas HDL3 (Quing, et al., 2000). Estas continúan captando colesterol e intercambian proteínas y lípidos con las lipoproteínas ricas en triglicéridos (QM y VLDL), para convertirsen en HDL2. Una vez que las HDL con apo AI han participado en la extracción de colesterol de los tejidos, las HDL que contienen apo E van a ser las encargadas de transportar este colesterol al hígado para su eliminación.
2.5. Dislipidemias
Es la presencia de concentraciones anormales de lípidos y lipoproteínas debido a alteraciones en el metabolismo de los lípidos. Existe una gran relación entre las ECVs y los niveles séricos elevados de colesterol total (CT), LDL, triglicéridos (TG) y los niveles disminuidos de HDL.
En la tabla 2 se observan los valores de lípidos y lipoproteínas que recomienda el Programa Nacional del Colesterol (NCEP) en su III reporte
para la detección, evaluación y tratamiento de la hipercolesterolemia en adultos:ATP III (NCEP, 2001):
Tabla 2. ATP III Clasificación de LDL, colesterol total, HDL y triglicéridos LDL Colesterol (mg/dL)
<100 Optimo
130-159 Borde elevado
160-189 Alto
≥190 Muy alto
Colesterol total (mg/dL)
<200 Deseable
200-239 Borde alto
≥240 Alto
HDL Colesterol (mg/dL)
<40 Bajo
≥60 Alto
Triglicéridos (mg/dL)
< 150 Deseable
150-199 Borde elevado
200-499 Alto
≥500 Muy alto
2.6. Clasificación de las dislipidemias
2.6.1. Clasificación fenotípica
En 1967, el grupo de Fredrickson, propuso una clasificación de las dislipidemias en cinco fenotipos diferentes dependiendo del lípido aumentado y el aspecto del suero. En la tabla 3 se presenta esta clasificación, modificada en el año 1970 por un comité de expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). A pesar de que esta clasificación presenta el inconveniente de no distinguir las alteraciones primarias de las secundarias y de que las distintas entidades nosológicas presentan el mismo patrón fenotípico, sigue estando en vigencia en el momento actual.
Tabla 3. Clasificación de las dislipidemias según el fenotipo por la OMS Fenotipo Lipoproteína aumentada Lípido aumentado
I Quilomicrones (ayunas) Triglicéridos exógenos
IIa LDL Colesterol
IIb LDL y VLDL Colesterol y triglicéridos
III IDL Colesterol y triglicéridos
IV VLDL Triglicéridos endógenos
V Quilomicrones (ayunas)
y VLDL
Triglicéridos endógenos y exógenos
2.6.2. Clasificación etiológica
Actualmente se busca la clasificación más sencilla basada primordialmente en las anormalidades en el perfil lipídico, con el fin de facilitar la determinación de la conducta terapéutica a seguir. A continuación se puede observar en el esquema 1 la clasificación sencilla de las dislipidemias (ILIB, 1994).
Figura 1. Clasificación general de las dislipidemias Primaria Secundaria
Familiar
Primaria Secundaria
Disbetalipoproteinemia
Primaria Secundaria
Severa o moderada Hipercolesterolemia
aislada
Hiperlipidemia mixta
Hipertrigliceridemia aislada
2.6.2.1. Hiperlipidemias primarias
Las alteraciones primarias son de naturaleza genética y familiar y corresponden a mecanismos moleculares muy distintos de las dislipidemias secundarias. En la tabla 4 se observa la clasificación de las dislipidemias con base en los resultados del perfil lipídico, con el fenotipo al que pertenece.
2.6.2.2. Hiperlipidemias secundarias
Son aquellas situaciones en las que existe un aumento de colesterol y/o triglicéridos secundario a enfermedades endocrinas, hepatobiliares, renales, autoinmunes y otras situaciones.
Tabla 4. Clasificación de las dislipidemias con base en los resultados del perfil lipídico y su fenotipo*
CATEGORIA COLESTEROL
mg/dl
TRIGLICÉRIDOS
mg/dl FENOTIPOS
Hipercolesterolemia aislada
Familiar ≥ 300 < 200 IIa
Otras ≥ 200 < 200 IIa o IIb
Hipertrigliceridemia aislada
Moderada < 200 200 - 400 III, IV, V
Severa (predominio VLDL y/o QM
< 200 > 400 I, IV, V
Hiperlipidemia mixta
Disbetalipoproteinemia ≥ 300 ≥ 400 III
Otras ≥ 200 ≥ 200 IIa, IIb, IV, V
* Tomado de ILIB, 1994.
2.7. Efectos de la dieta en la aterosclerosis
El efecto de la dieta en el desarrollo de la aterosclerosis y la ECV esta mediado principalmente por la influencia de la grasa y el colesterol dietario sobre los factores de riesgo biológico, tales como la concentración total de LDL, HDL, colesterol, triglicéridos, oxidación de LDL, presión sanguínea, metabolismo de glucosa, algunos factores trombogénicos y la obesidad. La dieta dependiendo de la cantidad y composición de sus alimentos, regula las actividades de muchas enzimas del metabolismo de los lípidos. Esta
regulación esta en parte mediada por los niveles plasmáticos de componentes específicos aportados por la dieta. La regulación nutricional mediada intracelularmente involucra: la activación de vías de señalización intracelular regulada hormonalmente o a la alteración de la expresión del gen inducida nutricionalmente (Rantala, M. 2000).
Hace 90 años que la aterosclerosis fue inducida experimentalmente en conejos, simplemente alimentándolos con colesterol. Posteriormente los resultados iniciales obtenidos en animales, fueron confirmados en humanos, como la afirmación acerca de que el incremento de colesterol dietario conlleva al aumento en las concentraciones plasmáticas de colesterol y al incremento de riesgo de la enfermedad aterosclerótica (Rantala, M. 2000).
Debido a que el incremento del colesterol dietario conlleva al aumento del colesterol plasmático y del riesgo para la enfermedad aterosclerótica, la cantidad de colesterol dietario debe ser restringida para minimizar el riesgo y la recomendación general restringe la ingesta de colesterol dietario a 300 mg/día para la población en general y a 200 mg/día para sujetos con hipercolesterolemia.
Es igualmente importante tanto la ingesta total de grasa como la composición de los ácidos grasos de la grasa dietaria, ya que ambos pueden influenciar en la alteración de los lípidos plasmáticos y las concentraciones de las lipoproteínas en la mayoría de los individuos. Los efectos de los diferentes ácidos grasos dietarios en los lípidos y las lipoproteínas del plasma están relacionados con su estructura química, por ejemplo, la presencia, ausencia y localización de los dobles enlaces (Tabla 5).
Tabla 5. Ácidos grasos dietarios, su fórmula química y su efecto en los lípidos y lipoproteínas del plasma*
Tipo de ácidos grasos
Saturación Elongación Nombre Formula Omega Fuentes Efecto
LDL HDL Tg Lp(a)
AGS
Cadena Corta
Acético C2:0 - - - -
Butírico C4:0 - - - -
Cadena Media
Caproico C6:0 Aceite de
coco, mantequilla
- - - -
Caprílico C8:0 - - - -
Caprico C10:0 - - - -
Láurico C12:0 Grasa de
cordero ↑ ↑ - -
Cadena Larga
Mirístico C14:0 Aceite palma
y coco ↑ ↑ - -
Palmítico C16:0 Aceite de
palma, leche,
queso, tocino ↑ ↑ ↑ -
Esteárico C18:0 Carnes,
embutidos - - ↑? -
Cadena muy larga
Araquídico C20:0 ? ? ? -
Behénico C22:0 ↑ ? ? -
Lignocérico C24:0 ? ? ? -
AGM
Palmitoleico C16:1 ↑ - ? ?
Oleico C18:1 9 Aceite de
oliva y canola ↓ - ↓ -
Ácidos grasos Trans Elaídico C18:1 9T Grasas
hidrogenadas ↑ ↓ ? ↑
AGP
Linoleico C18:2 6 Aceite de
girasol, nuez ↓ ↓ ↓ -
Araquidónico C20:2 6 ? ? ? -
α-linolénico C18:3 3 Aceite de
soya ↓ ↓ ↓ -
γ-linolénico C18:3 6 Aceite de
linaza ↓ ↓ ? -
Eicosapentaenoico C20:5 3 Pescado ? - ↓ -
Docosahexaenoico C22:6 3 Pescado ? - ↓ -
AGS: Ácidos grasos saturados AGM: Ácidos grasos monoinsaturados AGP: Ácidos grasos poliinsaturados
*(Rantala, M. 2000)
Complementando la información del cuadro anterior aportado por Rantala, M, 2000, diversos autores afirman lo siguiente acerca del efecto de cada una de los ácidos grasos sobre los lípidos y lipoproteínas plasmáticas:
- Los ácidos grasos saturados (AGS) dietarios de cadena larga (de 14 a 16 carbonos) disminuyen la actividad del receptor LDL, disminuyendo la remoción de partículas LDL de la circulación, aumentándolas en el plasma (Aldaz y col., 1994). Los ácidos grasos de cadena corta (6 a 12 carbonos) y
el ácido esteárico (18 carbonos) no producen un cambio o es pequeño en las concentraciones plasmáticas del colesterol.
- Inicialmente se consideró que los ácidos grasos monoinsaturados (AGM), tenían un efecto neutro en la concentración del colesterol plasmático.
Sin embargo recientemente se ha demostrado que el reemplazo de los AGS por AGM, tiene un efecto hipocolesterolémico y evita la disminución de la concentración de las HDL. Además una dieta rica en AGM comparada con una en ácidos grasos poliinsaturados reduce la susceptibilidad de las LDL a ser oxidadas (Aldaz y col., 1994).
- Los ácidos grasos trans se forman cuando el aceite vegetal es hidrogenado para convertir su forma líquida en semisólida. Estos ácidos grasos aumentan las LDL y disminuyen las HDL y en algunos estudios también han reportado que aumentan las concentraciones de la Lp(a) (Gatto et al., 2003).
- Los ácidos grasos poliinsaturados (AGP) se dividen en n-3 y n-6. El ácido eicosapentaenoico y otros ácidos grasos de cadena larga n-3 se encuentran en pescados y aceites de pescado y pueden disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos y aumentar las HDL. Por otro lado, otros estudios demuestran incremento en la oxidación de la LDL o de los niveles plasmáticos de la peroxidación de lípidos después de suplementación con aceite de pescado. El ácido linoleico y otros ácidos grasos poliinsaturados n-6 son derivados principalmente de las plantas. Su efecto principal es de disminuir los niveles de colesterol. Grandes cantidades de AGP dietarios disminuyen también las concentraciones de HDL y puede por lo tanto llevar a un exceso en la oxidación de las lipoproteínas y potenciar la aterogénesis (Schaefer, 2002).
La suplementación de fibra dietaria puede disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol total y de LDL. Especialmente la fibra soluble (pectina, gomas, mucílagos y lignina) puede tener efectos específicos de disminución de lípidos porque favorecen la excreción de las
sales biliares. Los carbohidratos de la dieta también ejercen un efecto en los lípidos del plasma y concentraciones de lipoproteínas. Los carbohidratos de rápida absorción pueden incrementar la concentración de los triglicéridos por la estimulación en la producción de VLDL, especialmente en individuos con hipertrigliceridemia, obesidad, sedentarismo y pueden también estar disminuidas las concentraciones de HDL.
La obesidad esta asociada con la disminución de los niveles de HDL.
El exceso de calorías incrementa la producción de VLDL e incrementa su remoción, conllevando a elevados niveles de triglicéridos. La restricción de calorías en sujetos obesos normaliza los niveles de los lípidos séricos.
Por todo lo anterior, el Programa Nacional Educación del Colesterol (NCEP) en su III reporte para la detección, evaluación y tratamiento de la hipercolesterolemia en adultos (ATP III) recomiendan tener en cuenta la siguiente distribución de nutrientes (Tabla 6):
Tabla 6. Recomendación de nutrientes de la NCEP para la prevención o tratamiento de la ECV y ateroesclerosis*
Nutriente Ingesta recomendada
Grasa Saturada Menor 7% de las calorías totales del día Grasa Poliinsaturadas Hasta el 10% de las calorías totales del día Grasa Monoinsaturada Hasta el 20% de las calorías totales del día Total de grasa 25 – 35% del total de calorías
Carbohidratos 50 – 60% del total de calorías
Fibra 20 – 30 g/día
Proteína Aproximadamente 15% del total de calorías
Colesterol Menor de 200 mg/día
Total de calorías (energía) Ingesta balanceada y mantener el peso adecuado u obtenerlo.
* NCEP, 2001
2.8. Mecanismos que afectan la respuesta de los lípidos plasmáticos y las lipoproteínas al cambio de la grasa y colesterol dietario
Los niveles de los lípidos séricos y las lipoproteínas son sensibles al tipo y cantidad de grasa y a la proporción de colesterol de la dieta. Sin
embargo la respuesta varia entre los sujetos, por ejemplo, la modificación de grasa y disminución del colesterol en la dieta puede dar como resultado una reducción alrededor del 10% en las concentraciones plasmáticas del colesterol, pero mientras algunos sujetos pueden alcanzar una reducción del 30%, otros pueden ser relativamente insensibles a la modificación dietaria y no obtenerse el efecto dietario deseado. Diferentes respuestas obtenidas en estudios con cepas puras de conejos, ratones, ratas y cerdos indican que existe una base genética. La magnitud de la influencia genética en varias especies de animales esta estimada aproximadamente entre un 50 a 80%, pero la evidencia en humanos todavía no es muy clara (Katan et al., 1988).
La homeostasis del colesterol se mantiene por el balance de la absorción del colesterol dietario y la síntesis de colesterol endógeno con la excreción de ácidos biliares y colesterol biliar. Las diferentes respuestas a la dieta pueden ser debidas a alteración en la absorción intestinal, biosíntesis hepática de colesterol, excreción del colesterol, aclaración de las LDL mediado por el R-LDL, o alteración en la producción de LDL. Las vías metabólicas relacionadas con la respuesta a la dieta se pueden observar en la figura 2.
En humanos, el promedio de absorción del colesterol dietario es alrededor del 40%. Cuando se incrementa la ingesta dietaria de grasa y colesterol, el porcentaje de absorción no se afecta. Sin embargo, variaciones considerables en el porcentaje de absorción de colesterol dietario pueden ser notadas entre sujetos por la respuesta dietaria en las concentraciones plasmáticas de LDL y HDL, lo cual sugiere la presencia de diferencias genéticas entre individuos en la regulación de la absorción del colesterol dietario (Sehayek, et al., 1998).
Algunas investigaciones han mostrado que la absorción intestinal de colesterol esta relacionada con el tipo de fenotipo de apolipoproteína E, los
individuos con apo E4 absorben más colesterol que aquellas personas que no tienen el fenotipo de apo E4 (Ordovas, J. 2002).
Las variaciones en la respuesta a la dieta pueden estar basadas en las diferencias en la compensación de la colesterogénesis. La síntesis de colesterol es sensible a muchos factores dietarios, incluyendo la restricción de energía, frecuencia de consumo, tipo de grasa y colesterol dietario y el contenido de fitoesteroles. Así lo demostró Jones, PJ en 1997, al experimentar en diferentes grupos de individuos y encontrar que después de privarlos de alimentos por 24 horas, se disminuía casi completamente la biosíntesis de colesterol; igualmente al incrementar la frecuencia del consumo de alimentos, este patrón está asociado con la disminución sustancial de la síntesis de colesterol. En contraste, el consumo de aceites ricos en ácidos grasos poliinsaturados, a pesar de reducir las concentraciones circulantes del colesterol, incrementaba la síntesis de colesterol comparada con otras grasas.
Un incremento en la ingesta dietaria de colesterol y AGS esta asociada con la reducción en la síntesis de colesterol. En teoría, sujetos con adecuada supresión compensatoria en la síntesis de colesterol por el aporte de colesterol exógeno, muestran una menor respuesta en los niveles de lípidos plasmáticos (es decir no se elvan marcadamente los nivles de colesterol sérico), mientras en otros en quienes la síntesis de colesterol no es suprimida, el pool del colesterol hepático aumenta y las LDL incrementan ya sea debido al incremento en la excreción de VLDL, IDL y LDL, o debido a la supresión de los receptores LDL, lo cual disminuye la aclaración de las LDL (Kirk, et al., 1995).
La regulación de la actividad del receptor LDL en la superficie de la célula es el principal mecanismo de homeostasis celular de colesterol. La respuesta del colesterol plasmático a los cambios en el contenido dietario de colesterol y grasa saturada esta mediado principalmente por los niveles de receptores LDL hepáticos (Quing, et al., 2000). Actualmente hay alguna
evidencia de las diferencias en el número y actividad de los receptores LDL entre los individuos con una respuesta alta y baja que explica las diferencias en la respuesta dietaria.
2.9. Variaciones genéticas que afectan la respuesta dietaria en los lípidos plasmáticos y lipoproteínas
Todos los genes que codifican proteínas para las vías del metabolismo de las lipoproteínas (apolipoproteínas, receptores de lipoproteínas y transportadores de lípidos) y los genes asociados con la activación transcripcional y las señales que modulan la transcripción de estos genes son candidatos potenciales de la interacción dieta-gen. El efecto dislipidémico de las mutaciones en genes que causan los fenotipos de hipercolesterolemia familiar y defecto familiar de la apo B es ampliamente conocido. En general, su efecto en los niveles plasmáticos de lípidos es tan grande que la hiperlipidemia se desarrolla aún en un medio de bajo riesgo.
Aquí, la interacción entre la dieta, el tipo de mutación y el efecto que cause sobre el colesterol no es el principal interés, porque a estos sujetos siempre se les debe recomendar una dieta baja en grasa y colesterol sin importar el grado de respuesta en los niveles de colesterol. Algunos de los polimorfismos genéticos comunes se asocian con un efecto relativamente pequeño sobre los niveles de lípidos plasmáticos en los individuos, pero en poblaciones su estudio es más importante porque a este nivel tienen una influencia mayor en la hiperlipidemia que el que tienen las mutaciones raras.
Algunos de los polimorfismos comunes pueden predisponer al desarrollo de hiperlipidemia, especialmente en ambientes de alto riesgo, mientras que algunos de ellos pueden proteger contra el desarrollo de la hiperlipidemia aún en un medio de alto riesgo (Rantala, 2000).
Los polimorfismos son definidos como mutaciones que tienen solo un pequeño efecto en los niveles de lípidos plasmáticos y están presentes en la población en general, con una frecuencia alélica mayor del 1% y presentan por lo menos dos alelos. Las variaciones genéticas comunes (polimorfismos)
presentes en varios genes candidatos para la modulación de los lípidos en respuesta a cambios dietarios se presentan en la tabla 7 (Rantala, 2000).
Tabla 7. Polimorfismos comunes en los genes humanos que regulan los lípidos en respuesta a los cambios dietarios
Gene Polimorfismo
Efecto sobre lípido o lipoproteína plasmático / Riesgo
de ECV
Función
Apo AI XmnI, PstI HDL, apoya Transcripción / síntesis de apoAI Apo AIV XmnI, SstI,
PstI
Efecto en ciertos
lípidos Unir la lipoproteína; absorción intestinal
Apo B
XbaI* LDL / Riesgo ECV Transcripción y producción de la apo B EcoRI, MspI,
BspI
Riesgo de ECV Afinidad de la LDL por su receptor
Peptido señal Colesterol total, triglicéridos / Riesgo ECV
Secreción de la apo B
3’VNTR Riesgo de ECV ?
Apo CIII SstI*, PvuII Triglicéridos / Riesgo
ECV ?
Apo E
E2, E3, E4 LDL, apo B / Riesgo
ECV Absorción del colesterol; producción de LDL; síntesis de ácidos biliares y colesterol; autorregulación del receptor LDL
CETP TaqI, MspI,
StuI
HDL, apo AI ?
FABP2 Treonina 54 Triglicéridos Absorción intestinal de grasa
LPL HindIII* Triglicéridos Catabolismo de la lipoproteínas ricas en triglicéridos
* No hay cambio estructural o funcional del producto del gen
2.10. Proteínas ligadoras de ácidos grasos (Fatty Acid Binding Proteins:
FABP)
Las proteínas ligadoras de ácidos grasos (FABPs) son proteínas intracelulares miembros de una familia multigénica, que unen ligandos hidrófobos de una manera reversible, mediante enlaces no covalentes (Hertzel, et al., 2000).
Se conocen 9 miembros de la familia (Tabla 8) y presentan entre un 20% y 70% identificada su secuencia de aminoácidos, a pesar de la gran
variabilidad en su secuencia primaria, tienen un pliegue o conformación común que forma un β-barril.
Tabla 8. Familia multigénica de las FABP*
Nombre del gen
Nombre de la FABP/abreviación
Lugar donde se expresan
FABP1 Hepática L-FABP
Hígado1, intestino, riñón y pulmón
FABP2 Intestinal I-FABP
Intestino1
FABP3 Coronaria o muscular H-FABP
M-FABP
Corazón1, glándulas mamarias y músculo esquelético1
FABP4 Adiposito A-FABP
Tejido adiposo1 y macrófagos
FABP5 Epidermal E-FABP
Piel anormal1, células endoteliales1, pulmón, glándula mamaria, cerebro, estomago, lengua, placenta, corazón músculo esquelético, testículos y retina.
FABP6 Ileal IL-FABP
Ileon1
FABP7 Cerebral B-FABP
Cerebro, bulbo olfatorio.
FABP(9) Testículo T-FABP
Testículos1
MP2 Mielina
P2 Myelin P2 My- FABP
Células Schwann1
1. Tejido donde principalmente se expresa.
* Adaptada y tomada de <http://cbs.umn.edu/bmbb/FABP.html>
Este barril esta compuesto por 10 bandas
β
-antiparalelas, unidos por enlaces de hidrógeno, los cuales están organizados dentro de 2 láminasβ
-ortogonales. Estas láminas crean una cavidad interior rellena de agua, formada por aproximadamente 50% de aminoácidos polares (Figura 3).
Aunque la cavidad es más grande que el volumen del ácido graso que liga (dos a tres veces), solamente un solo ácido graso es ligado en la cavidad con el grupo carboxilo orientado hacia el interior, unido a un residuo de tirosina, coordinado con dos argininas (Hertzel, et al., 2000).
Figura 3. Estructura Terciaria de la Proteína Ligadora de Ácidos Grasos.
Aún falta por esclarecerse muchas de las funciones de estas proteínas.
Aunque se ha estudiado extensamente in vitro la unión de ácidos grasos, las funciones in vivo están menos definidas.
Se ha postulado que debido a la poca polaridad de los ácidos grasos en un medio acuoso, las FABPs se requieren para facilitar su solubilización.
Adicionalmente a esto se proponen las siguientes funciones:
- Facilitan el influjo de los ácidos grasos a través de la membrana plasmática (previniendo su efusión por asociación intracelular).
- Transportan los ácidos grasos dentro de la célula, determinando la compartimentación por almacenamiento.
- Contribuyen en actividades de modulación de algunas enzimas involucradas en el metabolismo de los ácidos grasos y en la protección de enzimas y membranas de la acción detergente de los ácidos grasos.
2.11. Polimorfismo de las proteínas ligadoras de ácidos grasos intestinal (IFABP)
La proteína ligadora de ácidos grasos intestinal (IFABP) humana, es miembro de la familia de proteínas ligadoras de ácidos grasos intracelulares.
Tiene un tamaño de 15 KDa y se expresa exclusivamente en el grupo de células epiteliales de absorción del intestino delgado y esta involucrada con el transporte y metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga (AGCLs) saturados o insaturados (Galluzi, et al., 2001).
El gen de la proteína ligadora de ácidos grasos intestinal (FABP2) esta localizado en el cromosoma 4, en la región q28-31, consta de 4 exones y tres intrones. La alteración de este gen está posiblemente implicado en la presencia de hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina y en la patogénesis de la diabetes tipo 2.
En 1995, Baier, et al, descubrieron una mutación de una G → A en el codon 54 del exon 2 de la FABP2, conllevando a la sustitución de una alanina (Ala) por una treonina (Thr) en el aminoácido 54 de la proteína. La sustitución Ala54 por Thr54, ocurre en la región de la molécula en la cual esta involucrada la unión con el ácido graso.
2.12. Estudio del polimorfismo Ala54Thr de gen FABP2 en poblaciones Estudios genéticos realizados en los indios Pima de Arizona (una población con una alta prevalencia de obesidad, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2) han mostrado que los individuos que tienen el alelo Thr54 del gen FABP2 (se encontró una frecuencia dentro de esta población
