HER-2/neu en cáncer de mama localmente avanzado

www.elsevier.es/gamo

ARTÍCULO

ORIGINAL

HER-2/neu

en

cáncer

de

mama

localmente

avanzado

Karla

Malinalli

Quevedo

Gutiérrez

_,

_Ana

_María

_Landa

_Fernández

y

Víctor

García

Barrera

a_{MedicinaInterna,HospitalRegionalGeneralIgnacioZaragoza,ISSSTE,CiudaddeMéxico,México} b_{OncologíaMédica,HospitalRegionalGeneralIgnacioZaragoza,ISSSTE,CiudaddeMéxico,México} c_{Neurología,HospitalRegionalGeneralIgnacioZaragoza,ISSSTE,CiudaddeMéxico,México}

Recibidoel30deoctubrede2015;aceptadoel1demayode2016 DisponibleenInternetel10dejuniode2016

PALABRASCLAVE Cáncerdemama; Estadioclínico localmenteavanzado; HER-2/neu Resumen

Introducción:EnMéxicoelcáncerdemamaocupaelprimerlugarenmortalidadporneoplasias en mujeresmayores de 25 a˜nos,representando 70% lostumores localmenteavanzados. La decisión terapéuticasebasaenla actividadganglionar,elestatusde receptoresdeltumor, tama˜nodeltumorprimario yelestadioal momentodeldiagnóstico.Unnuevopredictores elgenHER-2/neu,quehaevolucionadoaunmarcadorpronóstico yobjetivoterapéutico.La literaturareportaunatasadeexpresiónenunrangodel9%al74%,conunamediaderiesgo relativoparasobrevidade2.74.

Objetivo:Determinar la prevalenciade HER-2/neu positivoen cáncerde mamalocalmente avanzado.

Materialymétodos: Estudioretrospectivo, decohortehistórica.Seincluyeronlos expedien-tesdepacientesconcáncerdemamalocalmenteavanzado,degénerofemeninomayoresde 18a˜nosatendidasdejuniode2008hastaenerode2014,coninmunohistoquímicapara recep-toresdeestrógeno,progesteronayHER-2/neupositivo,queestablezcaelsitiodemetástasis. Resultados: Delos182expedientesincluidosseencontróexpresióndeHER-2/neuenun19.7%, conrecaídaenel36%.Elprincipalsitiofueóseo,representandoel30.7%,deesteel15.3%con recaídaenlosprimero12-24meses,seguidodepulmónymúltiplessitiosenun23%,alsistema nerviosocentral15%yallocorregionalenun7.7%.

Conclusiones:LafrecuenciadeHER-2/neuenpacientesconcáncerdemamalocalmente avan-zadofuedel19.7%,conmayorrecaídaanivelóseo.Seobservóunamayorrecaídaenlahistología lobulillar,elestadodelosreceptoresyelestadomenopáusico.

©2016SociedadMexicanadeOncolog´ıa.PublicadoporMassonDoymaM´exicoS.A.Esteesun art´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licencias/by-nc-nd/4.0/).

∗_{Autorparacorrespondencia.VicenteBeristainNo.166Int.403,Col.AmpliaciónAsturias.DelegaciónCuauhtemoc.CiudaddeMéxico,} México.C.P.06890.Teléfonofijo:(55)15455365;Celular:5544677702.

Correoelectrónico:[email protected](K.M.QuevedoGutiérrez). http://dx.doi.org/10.1016/j.gamo.2016.05.002

1665-9201/©2016SociedadMexicanadeOncolog´ıa.PublicadoporMassonDoymaM´exicoS.A.Esteesunart´ıculoOpenAccessbajolalicencia CCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licencias/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS

Breastcancer; Locallyadvanced; HER-2/neu

HER-2/neuinlocallyadvancedbreastcancer Abstract

Introduction:Breast cancer isthe first cause ofdeathdue to malignancies inwomenover 25yearsold,with70%ofthetumoursbeinglocallyadvanced.Thetherapeuticdecisionisbased onlymphnodeactivity,receptorstatus,sizeoftheprimarytumour,andtheclinicalstageatthe timeofdiagnosis.AnewpredictoristheHER-2/neugene,whichhasemergedasaprognostic markerandtherapeutictarget.Literaturereportsanexpressionrangefrom9%to74%,withan averagerelativeriskof2.74foroverallsurvival.

Objective: TodeterminetheprevalenceofHER-2/neugeneinpatientswithlocallyadvanced breastcancer.

Materialandmethods: Aretrospectivestudy,historicalcohortwasconductedonfemalesolder than18yearsofagewiththediagnosis oflocally advancedbreastcancer,who were atten-dedfromJune2008toJanuary2014.Theyhadtohaveimmunohistochemistryperformedfor hormonalreceptorsandpositivityforHER-2/neu,aswellasaknownsiteofmetastasis. Results:Ofthe182filesincluded,anexpressionof19.7%ofHER-2/neuwasfound,withatumour recurrencein36%.Themajorsitewasbone,with30.7%,ofwhich15.3%hadarecurrencewithin 12-24months,followedbylungandmultiplesitesin23%,centralnervoussystemin15%,and locoregionalin7.7%.

Conclusions: ThefrequencyofHER-2/neuinlocallyadvancedbreastcancerwas19.7%,witha majorsiteofrelapsetobone.Therewasalsoanincreasedoccurrencewithlobularhistology, thetypeofreceptorstatus,andmenopause.

© 2016SociedadMexicana deOncolog´ıa.PublishedbyMassonDoymaM´exico S.A.Thisisan openaccessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

El cáncer de mama es el segundo cáncer más frecuente entodoelmundo,ypormuchoelcáncermásfrecuenteenel génerofemenino, con unaestimaciónde1.67millones de nuevos casos diagnosticados en 2012 (25% de todos los cánceres). Es el cáncer más común en mujeres tanto en paísesdesarrollados(794,000casos)comosubdesarrollados (883,000casos).Lastasasdeincidenciavaríanporregiones, desde27por100,000habitantesenÁfricayAsia Oriental, hasta96 enEuropaOccidental.Elcáncer demama repre-senta la quinta causa de muerte de todos los cánceres, representando324,000muertes,14.3%deltotal1_.EnMéxico elcáncerdemamaactualmenteocupaelprimerlugarcomo causademuerteporneoplasiasmalignasenlasmujeresde másde25a˜nos.Enela˜no2009elnúmerodedefunciones registradasfuede4,964,conunatasademortalidadde17.0 por100,000 mujeresde25ymása˜nos, loquerepresenta unincrementodel30%enlosúltimos20a˜nos.Elporcentaje promediodediagnósticos,deacuerdoconelestadioclínico, eselsiguiente:estadios0yi,7.4%;estadioii,34.4%; esta-diosiiiyiv,42.1%;noclasificable,16.1%;ocupandohastaen un70%almomentodeldiagnósticolostumoreslocalmente avanzadoselcualabarcaestadiosclínicosIIBhastaelIIIC2,3_. Las decisiones del tratamiento individualizado actual-mente se basan en la actividad ganglionar, el estatus de receptores de estrógenos y progesterona en el tumor, el tama˜no del tumor primario y el estadio al momento del diagnóstico.Apesardeestosfactoressecarecede predicto-resqueconmayorexactituddeterminenelpronósticodela enfermedad.Porellosetienelanecesidaddenuevos marca-dores,entreellosfactores queinvolucranla amplificación

ysobreexpresióndeprotooncogenes. Unode estosgenes, elgenHER-2,fuedescubiertoinicialmentecomoresultado deestudiosconADNdeneuroglioblastomasprocedentesde ratas,inducidosporelcarcinógenoetinil-nitrosa-urea.Este genhasidoclonadopordiversosgruposrecibiendonombres comoneu,c-erbB-2,HER-2oHER-2/neu4_.

El oncogén del receptor del factor de crecimiento epidérmicohumano(HER-2)codificaunreceptordela tiro-sina cinasa transmembranal, miembro de la familia de receptoresdel factor de crecimiento epidérmico humano (HER-1/EGFR,HER-2,HER-3yHER-4),el cualha evolucio-nado a un marcador mayor pronóstico para el cáncer de mamainvasivoycomoobjetivoterapéuticoparaelmismo. Ennumerososestudiossehaconfirmadoquelaamplificación olaexpresióndesusproductosseencuentraexpresadaen el10%al40%deloscasosdecáncerdemamaprimario.Se hareportadoenunmetaanálisis,conunaparticipaciónde 39,730pacientes,unatasapositivaparaexpresiónde HER-2conunpromediode22.2%(rangodel9%al74%)yriesgo relativodesobrevidaglobalde2.74(intervalo:1.39a6.93), conunamedianade2.33;parasobrevidasinenfermedadla mediaderiesgorelativofuede2.04ymedianade1.85,6_.En México,enunestudioqueincluyó893pacientesde24a94 a˜nos,realizadoenelHospitaldeGinecologíayObstetricia 3,sereportólasobrexpresióndeHER-2enel16.7%7_.

Elgendelreceptordelfactordecrecimientoepidérmico humano (HER-2, HER-2/neu, c-erb B-2) fue descubierto por primera vez por Weinberg et al. en 1984, localizado en el cromosoma 17q21, el cual codifica la proteína del receptor tirosín cinasa transmembranal6,8_{. Slamon et al.} lodescribieronprimerocomounoncogéndeamplificación enelcáncerdemama7_{.Estetipodereceptoresparticipan}

en la comunicación entre célula y célula, y entre célula yestroma,enel procesode transducciónde se˜nales,por el cual los factores de crecimiento externos afectan la transcripción de varios genes, que tienen como finalidad la activación enzimática, afectando la proliferación, sobrevida,motilidad y adhesión celularmediante las vías de transducción de se˜nales como la vía de la proteína cinasa activada por RAS/mitógeno, la vía de la cinasa del fosfatidilinositol 3´(PI3K)/Akt, la vía del transductor y activadordelatranscripcióndelacinasayse˜naldeJanus, ylavíadelafosfolipasaCgamma5,6_.

La activación del receptor depende de la unión del ligandoaunreceptor(receptordelfactor decrecimiento epidérmico),el receptorsedimeriza con variosmiembros delafamilia(HER-2,HER-3,HER-4),elcualactivala fosfo-rilaciónylacascadadese˜nalización.ElreceptorHER-2esel compa˜neropreferidoparaladimerización,sonmásestables ysuse˜nalmáspotentequelosotros.Lasobreexpresiónde estegenydesuproteína(HER-2)sehavistoenel10-34% de los cánceres de mama invasivos, con una gran rela-ciónentrela proliferación celular,lamotilidad celular,el grado de invasión del tumor, las metástasis regionales y a distancia, la angiogénesis acelerada, la disminuciónde la apoptosis, la relación con un grado histológico inter-medio o alto, la carencia de receptores de estrógeno y progesterona5,9_{.Seshadrietal.,enunestudioqueincluyó} 1,056muestras decáncer demama, enlascuales se rea-lizó amplificación de HER-2, se confirmó una correlación entreelnúmerodegangliosinvolucrados,elestadioclínico, elsubtipohistológico,laausenciadereceptores hormona-lesasociadosalgradode amplificacióndedichaproteína, así como una disminuciónen la sobrevida librede enfer-medad, esta últimaindependiente del estatus ganglionar, tama˜notumoraloestatusdereceptoresestrogénicos8_. Tan-donetal.,en1989,en728muestras,conseguimientode50 meses,analizaronlosnivelesdeHER-2,ysecorrelacionaron con la sobrevida libre de enfermedad, siendo estadísti-camente significativala reducciónde la sobrevidacuanto más altos estos eran4_{. Además, en algunos estudios,} pacientesconsobreexpresióndelgenHER-2/neuestán rela-cionados con una mala respuesta a la terapia endocrina, deformaespecíficacontamoxifeno,aunenpacientescon tumoresconreceptoreshormonalespositivos9_.

El estatus positivo de HER-2/neu en relación con las diversasenfermedadesmamarias,entrelasquese encuen-traelcarcinomaductalinsituenelsubtipodealtogrado con enfermedad multifocal y con necrosis de comedón; en el carcinoma lobular invasivo se presenta una menor tasa de positividad (<10%); en la enfermedad de Paget prácticamentepositivosentodosloscasos;raros casosde carcinomasmucinosospositivos a HERpresentan uncurso clínicoagresivo;elcáncerdemamahereditariorelacionado conmutacionesdelaslíneasgerminalesenBRCA1oBRCA2 presentanmenorincidenciadepositividadaHER-2/neuque laenfermedadesporádica.EnelestatusdeHER-2entreel tejidodeltumorprimarioyelmetastásicosehaencontrado unafuerteconsistencia,conreportesdetasasde discordan-ciade20-30%5_.

ElcáncerdemamametastásicoHER-2/neupositivo con-servaelfenotipodeltumorprimario,asícomolaexpresión ausente para receptores de progesterona y estrógenos, el grado de moderado a alto, aneuploidía del ADN y la

histología ductal mayor que la lobular, con sitios princi-pales dediseminaciónantiguamente reportadosavísceras como ganglios linfáticos,médula ósea,pulmones, hígado, glándulassuprarrenalesyovarios.Actualmente,conel adve-nimientodelaterapiadirigidacontraelHER-2/neupositivo, losprincipales sitios demetástasis se reportan alsistema nervioso central, con disminución de la incidencia a las vísceras;estosustentadoporlaincapacidaddeciertas tera-piasbiológicasparaatravesarlabarrerahematoencefálica5_. Actualmenteelcáncerdemamaseestimaquerepresenta elsegundotumorcausantedemetástasiscerebrales,siendo diagnosticadasenaproximadamenteel6%al16%delcáncer demamametastásico,enautopsiasincrementandohastaen un18%al30%10_.

Partedelamayorincidenciademetástasisalsistema ner-viosocentral(SNC)puedeserlamayorafinidaddelcáncer demamaquesobreexpesaHER-2/neuporelSNC.Otra alter-nativa es que laterapia actual con trastuzumab prolonga tanto lasobrevidahasta el puntodequeson factibleslas metástasisalSNC,asociadoaunaenfermedadmetastásica tardía.Otrodelosfactoresderiesgoasociadoseselestatus negativo delcáncerdemama parareceptoresde estróge-nos.Estudioshandemostradolaincapacidaddetrastuzumab paraatravasarla barrerahematoencefálica,lacual limita la penetración de moléculas de aproximadamente 200Da (trastuzumab185kDa)10,11_.

Enunseguimientode8a˜nosdespuésdeltratamiento pri-mariode cáncer demama, la incidencia de metástasis al SNCfuede1.7%enpacientesHER-2/neunegativo,mientras que enaquellos positivos representó hasta el 8%. Enotro estudio, en el cual se analizaron 198 pacientes,el inter-valoentreeldiagnósticodeltumorprimarioylasmetástasis cerebralesfueunamediade32.3meses11_.

Tratamiento

dirigido

contra

HER-2/neu

y

tratamiento

del

cáncer

de

mama

HER-2/neu

positivo

Trastuzumab

Eltrastuzumabesunanticuerpomonoclonalmurino huma-nizadoIgGcreadomediantetécnicasrecombinantes,quese uneespecíficamentealaporciónextracelulardelreceptor transmembranaldeHER-2/neu.Inicialmentefuedise˜nadoy lanzadoalmercadoen1998,enunprincipioparapacientes concáncerdemamaavanzadoenrecaídaque sobreexpresa-banlasproteínasHER-2/neucomotratamientoadyuvantey enelmetastásico.Tienevariosmecanismosdeacción,entre losqueseencuentralaprevenciónenlaactivacióndeHER-2 ylaproliferaciónenlase˜nalización,efectos antiangiogéni-cos,citotoxicidadcelulareinterferenciaconlareparación delADN5,12_.

Eltrastuzumabcomomonoterapiahademostradotener una respuesta del 35% como primera línea en el cáncer de mama metastásico, en comparación con una tasa de respuestadel15%comosegundalínea10_{.Laadiciónde} tras-tuzumab aquimioterapia (antraciclina másciclofosfamida o un taxano) ha demostrado mayor tiempo hasta la pro-gresión delaenfermedad(mediana7.4 contra4.6meses; p<0.001); mayor tasa de respuesta objetiva (50% contra

32%, p<0.001), duración másprolongada de la respuesta (mediana9.1contra6.1meses,p<0.001),unatasamenor dedefunciones a un a˜no(22% contra33%, p=0.008), una mayor duración de la sobrevida (mediana del tiempo de sobrevida25.1frente20.3,p=0.01)yunriesgo20%menor demuerte5,9,10_.

Enestudiosfaseiii,alutilizarvariosfármacoscitotóxicos endiversascombinaciones,dosisyordendeadministración, alagregarse12mesescontrastuzumabalaquimioterapia adyuvante,eltiempodesobrevidalibredeenfermedadfue de 33% a 52% mayor y el tiempo de sobrevida global fuede34% a 41%mayor. Este incrementoenla sobrevida libredeenfermedadfueindependientedelasvariablesde edad, estatus ganglionar, estatus hormonal o tama˜no del tumorentodoslosestudios.Enunestudioeltrastuzumab comomonoterapia alcanzóunatasaderespuestatotalde >30%enlostumorespositivosporinmunohistoquímica3+o FISHencáncermetastásico13_.

Enlaactualidad hayuninteréscrecienteporel descu-brimiento de biomarcadores que sirvancomo predictores negativosdelarespuestaaestetratamiento,nopara detec-tar pacientes que tendrán respuesta al tratamiento, sino aquellospacientesquesebeneficiaránpocodelmismo.La resistenciasehadefinidocomoelfalloparalograruna res-puestacompletapatológicaounacasirespuestacompleta patológica.Estosbiomaracoresaunenprotocolosde estu-dio, no validados, entre los que se encuentran6_{: número} elevadodecopiasdelgenHER-2,diseminacióndeproteína HER-2/neu, estatus dedimerización, estatus del receptor Fcyrespuestadecitotoxicidadcelulardependientede anti-cuerpos(CCDA),deficienciadePTENyactivacióndelavía P13K,sobreexpresióndeIGF-IR,sobreexpresióndeMUC4:la expresióndeMUC4induceunobstáculoestéricodelaunión detrastuzumabalreceptorp185neu(HER-2),expresiónde HER-2-p95,fenotipobasal,sobreexpresióndeCD44, sobre-expresióndelfactordecrecimientodelendoteliovascular, miARN: la asociación de la expresión de miARN específi-cos conla respuestaaltratamiento hormonalycitotóxico sugiere que los biomarcadores de miARN de trastuzumab pudieranserdescubiertospronto.

Lapatinib

Lapatinibesuninhibidordualdemoléculapeque˜na(<1kDa) delas cinasasde tirosinadel RFCEydeHER-2. Fue apro-badoporlaFDAen2007parausarsejuntoconcapecitabina paraeltratamiento decáncerdemama metastásico HER-2positivoquehubieraprogresadoapesardeltratamiento estándar.Enestudiofaseiiilaadicióndelapatiniba cape-citabinaprodujouna medianamás prolongadadeltiempo hasta la progresión de 8.5semanas (27.1 semanas contra 18.6semanasparacapecitabinasola;p=0.00013).Lastasas de respuesta fueron de 23.7% y 13.9%, respectivamente (p=0.017)5,11_.

Elprincipalobjetivodedesarrollodeestefármacoesla eficaciapotencialencasodeafectacióndelSNCen pacien-tes con cáncer de mama metastásico HER-2 positivo que progresanconesquemasbasadosentrastuzumab;el trata-mientodeéxitodetrastuzumabenlaenfermedadvisceral enelcáncerdemamametastásicohaenmascaradoel pro-blema clínico de la enfermedad progresiva en el SNC en

pacientesHER-2positivas,problemaclíniconoencontrado enlaerapreviaaltrastuzumab5_.

PredicciónderespuestasegúnelestatusdeHER-2

yreceptoresaestrógenosyprogestágenos

La relaciónentre cáncer de mama e influencia hormonal data de 1896, cuando Sir George Thomas Beatson (1848-1933), de Escocia, publicó en la revista Lancet un caso de disminución de tama˜no de carcinoma de la glándula mamariadespuésderealizar oforectomía bilateral.Enun estudiorealizadoenpoblaciónmexicana,quedeterminóel estatus de receptores hormonales tanto en mujeres pre-menopáusicascomo posmenopáusicas, sedemostró quela frecuenciadereceptoreshormonalesenpoblación<50a˜nos essimilaralapoblación>50a˜nos(66.6%contra71.1%,en formarespectiva,conunadiferenciaestadísticano signifi-cativap=0.119). Estoteniendo implicacionespronósticas, conmayorbeneficioenaquellasquepodríanrecibir hormo-noterapia,demostrándoseunimpactoenlasobrevidalibre deenfermedad.Enelmismoestudiotambiénsedeterminó conlaasociacióndelgenHER-2/neu,queseregistró enel 31.7%delas pacientescon RHnegativos,contra22.6%en losRHpositivos(p=0.003)9_.

Existeunaasociaciónreportadaentrelaaltaprevalencia deRE yRPrnegativos yla sobreexpresióndelgen HER-2. Además,enalgunosestudios,pacientesconsobreexpresión delgenHER-2estánrelacionadosconunamalarespuestaa laterapiaendocrina,deformaespecíficacontamoxifeno, aunenpacientescon tumores con receptoreshormonales positivos.EnmujerescontumoresconREpositivos,eluso detamoxifenoseasociaconunareducciónenelriesgode recurrenciadel50% yunamortalidad del28%;en pacien-tesquenosedefiniósuestadoencuantoalosreceptores hormonales,lareducciónenelriesgoderecurrenciaesdel 37%yunamortalidaddel21%y,porúltimo,enaquellascon tumoresconREnegativosnoseencontróningúnbeneficio enlarecurrencianienlamortalidad9_.

Hipótesis

Por tratarse de un estudio descriptivo, cualitativo, nose formulahipótesis.

Objetivo

General. DeterminarlaprevalenciadeHER-2/neupositivo

enpacientesconcáncerdemamalocalmenteavanzado.

Específicos.

1. Determinar los sitios de metástasis en pacientes con HER-2/neupositivoencáncerdemamalocalmente avan-zado.

2. Establecer si el tratamiento con antraciclinas,taxanos ytrastuzumabtiene correlacióncon ladisminucióndel riesgoderecaída.

Material

y

métodos

Dise˜no

Alserun estudioretrospectivo noserequiere determinar untama˜nodemuestra.Setratadeunestudiodescriptivo,

retrospectivo,cualitativo,correlacional,decohorte histó-rica.

Grupodeestudio

Expedienteclínicodelgénerofemenino,portadorasde cán-cerdemama,confechadediagnósticodecáncerdemama enel periodode tiempocomprendido entre2008a 2014, confechadediagnósticodemetastásis,tipodetratamiento yesquemautilizado.

Criteriosdeinclusión

Pacientesdegénerofemeninomayoresde18a˜nos,con diag-nósticodecáncer demama enestadios clínicosIIB aIIIC, diagnósticocorroboradohistopatológicamente conreporte completo,realizacióndeinmunohistoquímicapara recepto-resdeestrógeno,receptoresdeprogesteronayHER-2/neu positivo,conquimioterapiaspreviasyterapiadirigidaanti HER-2/neu,pacientesdondeseestablezcaelsitiode metás-tasis,diagnósticoenunperiododetiempode5a˜nosentre ela˜no2008y2014.

Criteriosdeexclusión

Portadoresdeotrotipodeneoplasias(nocáncerdemama), portadoresde cáncer demama con otraneoplasia prima-ria(sincrónicos),diagnósticodecáncerdemamabilateral, estudio histopatológico incompleto, estudio inmunohisto-químicoausenteoincompleto.

Criteriosdeeliminación

PacientesquehayanperdidoladerechohabienciaalISSSTE, inicio de tratamiento dirigido contra el cáncer de mama fueradeestainstitución.

Descripcióngeneraldelestudio

Setrata deunacohorte históricadepacientesconcáncer demama,diagnosticadasytratadasentrelosa˜nos2008a 2014enelHospital RegionalGeneralIgnacioZaragozadel ISSSTE, enel servicio deoncología médica, de loscuales sedeterminaroncuántosseencontrabanenestadioclínico localmente avanzado, y de estos la positividad de HER-2/neu. Seregistraron en la hoja derecolección de datos devariablesainvestigardecadaexpedienterevisado.

Serevisaron 188expedientesdepacientescon el diag-nóstico de cáncer de mama localmente avanzado. De los 188 expedientes se eliminaron 5, de estos 4 por haber sidodiagnosticadasytratadas deformainicialdemanera extrainstitucional, y una por haber suspendido el segui-mientoenlaconsulta deoncologíamédica; seexcluyóun expedienteporpresentar2primariosdemamasincrónicos, analizándosedeformatotal182pacientes.Posteriormente seregistraronenlahojaderecoleccióndedatoslas varia-bles a investigar de cada expediente revisado. Una vez obtenidoslosdatosseexaminaronindividualmente la dis-tribuciónde cadaunade las variables,utilizandográficas circularesybarras,paramostrarlainformaciónrecolectada.

Tabla 1 Frecuenciade HER-2/neupositivo encáncer de mamalocalmenteavanzado(182pacientesincluidas)

HER-2/neupositivo 36(19.7%)

HER-2/neunegativo 146(80%)

Resultados

Delos182expedientesincluidoscondiagnósticodecáncer de mama clasificados enestadio clínicocomo localmente avanzado, se encontró que deestos 36 pacientes (19.7%) expresabaneloncogénHER-2/neu,mientrasque146 pacien-tes(80%)erannegativasparaesteoncogén(tabla1).

Delas 36pacientescon HER-2/neu positivoseobservó recaídaa diferentessitios demetástasis en13 pacientes, representandoel36%deloscasos,mientrasqueenel64% (23pacientes)asuseguimientoa5a˜nosnohanpresentado recaídahastaelmomentodeesteestudio(fig.1).

En cuanto a los sitios de metástasis en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, en presencia de HER-2/neu positivo, se observó que el sitio principal de recaídafueóseo,conuntotalde4casos,representandoun 30.7%deltotalderecaídas,seguidodepulmónymúltiples sitiosconuntotalde3pacientescadauno(23%),aSNC2 casos(15%)ylocorregionalenuncaso(7.7%),sinobservarse recaídaanivelhepáticodeformaúnica(fig.2).

Enrelaciónconelsitioderecaídayeltiempode metás-tasis,sedemostróqueel15.3%sepresentóenunrangode 12-24mesesanivelóseo,yasuvezenmúltiplessitiosalos 36-48mesescorrespondióelmismoporcentaje(tabla2).

Encuantoalahistologíaseobservóelreportede histo-logíaductalen27casos(75%),y4casos(11%)dehistología lobulillardelos36pacientes,otrotipodehistología encon-tradafueensolo5.5%comomucinosoypocodiferenciado, yconunahistologíamixtaenun8%(tabla3).

Delos27pacientesquepresentaronlahistologíaductal, 17pacientes(63%)nohanpresentadorecaídaen compara-ciónconun37%conrecaída;deestoselmayorporcentaje, 18.5%,recayóenunperiodode12-24meses,seguidodeun 11%de36-48mesesyun7.4%enmásde60meses.

64% 36%

Sin recaída Con recaída

8% 23% 0% 31% 15% 23%

Local Pulmón Hígado

Óseo SNC Múltiples

Figura2 Porcentajedemetástasis.

Encuanto alas 4 pacientesque presentaron histología lobulillar,solounapaciente(25%)nohapresentadorecaída, encomparaciónconun75%derecaídaenlos12-24meses (25%),yde36-48mesesenel50%.

Encuantoalahistología,mucinososypocodiferenciados, seobtuvo un5.5%,solo2 casosdeltotaldepacientes,el 100% noha presentado recaída,la histología mixta con 3 pacientes(8%),el100%tampocohamostradorecaídaenel periododeseguimientoa5a˜nos(tabla3).

Segúnelestadodelosreceptoressereportóconmayor frecuenciaenun47%(17casos)elestadodereceptoresde progesteronayestrógenosnegativos,seguidodereceptores deprogesteronayestrógenospositivosenun25%(9casos), receptoresdeprogesteronanegativosyestrógenospositivos

Tabla2 Relaciónsitioderecaídaytiempodemetástasis Sitioderecaída Tiempoderecaída N.◦pacientes(%)

Total 13 Local Total 1(7.7%) 12-24meses 1(7.7%) Óseo Total 4(30.7%) 12-24meses 2(15.3%) 36-48meses 1(7.7%) >60meses 1(7.7%) Pulmón Total 3(23%) 12-24meses 1(7.7%) 36-48meses 1(7.7%) >60meses 1(7.7%) Hígado Total 0(0%) SNC Total 2(15.3%) 12-24meses 1(7.7%) 36-48meses 1(7.7%) >60meses 0(0%) Múltiples Total 3(23%) 12-24meses 1(7.7%) 36-48meses 2(15.3%) >60meses 0(0%)

Tabla3 Histologíaytiempoderecaídatotaldepacientes Histología Tiempode recaída N.◦pacientes(%) porhistología Total Ductal Total 27/27 Sinrecaída 17(63%) 12-24meses 5(18.5%) 36-48meses 3(11%) >60meses 2(7.4%) Lobulillar Total 4/4 Sinrecaída 1(25%) 12-24meses 1(25%) 36-48meses 2(50%) >60meses 0(0%) Otros Total 2/2 Sinrecaída 2(100%) 12-24meses 0(0%) 36-48meses 0(0%) >60meses 0(0%) Mixtos Total 3/3 Sinrecaída 3(100%) 12-24meses 0(0%) 36-48meses 0(0%) >60meses 0(0%)

Tabla4 Recaídasegúnelestadodelosreceptores Estadodelos receptoresN (36) Frecuenciade presentación(%) N.◦pacientescon recaídasobreel estadode receptores(%) RP(+)RE(+) 9(25%) 3/9(33%) RP(+)RE(-) 2(5,5%) 0/2(0%) RP(-)RE(+) 8(22%) 3/8(37,5%) RP(-)RE(-) 17(47%) 7/17(41%)

enun22% yreceptoresdeprogesteronapositivos y estró-genosnegativos en5.5%. Deestos, seobservóuna mayor recaídaenel estado de losreceptoresde progesterona y estrógenosnegativo con7 casos(41%), ysinevidencia de recaídaenelestadodereceptoresdeprogesteronapositivos yestrógenosnegativos(tabla4).

De acuerdo con el estado menopáusico se observo un mayor porcentaje de HER-2/neu positivo en mujeres posmenopáusicas, 64%, y con un39% de recaídas en este rango de edad, mientras que solo se reportó un 11% de mujeres premenopáusicas, con un frecuencia de recaída del31%(tabla5).

Tabla5 Edadyriesgoderecaída Edadn(36) No.pacientes

conrecaída%

No.pacientes sinrecaída% <50a˜nos(13pacientes) 4(11%) 9(25%) >50a˜nos(23pacientes) 9(25%) 14(38,9%)

Discusión

Graciasalosresultadosobtenidosenesteestudioseobservó quelafrecuenciadeHER-2/neuenpacientesconcáncerde mamalocalmenteavanzadofuedel19.7%,elcualconcuerda conlaprevalenciareportadaenlaliteraturaconun prome-diode22.2%6_{,asícomoenestudiosnacionales,deun16.7%}8_. En cuanto a HER-2/neu Slamon et al. descubrieron la amplificación de HER-2/neu y metástasis a ganglios, teniendo un mayor índice de recurrencia y una disminu-ciónenlasupervivencia.Por lotanto,HER-2/neupositivo yreceptoresdeestrógenonegativossehancorrelacionado conunintervalolibredeenfermedadcortoyunasobrevida media peor. Comparándolo con nuestro estudio el estado dereceptoresestrógenosyprogesteronanegativosse pre-sentó con mayor frecuencia, representando un riesgo de recaída,conunafrecuenciadehastaun41%,superioralos reportadosconlosotrossubtiposdeestadodereceptores14_. Por lo tanto, el estado de los receptores incrementa la posibilidadderespuestaaterapia hormonal,porloqueel periodolibredeenfermedadylasobrevidasonmayores15_.

En este trabajo el riesgo derecidiva sistémica ylocal alolargo deltiempo mostróunatendenciaenunpicode alrededor 2 a˜nos, siendo la actividad ósea con un 30.7%; estorelacionadoconelestadodelosreceptores,HER-2/neu positivo,elestadomenopáusico,ennuestracasuística,las recidivasvisceraleshantenidountiempomediode super-viviencia inferior al de las metástasis óseas, ya que las defunciones fueron mayores, 3 con recaídaa nivel visce-ral(8.3),sindefuncionesreportadasconrecaídaósea.Por lotanto,ennuestrarevisióneldiagnósticotempranodela recidivanoseasociaconunamejoradelasupervivencia.

Estosresultadoscorroboranlaevidenciadequeelcáncer demamaesunaenfermedadheterogénea,yquelostumores HER-2/neupositivosonunaentidaddistinta.

Sedeterminóquelahistologíaductalrepresentólamayor prevalenciaconun75%,ydeestossinevidenciaderecaída hastaenun63%deloscasosaunseguimientode60meses; mientrasque el subtipo lobulillar, con unafrecuenciadel 11%,presentóunriesgoincrementadoderecaídahastaen un75%dentrodelosprimeros48mesesdeldiagnóstico.

Laasociación conel estadomenopáusico concordócon elreportadoenlaliteratura,considerandoqueelcáncerde mamahereditariosepresentaensumayoríaenmujeres pre-menopáusicas,estastienenmenorincidenciadeHER-2/neu positivo; en este estudio se observó la mayor frecuencia enmujerposmenopáusicasenel64%,encomparacióncon el 36% en mujerespremenopáusicas. Dela misma forma, se presentó mayor frecuencia de recaída en las mujeres posmenopáusicasdehastaun25%versusel11%en preme-nopáusicas.

Conclusiones

Conesteestudioseestablecequeeldiagnósticotemprano delarecidivanoseasociaaunamejoríaenlasobrevida.

Seconocióelpatrónderecidivadelosdiferentesgrupos deriesgoysuevolución.

Deesteestudiosepuedederivarelestablecerelimpacto delasobrevidaglobalenlasetapaslocalmenteavanzadas conrecaídayterapiasantiHER-2/neu.

Conflicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.

Agradecimientos

Quisiera agradecer, de manera especial, a todos aquellos que hancontribuido estando a mi lado durante esta tra-vesía. A mifamilia porel apoyo constanteysu confianza depositadaenmí,esperoquemis actosloshagansentirse orgullosos.Amiscompa˜nerosyamigosporsusconsejosen losmomentosdecrisis.Acadaunodenuestrosprofesores, por sutiempo, dedicación yentusiasmo, al ense˜narnos el secretodeamarestaprofesión.Porsugrancalidadhumana, porelestímulobrindadoaseguiradelante,parasembraren nosotrosraícesprofundas,eldeseoylapasiónporla medi-cina,perosobretodoporlaexigenciaparadarlomejorde nosotros.AgradezcosobretodoelapoyobrindadoporlaDra. AnaMaríaLandaFernándezparalarealizacióndeeste tra-bajo,portenerlaspuertasabiertasdesuconsultoriopara resolver mis inquietudes y por supreocupación constante porlacalidaddeestetrabajo.

Referencias

1.GLOBOCAN2012. Estimated cancerincidence, mortalityand prevalence worlwide in 2012. [consultado Mar 2015]. Dis-ponibleen: http://globocan.iarc.fr/Pages/factsheetscancer. aspx

2.Cárdenas-SanchezJ,Erazo-ValleA,MaafsE,PointevinA. Con-senso nacional sobre diagnóstico y tratamiento del cáncer mamario.Cuartarevisión.Colima,México.GacetaMexicanade Oncología.2011;10Supl6:5---6.

3.Arce C,Bargalló E, Villase˜norY, et al. Oncoguía:cáncer de Mama.Cancerología.2011;6:77---86.

4.TandonAK, ClarkGM,ChamnessGC,Ullrich A, McGuireWL. HER-2/neuoncogeneproteinandprognosisinbreastcancer.J ClinOncol.1989;7:1120---8.

5.RossJeffreyS,SlodkowskaE,SymmansWF,PusztaiL,Ravdin M,HortobagyiN.ReceptorHER-2ycáncerdemama:Dieza˜nos detratamientodirigidocontraHER-2ymedicinapersonalizada. TheOncologist.2009;14:320---68.

6.Téllez Herrera E, Negrete Esperón KA, Téllez Bernal E, et al. Frecuencia del receptor HER 2 NEU en cáncer de mamaen elISSSTEP.GacetaMexicanade Oncología.2007;6: 91---7.

7.Mamani-Cancino AD,Veloz-Martínez MG,Casasola-Busteros I, Moctezuma-MezaC,García-CebadaJM.Frecuenciade sobrex-presióndelfactorHER-2/neuenpacientesconcáncerdemama. GinecolObstetMex.2014;82:369---76.

8.SeshadriR,FirgairaFA,HorsfallDJ,McCaulK,SetlurV,Kitchen P.ClinicalsignificanceofHER-2/neuoncogeneamplificationin primarybreastcancer.JClinOncol.1993;11:1936---42. 9.CrabtreeB,NemeY,RiveraS,OlivaresG.Receptores

hormona-les.HER-2/neuyp53enpacientesconcáncerdemama.Gaceta MexicanadeOncología.2005;4:29---33.

10.StemmlerHC,HeinemannV.Centralnervoussystemmetastases inHER-2---overexpressingmetastaticbreastcancer:Atreatment challenge.TheOncologist.2008;13:739---50.

11.AbdulkarimB,GabosZ,SinhaR,etal.Prognosticsignificance ofHER-2/neuover-expressionontheincidenceofbrain metas-tasesinnewlydiagnosedbreastcancer.ProcAmSocClinOncol. 2006;24Suppl18:649.

12.ErogluZ,TagawaT,SomloG.Humanepidermalgrowthfactor receptorfamily-target.TheOncologist.2014;19:135---50. 13.VogelCL,CobleighMA,TripathyD,et al.Efficacyand safety

of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER-2overexpressing metastaticbreastcancer.JClinOncol. 2002;20:719---26.

14.Slamon D, Clark GM. Human breast cancer: Correlation of relapseandasurvivalwithamplificationoftheHer2/neu onco-gen.Science.1987;235:177---82.

15.Pinto AES.C-erB-2,oncoprotein,overesxpressionidentifiesa subgroup of strogen receptor positive (ER+) breast cancer patientswithporprognosis.AnnOncolJ.2001;12(4):525---33.