Toxina botulínica para tratamiento del dolor crónico. Revisión de la evidencia

(1)

Revista

Colombiana

de

Anestesiología

Colombian

Journal

of

Anesthesiology

w w w . r e v c o l a n e s t . c o m . c o

Revisión

Toxina

botulínica

para

tratamiento

del

dolor

crónico.

Revisión

de

la

evidencia

Roberto

Carlo

Rivera

Día

a,∗

_,

_Mario

_Andrés

_Arcila

_Lotero

b

_,

María

Victoria

Avellaneda

Suarez

c

_,

_Sara

_Echeverri

_Saldarriaga

d

_y

Manuela

Gómez

Martínez

e

a_{Anestesiólogo,}_Especialista_en_Dolor_y_Cuidados_Paliativos,_Director_médico_Instituto_Colombiano_del_Dolor,_Docente_de_Anestesia

yDolorUniversidadCES,Medellín,Colombia

b_{Anestesiólogo,}_Magíster_en_{Epidemiología,}_Docente_de_Anestesia_y_Dolor_Universidad_CES,_Instituto_Colombiano_del_Dolor,

Medellín,Colombia

c_{Anestesióloga,}_Especialista_en_Dolor_y_Cuidados_Paliativos,_Instituto_Colombiano_del_Dolor,_Medellín,_Colombia d_Residente_de_{Anestesiología,}_Universidad_CES,_Medellín,_Colombia

e_Médica_general,_Universidad_CES,_Medellín,_Colombia

i n f o r m a c i ó n

d e l

a r t í c u l o

Historiadelartículo:

Recibidoel28deagostode2012 Aceptadoel24demarzode2014 On-lineel19demayode2014 Palabrasclave: Dolor Dolorcrónico Toxinasbotulínicas Trastornosmigra ˜nosos Ultrasonografía

r

e

s

u

m

e

n

Introducción:Eldolorcrónicoesunadelasprincipalescausasdeconsultamédica,produce limitaciónfuncional, alteraelestadodelánimoydisminuyeelrendimientolaboral.En muchasocasionesesdedifícilmanejoypobrerespuestaaterapiasfarmacológicas, gene-rando unretoparaelequipointerdisciplinarioquetrataestaenfermedad.Cadadíase investiganmásmétodosenfocadosaaliviareldolor,entreelloslaaplicacióndesustancias comolatoxinabotulínicaenlospuntosdolorosos.

Objetivo:Realizarunarevisiónnarrativanosistemáticasobrelaevidenciacientíﬁca dispo-nibleacercadelusodelatoxinabotulínicaeneltratamientodeldolorcrónico.

Métodosymateriales:SerealizóunabúsquedaenlabasededatosPUBMED,queincluyó artículosdemetaanálisis,revisionessistemáticas,revisionesdeCochrane,ensayosclínicos, revisionesnarrativasyseriesdecasos,entre1997y2013,paralarealizacióndeunarevisión narrativanosistemática.

Resultados: Setuvieronencuentauntotalde66artículosparalarealizacióndela actualiza-cióneneltemapropuesto.

Conclusiones:Latoxinabotulínicapresentapropiedadesqueposiblementepuedantener algúnbeneficioeneláreadeldolorcrónico.Sinembargo,noexistesuficienteevidencia quesoportesuusoenlamayoríadesusindicacionesenestegrupodepacientes.Se requie-ren másestudiospararecomendarsuuso. Laguíaultrasonográficaesconsideradauna herramientaútilensuaplicación.

∗ _Autor_para_{correspondencia:}_Carrera_78B_#₅₁_A_25,_Medellín,_Colombia. Correoelectrónico:[email protected](R.C.RiveraDía).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2014.03.003

(2)

Botulinum

toxin

for

the

treatment

of

chronic

pain.

Review

of

the

evidence

Keywords: Pain Chronicpain Botulinumtoxin Migraine Ultrasoundimaging

a

b

s

t

r

a

c

t

Introduction:Chronicpainisoneoftheprimaryreasonswhypeopleseekmedicalhelp.It producesfunctionallimitation,affectsmood,andimpairsjobperformance.Manytimesit isdifﬁculttomanageandrespondspoorlytopharmacologicaltherapies,posingachallenge forthemultidisciplinaryteaminchargeoftreatingthisdisorder.Anumberofapproaches torelievepainarethesubjectofgrowingresearch,includingtheapplicationofagentssuch asbotulinumtoxinonpainfulpoints.

Objective:Tocarryoutanon-systematicnarrativereviewofthescientiﬁcevidenceavailable ontheuseofbotulinumtoxinforthetreatmentofchronicpain.

Materialsandmethods:AsearchwasconductedinthePUBMEDdatabase,including meta-analyses,systematicreviews,Cochranereviews,clinicaltrials,narrativereviewsandcase series,publishedbetween1997and2013,inordertocarryoutanon-systematicnarrative review.

Results:Overall,66articleswereconsideredforanupdateontheproposedtopic.

Conclusions:Botulinumtoxinhascertainpropertiesthatmighthaveabeneﬁcialeffecton chronicpain.However,thereisnotsufﬁcientevidencesupportingitsuseinthemajorityof indicationsinthisgroupofpatients.Additionalstudiesarerequiredtorecommenditsuse. Ultrasoundisconsideredausefultooltoguideitsapplication.

Introducción

El dolor crónico es una de las principales causas de con-sultamédica yde ingresoa serviciosde urgencias. Esuna experiencia desagradableque perdura enel tiempo, afecta lacalidaddevida, alterael estadodelánimo,genera limi-tación funcional, distorsiona el sue ˜no, destruye relaciones interpersonalesyescausademúltiplesincapacidades labo-rales.Todoestosevereﬂejadoenaltoscostosalossistemas desalud.

Porloanterioresfundamentallograrcontrolareldolor cró-nico,paralocualexistenmuchasalternativasterapéuticas, siempreiniciandoconterapiasconservadorascomomedidas locales,analgésicossimples,supresióndedesencadenantesy cambiosenelestilodevida,yluegoescalandoenpotencia analgésicasegúnlarespuestaindividualalasterapias inicia-les.

Enmuchospacientesnoesposiblecontrolareldolorcon fármacosoesnecesariosuspenderlamedicaciónporefectos adversos,locualgeneraunretoparaelequipo interdisciplina-rioenbúsquedadeotrasalternativas,entreellaslaaplicación de toxina botulínica (BT). El tema objeto de esta revisión pretendebrindarrecomendacionesbasadasenlaevidencia cientíﬁcadisponibleenlaactualidad.

Métodos

y

materiales

Serealizó unabúsqueda enlabasede datosPUBMED, que incluyó artículos de metaanálisis, revisiones sistemáticas, revisionesdeCochrane,ensayosclínicos,revisiones narrati-vasyseriesdecasos,entreenerode1997ydiciembrede2013, paralarealizacióndeunarevisiónnarrativanosistemática.

Resultados

Setuvieronencuentauntotalde66artículosparala realiza-cióndelaactualizacióneneltemapropuesto(ﬁg.1).

Historia

En 1897Van Ermangen identiﬁcó la BTcomo causade un envenenamientoalimentariofatal.En1949sedemostróque

Artículos iniciales con cada palabra clave “Pain” (A): 181113

“Chronic pain” (B): 2840 “Botulinum toxins” (C): 9101 “Migraine disorders” (D): 12245 “Ultrasonography” (E): 148495

Combinación de palabras clave con el operador booleano “AND”:

B + C = 325 B + C + D = 53 C + D = 271 C + D + E = 0 C + E = 125

Artículos descartados por estar enidiomas diferentes al inglés o español, tratamientos no analgésicos y artículos no disponibles.

Total: 66 artículos

Figura1–Flujogramadelabúsquedadeartículos.

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laBTtipoA(BTA)bloquealatransmisiónenlaunión neuro-muscular.En1989laadministracióndedrogasyalimentosde losEstadosUnidos(FDA)aprobóelusodelaBTAenelmanejo del estrabismo, el blefarospasmo y el espasmo hemifacial enpacientes mayores de 12a ños. En 1992 William Binder, otorrinolaringólogo,reportóque laaplicacióncosmética de laBTA,para lacorreccióndelíneas facialesensujetoscon migra ña,producíaunanotablemejoríadeesta.Enela ño2000 laBTfueaprobadaporlaFDAparadistoníacervical,yenel 2002fueaprobadaparaelmanejotemporaldelíneaglabelar enpacientesmenoresde65a ños1_.

Características

LaBTesun productode fermentación dela bacteria Clos-tridiumbotulinum.Esunabacteriagrampositivayanaerobia queseencuentraenelaguayenlatierra.Lasneurotoxinas producidasson proteínas,y sehanidentiﬁcado7 serológi-camentedistintas(A,B,C1, D,E,F, G).Existeotra proteína ademásdelasmencionadas(C2),peronoesconsideradauna neurotoxina2,3_.

Se encuentrandisponibles comercialmente la A y la B. De estas, la A es la más estudiaday utilizada, aunque la toxinaBsehaestudiadoenvariascondiciones,como dolor miofascial, migra ˜na, cefalea tensional y distonía cervical, dondesehademostradoeﬁcacia,duracióndeaccióny efec-tosadversos similaresa latoxinaA, cuando se usandosis equivalentes.Soncomplejosmolecularesentre300y900kDa, formados por una neurotoxina de 150kDa constituida por unacadenaligerade 50kDay unapesadade 100kDa,que seunennocovalentementeconotras proteínasnotoxinas, conosinhemaglutininasqueayudanaestabilizary prote-gerlaneurotoxinadeladegradación.Losdiferentesserotipos sonactivadospormediodeproteasas,generandounmayor efectoterapéutico;latipoAesdivididaporproteasas endóge-nashastaenun95%.

Mecanismodeacción

Latoxinaseinyectaenelvientremuscular,dondeestásusitio efectorprincipal,queeslaplacamotora.Lamayorpartede losefectosterapéuticossonsecundariosalainhibicióndela liberacióndeacetilcolinadelasterminalesnerviosas, inclu-yendoneuronas motoras, simpáticasy parasimpáticas;allí produceunestadodedenervaciónquímicaconlaconsecuente relajaciónmuscular. Como reaccióna estadenervación, se originan nuevas ramiﬁcaciones dendríticas hacia la célula muscular,permitiendolarecuperaciónparcialdesuefecto, loquesetraduceenunaduraciónterapéuticade3a4meses (ﬁgs.2y3).

Encircunstanciasnormales,enlasterminalesnerviosas motorasse encuentranlas vesículas que contienen acetil-colina,yestasseunenalamembranacelularpormediode complejosproteínicosN-ethylmaleimide-sensitivefactor attach-mentproteinreceptor(SNARE)queincluyenlavesicle-associated membrane protein (VAMP), donde actúa principalmente la tipoB, y la synaptosome-associated protein of 25 kDa (SNAP-25), donde actúa latipoA; luego liberan sucontenido a la hendidurasinápticapormediodeexocitosis.Laacetilcolina atraviesaelespaciosináptico,dondeseunealosreceptores

nicotínicos que seencuentran enlascélulas muscularesy producelacontracciónmuscular.

Sehapropuesto quelaBTdisminuyeeldolordeforma directaalproducircambiosmolecularessobrelafunciónde las ﬁbras nociceptivase indirectaal disminuir laactividad excesivaodisfuncionantemuscular.Otrosdividensuforma deactuaren3:capacidaddeproducirbloqueo neuromuscu-lar,modulacióndelaliberacióndediferentesneuropéptidos involucradosenlagénesisdeldoloryelefectoquetieneal mejorarlacirculaciónteniendoencuentalaisquemiacomo unacausadedolor4_.

Elmecanismomásestudiadoeselindirecto,ysepresenta en3pasos:

- Unión.Lacadenapesada porlaregiónC terminalseune deformairreversibleareceptorescolinérgicos presinápti-coscongangliósidoscomopartedesuestructura,queson específicosparalasdiferentesneurotoxinas.Sehavistoque existensitiosdeunióndealtaydebajaafinidad,yapartirde estosehacreadolahipótesisdereceptordualqueconsiste enqueelgangliósidoeslapartedebajaafinidadque,cuando seune laneurotoxina,induceuncambioconformacional enlatoxina quepermiteel reconocimientoporel recep-torproteico.Estauniónesindependientedelaactividaddel nervio.

- Internalización.Sucedeatravésdeendocitosisdelatoxina.Es mediadaporlosreceptores,dandolugaralaformaciónde vesículasconlaneurotoxinaensuinterior.Esteprocesoes parcialmentedependientedelaestimulaciónnerviosa.Las vesículastienenunpHácido ensuinterior,permitiendo unos cambios en la conformación de la estructura pro-teicafacilitandoelpasoporlacapabilipídicaenlaquese formaráncanalesiónicos,quesonnecesariosparala trans-locaciónde lacadenaligeradel endosomaalcitoplasma neuronal.

- Bloqueoneuromuscular, tambiénllamado proteólisis.Ocurre cuandoestranslocadalacadenaligeraquesecaracteriza porposeeractividadcatalítica.Pormediode endopeptida-sasdependientesdecinc,dividenlasdiferentesproteínas SNAREsegúnlaespeciﬁcidaddecadatipodetoxina.Deesta maneraimpiden pordiferentes mecanismosmoleculares elacoplamientoyfusióndelasvesículasconlos recepto-res, inhibiendolaexocitosis de laacetilcolina alespacio sináptico5_.

Deestamaneraselograinhibirlatransmisióncolinérgica de lasmotoneuronasalfa ygamma produciendounefecto relajantemuscular,yesteasuvezproduceunadisminución en lacompresión delos vasossanguíneosy libera nervios delacompresión,disminuyendolaactivacióndereceptores nociceptivos. Estos cambios producenanalgesia, ya que el dolorenloscasosdedistonías,contracturasyespasmoses producidoprincipalmenteporquesepresentaunaisquemia focal por compresión de losvasos sanguíneosmusculares, lo que produce un estado de hipersensibilización de los receptores nociceptivos periféricos (ﬁbras del grupoiv) a

cambiosbioquímicoscomo bradicinina,disminucióndepH yliberacióndeATP,porelda ˜nodelamembranacelular mus-cular.Anteriormentesecreíaqueeraelácidolácticoelque desencadenabadolorporcausadelafatigamuscular,perose

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Unión neuromuscular

estado normal Unión

Mecanismo de acción de la toxina botulínica

Proteólilsis Restablecimiento

de la transmision neuromuscular

Absorción

1 2 3

4 5

Figura2–Mecanismodeaccióndelatoxinabotulínica.

Fuente:autores.

Efecto terapéutico toxina botulínica

Indirecto Directo Relajación muscular Actividad muscular - Transporte retrogrado - Neuroplaticidad Liberación de: - Bradicinina - Serotonina - Prostaglandina E2 - Glutamato - Sustancia P - Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) -Excesiva -incoordinada -Disfuncionante

Vasodilatación Efecto directo en sistema nervioso central Inhibidor de receptor vaniloide tipo 1 (TRPV1) Modulación de liberación de neuropéptidos

Figura3–Efectoterapéuticodelatoxinabotulínica.

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hareevaluado.Además,sedisminuyeelumbraldeactivación delosreceptoresdedolor,haciendoquelaactividadmuscular desencadenedolor.Porotrolado,lascontraccionesde baja intensidad,apesardenocomprimirvasos,producendoloral llevaraunexcesodeATPpormediodeglucólisisanaerobia6_.

Sehavistoquelatoxinapodríaserútilenotrascondiciones endondeeldolornoesrelacionadoconcontracciónmuscular, porloquelarelajaciónmuscularnoesrequisitoparaproducir analgesia,comoeselcasodelamigra ˜na.Estoselograporun mecanismodeaccióndirecto.

Enestudiosinvitroyenanimalesproduceuna desensi-bilizaciónycambioenel patrón derespuesta delasﬁbras nociceptivasperiféricasdelgrupoiiiyiv,queindirectamente

reducelasensibilizacióncentral.Estasﬁbrasseactivanpor sustanciassensibilizantesdondeintervienelatoxinaal dis-minuir la liberación de bradicininas, serotonina, potasio, prostaglandinaE2,glutamato,sustanciaPypéptido relacio-nado conel gen decalcitonina (CGRP).Lo anterior,enuna faseconsecuente,disminuyelaactividadneuronaldelasta dorsalimplicadaenlatransmisióndelestímulodolorosoal sistemanerviosocentral,condisminuciónenneuropéptidos enlasneuronasdelosgangliosdorsales7_.

Anivel autonómico es complejo, yaque es un sistema enelquenosolointervienenlosreceptoresnicotínicossino tambiénlosmuscarínicos.Además,hayintervencióndeotros neurotransmisoresdiferentesalaacetilcolina,como encefali-nas,neurotensina,somatostatinaysustanciaP.Elmecanismo de acción a este nivel ocurre de diferentes maneras; la principal esalsuprimirla inflamaciónneurogénica, donde intervienenefectosvasculares, citoquinasyneuropéptidos, comolasustanciaP,quealliberarseproducevasodilatación ycontribuyealaextravasacióndelplasma.Todosestos cam-biosfacilitanlaacumulacióndeagentesquesensibilizanlos nerviosperiféricos,comosemencionóanteriormente.Ocurre uncambioenelpatróndelflujosanguíneoporelefectode lasneuronasautonómicasenelmúsculolisovascular.Elflujo sanguíneoestárelacionadoconlainflamaciónyeldolor isqué-mico,yprobablementeestáinvolucradoenlasensibilización denociceptores.Ademássecreequelatoxinaalterala per-cepcióndeldolorolarespuestaaeste,porefectodirectoenel sistemanerviosocentral8_.

Produce una inducción de cambios neuroplásticos en el procesamiento de la actividad somatosensitiva aferente a múltiples niveles del neuroeje, por eventos que alteran la sensibilización periférica. Se han propuesto diferentes mecanismoscomopatronesexcitatorioseinhibitoriosdela actividadespinal,comoelaumentoenlaactivacióndese ˜nales aferentesmediadasporNMDA,ademásdeotrasmediadaspor efectosnoNMDA.Sedemostróquealinyectar BTmarcada conuncomponenteradiactivoenelnerviociático,estadejaba partedematerialradiactivoenlamédula,loquesugeríaun posibletransporteretrógrado,aunqueseevidencióqueloque setransportabanoeralatoxinaintacta,sinorestos.Hastael momentonohayevidenciaconcluyenteacercadeeste fenó-menodetransporteretrógradoenneuronasperiféricas.

Porúltimo,sehavistoquelosreceptoresvaniloidestipo1 (TRPV1)sehanencontradoaumentadoscuandoseestimula invitroelgangliodelaraízdorsal,causandoeldesarrolloyel mantenimientodelahiperalgesiainﬂamatoria,dondeseha encontradotambiénintervencióndelatoxinatipoA.

Dolor

craneofacial

La BT ha sido usada en pacientes con bruxismo9_, _dolor

temporomandibular10_, _neuralgia _del _trigémino11_, _neuralgia

occipital12_,_cefalea_tensional_y_{migra ˜na}_crónica,_con

resulta-doscontradictorios.

Varios ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con dolororofacialodisfunción temporomandibularhan repor-tado queno existeningúnbeneﬁcio enladisminucióndel dolorconlaaplicacióndeBTAcomparadoconelplacebocon unseguimientohastapor24semanas13,14_.

Enmigra ñaepisódicayenmigra ñacrónicaexistencientos deestudiosconresultadoscontradictorios.Recientementese hapublicadounmetaanálisisqueevaluólosensayosclínicos aleatorizadosquecomparabanlaBTAversusplacebouotras intervencionesenpacientesconcefaleatensionalyen pacien-tesconmigra ñacrónicarealizadosentre1966ymarzode2012, reportandoqueespocoelbeneficiodelaBTAcomparadacon elplaceboenladisminucióndelosdíasconcefaleaalmesen pacientesconmigra ñacrónica(–2,06díaspormes)yqueno haydiferenciaenelnúmerodedíasdecrisisalmes,nien cefa-leatensional;tampocohaybeneficiocuandosecomparacon ácidovalproico,topiramatoyamitriptilina,conladesventaja quelospacientesquerecibieronBTApresentaronmayor inci-denciadeptosispalpebral,pieltirante,parestesias,rigidezde nuca,debilidadmuscularydolorenelcuello15_._Otro

metaa-nálisiscomparandoBTAversusplacebotambiénreportóque nohaybeneﬁcioenladisminucióndecrisisenpacientescon migra ˜nacrónica16_.

ElestudioPREEMPT1y2,patrocinadoporellaboratorio Allergan,propietariodelosderechosdelaBTAmarca regis-tradaBotox,setratadeunensayoclínicoenuntotalde1.384 pacientes,aleatorizadosen2grupos,BTA(n=688)yplacebo (n=696),dondeseencuentraunadiferenciaestadística signiﬁ-cativaafavordelusodeBTAenpacientesconmigra ˜nacrónica, encuantoaladisminucióndelnúmerodedíasconcefaleaal mes(–8,4vs–6,6;p<0,001),teniendounamediapreviadedías con cefaleapormesde19,9y19,8,respectivamente.Nose encontródiferenciaenelnúmerodedíasdecrisisalmes,ni enlanecesidaddemedicamentosderescateendoloragudo. YsereportaronmáseventosadversosenelgrupodeBTA(62,4 vs51,7%)17_.

Dolor

miofascial

El síndrome de dolor miofascial es un trastorno causado por una contracción muscular persistente cuya forma de presentaciónpuedeseragudaocrónicayquesecaracteriza porlaidentificacióndelosllamados«puntosgatillo»,queson bandasfibrosasquealsersometidasapresiónoestimulación transfierendolorirradiadoaláreadedistribucióndelmúsculo afectado. Lafisiopatologíadeesta entidadesincierta, pero parecequeincluyevariasinteraccionescomplejasde numero-sosmecanismospatogénicos,incluyendoisquemiainducida porespasmomuscular,hiperactividaddelhuso neuromuscu-larodelaplacamotoraysensibilizacióncentraloperiférica.

Dentrodelasterapiasquesehanutilizadohastaahorapara sumanejosehanconsideradolosmedicamentosvíaoral,la

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aplicaciónlocaldeanestésicoslocales y/ocorticoidesenel puntodoloroso,lapunciónsecaydiversosciclosdeterapia física,lamayoríadeellosconbeneﬁciolimitadoycon presen-ciadealgunosefectossecundarios.

LaBTtienepropiedadesantinociceptivasyrelajantes mus-culares, por lo que se ha utilizado desde 1968 de manera exitosaendolorcrónicooriginadoendiversostrastornospor sobreactividadfocalmuscular,comoladistoníacervical;seha planteadoquelaBTpodríasermuyútileneltratamientodel síndromemiofascialrompiendoelcírculoviciosodoloroso18_;

sinembargo,algunosestudioshanevidenciadoquela aplica-ciónsimpledeBTnoessuﬁcienteparaaliviareldoloryque, juntoconeltratamientoactivo,laterapiafísicadebeseruno delospilaresbásicos19_.

LacolaboraciónCochranepublicóen2011unarevisiónde laliteratura acercade la aplicación de BTy dolorcervical subagudoycrónico enlaqueseanalizaron9estudios (503 pacientes),deloscualesseconcluyóqueconlaevidencia dis-poniblehastalafechanoesposibledemostrarunbeneﬁciode laBTcuandosecomparaconlaaplicacióndeplacebo, solu-ciónsalinanormal,analgésicoscomunesoterapiafísica,en estetipo depacientes,incluyendo losquepadecen cefalea cervicogénica20_.

En2012sepublicóotrarevisióndelaliteratura (colabora-ciónCochrane)cuyoobjetivoeradeterminarlaefectividady laseguridaddelaBTeneltratamientodelsíndrome miofas-cialexcluyendolosmúsculosdecabezaycuello;losautores determinaron, con base en4 estudios (233pacientes), que laevidenciaesinconclusaparasoportareltratamientocon BTdebidoa que losestudios incluidosson de buena cali-dadmetodológica pero cuentancon pocospacientes yson muyheterogéneosencuantoalasmedidasdeevaluacióny eltipodedesenlaceanalizado21_._En_otra_revisión_sistemática

comparan5ensayosclínicos.Deellos,solamenteunoaporta evidenciafavorablealusodeBTenelsíndromemiofascial, mientrasqueenlosotros4ensayosnoseobtienen diferen-ciassigniﬁcativasenlasdistintasvariablesfrenteaplacebo22_.

EnotrarevisiónseevalúaelusodeBTeneldolormiofascialen 9ensayosclínicos,ysolo2ensayosaportanevidenciaafavor deluso,mientrasqueenelrestolosresultadosnomuestran diferenciasfrenteaplacebo.Aligualqueenlaanterior revi-sión,laheterogeneidaddelosestudiosdiﬁcultalaobtención deunaconclusiónclara4_.

Es una revisión sistemática y metaanálisis que incluye 12 ensayos enlos quese trató el dolormiofascial con BT. De ellos, tan solo 3 mostraron resultados positivos frente aplacebo uotrostratamientosenloreferentealalivio del dolor.Enanálisisdesubgrupos,lautilizacióndeBTendosis superiores a 25UI muestra una reducción signiﬁcativa del dolor, mientrasque dosis inferiores nomuestran beneﬁcio clínico23_.

Dolor

neuropático

Recientemente se ha explorado el potencial analgésico de la BT para el tratamiento del dolor neuropático debido a su mecanismo de acción, que implica no solo el bloqueo de laliberación de acetilcolinaenlaplaca neuromuscular, sinolainhibición de laliberaciónde sustanciaP,delCGRP,

del glutamatoy laexpresióndelreceptorvaniloide TRPV1, implicados de maneraimportante enel mantenimientode lahiperalgesia.Estudiospreclínicossoportanlascualidades analgésicasdelaBTcuandoseutilizacomopretratamiento paramodelosdedolorneuropáticoinducidosporformalina enratasyporcapsaicinaensereshumanos24,25_.

Enel ámbitoclínicosehanrealizadomúltiplesestudios con BT,lagran mayoríaserieso reportes decasos, para el tratamientodeldolorneuropáticolocalizado(neuralgia post-herpética,neuralgiadeltrigémino,dolorfacialcrónico,dolor cervicalpostoperatorioysíndromedeltúneldelcarpo)26–32_.

Dentro delosestudios relevantesencontramoslos reali-zados porYuan etal.33 _y_Ranoux_et _al.34 _(series_de _casos),

que incluyeron18 y29 pacientes,respectivamente,para el tratamientodedolorneuropáticolocalizado(piediabéticoy alodiniaportrauma,dolorposoperatoriooneuralgia posther-pética),loscuales,luegodelaaplicacióndeBT(5y4U)porvía subcutáneaendiferentespuntosalrededordelsitioafectado, encontraronquemásdel40%delospacientesenambos estu-diospresentaronaliviodemásdel50%conrespectoaldolor inicialodisminuciónde3puntosenlaescalaanálogavisual (EVA),beneﬁcioqueseobtuvodesdelasemanadeaplicación hastaunmáximode12y14semanas,respectivamente,sinla presenciadeefectossecundariosrelevantesenningunodelos 2estudios,resultadosconcordantesconlosencontradospor otrosautores.

Síndrome

de

miembro

fantasma

doloroso

ComoenmuchosdelosusosdelaBT,loqueprimaenla lite-raturasonreportesdecasosconresultadosheterogéneos35,36_.

EnunensayoclínicocomparanaplicacióndeBTversus lido-caínaconesteroide,yencuentranquehaydisminuciónenel dolordelmu ˜nónenambosgrupos,conmásduraciónenlos pacientes deBT,yenningunodelos2gruposseencontró mejoríaeneldolordelmiembrofantasma37_.

Isquemia

periférica

LainyecciónintradigitaldelaBTAendosisde10a100Uviene siendoestudiadadesde el2004,cuando serealizóun estu-diopilotocon2pacientesquereportótantodisminuciónde lossíntomasclínicoscomomejoríadelﬂujosanguíneo.Por estosehaconsideradocomounaterapiaprometedoraenel tratamientodelaisquemiaperiféricarefractariaalmanejo far-macológicooinclusoquirúrgicoenpacientesdiagnosticados confenómenodeRaynaud,tantoprimariocomoencasosde esclerosissistémica38_._{Posteriormente}_se_han_realizado

diver-sosestudios,entreellosunaseriedecasoscon11pacientes,de loscuales9reportarondisminuciónenlaseveridady frecuen-ciadelosepisodiosvasoespásticos39_,_al_igual_que_un_reporte

decasoendondeseencontróunadisminuciónnotabledel dolorenreposo,inmediatamenteposterioralainyección40_.

Unestudioretrospectivoreportóque16pacientesde19(84%) presentaron unadisminuciónmarcadadeldolorenreposo, ytodospresentaroncicatrizacióndelasúlcerasdigitalesen 60días41_. _Sin_embargo,_aunque_se_ha_visto_que_la_BTA

con-ﬁerebeneﬁciosenpacientesconisquemiadigital,diferentes estudiosrecomiendanlarealizacióndeestudiosadicionales

(7)

antesdequepuedaserconsideradadentrodelasopciones terapéuticas42–44_.

Dolor

articular

OtrodelosusosdelaBTesintraarticular.Unestudioen36 pacientescondolorcrónicodehombroporosteoartritisy artri-tisreumatoide,enelqueseinﬁltraron43articulacionescon 100UdeBTAmáslidocaínacomparadacon soluciónsalina máslidocaína,demostróunadisminuciónen2,4unidadesen laEVAduranteelprimermes45_.

Igualmente,en43pacientescondolorseveroderodillase utilizaron100UdeBTAmáslidocaínacomparadacon solu-ciónsalina más lidocaína,y sedemostró unadisminución enlaescaladedolorarticulardeMcGillde4,2unidadesalos 3meses.Sinembargo,nohubomejoríaalmes46_.

Complicaciones

Aunquelaelectromiografíahademostrado quelasuniones neuromuscularesentodoelcuerposepuedenverafectadas luegodelainyecciónconBTA,laparálisisgeneralizadaesmuy rara.LaBTAcarecedeefectossistémicos,loquelahaceun medicamentoseguro47_._A_pesar_que_es_raro,_existen_reportes

deirritacióncutáneayreaccionesanaﬁlácticas desencadena-dasporsuaplicación48,49_.

Dependiendodelaregióninyectadaydelaindicaciónde suuso,sepuedenencontrardiferenteseventosadversos50_:

• Estrabismo:ptosis,hemorragiasubconjuntival,ydesviación verticaltransitoriadelgloboocular.

• Blefarospasmo:ptosis,diplopía,parálisishemifacialy epí-fora.

• Espasmohemifacial:elefectoadversomáscomúnesla pto-sisylaparálisisfacialtransitoria.

• Distoníacervical:disfagia,debilidadcervical,dolorcervical, dolordehombroydolordemanos.

Entreel 3% yel 10% de lospacientes tratadoscon BTA desarrollanresistencia.

Enunmetaanálisisdeensayosclínicosenpacientescon cefalea, publicado recientemente51_, _los _principales _efectos

adversosreportadosfueron:blefaroptosis(RR:9,5;IC95%: 4,7-18,9),parálisismuscular(RR:8,9;IC95%:2,5-30,9),cervicalgia (RR:4,7;IC95%:3,2-6,9),rigidezdenuca(RR:3,2;IC95%: 1,9-5,6),parestesias(RR:3,3;IC95%:1,3-7,9)yentumecimientode lapiel(RR:3,6;IC95%:1,6-8,3).

Otrosefectosadversosreportadosson malestargripal52_,

ﬁebreyescalofrío53,54_.

Utilización

de

la

guía

ultrasonográﬁca

para

la

inﬁltración

de

la

toxina

botulínica

Existeconsensouniversalenquelaformamásseguradela administracióndelBTenlosdiferentes tejidosesevitando laspunciones«a ciegas». Sehan publicado diversos repor-tes que demuestran la eﬁcacia y laseguridad del uso del ultrasonidoendiferentesenfermedades,comoenpacientes

consialorrea55-59_,_opérculo_torácico60_,_disinergia_del_esfínter

externovesical61_y_espasticidad_por_parálisis_cerebral62,63_.

Adicionalmente se recomienda para la realización de lavadospercutáneos,punciónseca,electrocauterización, inﬁl-tracióndeesteroidesyanestésicoslocalesyproloterapia64,65_.

Conclusiones

El dolor crónico continúa siendo una enfermedad de alta prevalencia en las instituciones de salud. De manera fre-cuente serequiere de un equipo interdisciplinariopara su control,loqueimplicalautilizacióndemúltiples herramien-tasterapéuticas.LaBTposeepropiedadesfarmacocinéticasy farmacodinámicasqueabrenunaluzparaeltratamientode algunasentidadesquecausandolorcrónico.Sinembargo,la evaluacióndelaevidenciaactualnosindicaquenoesposible demostrarunbeneﬁcioclínicoimportantedelaBTeneldolor craneofacialymiofascialdebidoalaheterogeneidaddelos artículosqueimpidecalcularmedidasdeimpactoajustadas quesoportenunarecomendaciónabsoluta.

En dolor articular, enfermedad isquémica, síndrome de miembrofantasmadolorosoydolorneuropáticolaevidencia tansoloselimitaareportesdecasos,conresultados igual-menteheterogéneos.

Loanteriordebeaumentarlamotivaciónporrealizarmás estudiosdeinvestigaciónenlosqueseelijanpacientescon enfermedadesquecumplancriteriosdiagnósticosclarosque permitan sucomparabilidad, utilizar protocolos adecuados paraelusodelaBTyenlosqueseevalúenpuntosﬁnales óptimosconseguimientosadecuadosparapodersacar con-clusionesmáscerteras.

Finalmente,elusodelultrasonido,enescenariosque impli-quenlacolocacióndeunaagujaenalgúntejidodelorganismo, esconsideradounaherramientainfaltable.

Financiación

Laﬁnanciacióndeestarevisiónesconrecursospropiosy ase-soríadelaUniversidadCES(Medellín,Colombia).

Conﬂicto

de

intereses

Losautoresdeclaranquenoexisteningúnconﬂictode intere-ses.

Agradecimientos

Alosse ˜noresCamiloFigueroayDiegoSalazarUribeporsu colaboraciónenlaelaboracióndelasﬁguras.

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