Síndrome de Gitelman Hipopotasemia-Hipomagnesemia familiar

Síndrome de Gitelman

Hipopotasemia-Hipomagnesemia familiar

V Congreso Colombiano de Nefrología Pediátrica

Bogotá 3-5 mayo de 2012

Natalia Mejía Gaviria

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones generales

Características bioquímicas



Hipomagnesemia / hipermagnesuria



Hipopotasemia / kaliuresis excesiva



Alcalosis metabólica



Hipocalciuria

Manifestaciones Clínicas

•

Asintomática o paucisintomática

•

Calidad de vida

•

Crecimiento

Genética

•

Autosómica recesiva

•

Cotransportador Na

+

- Cl

-

. Gen SLC12A3 (16q13)

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones generales

Características bioquímicas = Fisiopatología molecular



Hipomagnesemia / hipermagnesuria



Hipopotasemia / kaliuresis excesiva



Alcalosis metabólica



Hipocalciuria

Manifestaciones Clínicas

•

Asintomática o paucisintomática

•

Calidad de vida

•

Crecimiento

Genética

•

Autosómica recesiva

•

Cotransportador Na

+

- Cl

-. Gen SLC12A3 (16q13)

4

Tubulopatías perdedoras de sal

Síndrome de Bartter

Porción gruesa del asa de Henle Na+ 20%

Síndrome de Gitelman

Túbulo contorneado distal H2O 20% Na+ 7%

Pseudohipoaldosteronismos

Túbulo colector cortical H2O 9% Na+ 2%

Cl

-

Na

+

LUMEN

INTERSTICIO

NCC1

+

-

β

Cl-

Mg

++

Ca

++ TRPM6 TRPV5 Ca++ Mg++ 3Na+ Na+

Túbulo contorneado distal

-10mV

3Na+ 2K+

Normal

K+ ATPasa CLC-Kb Kir 4.1 NCX1 Calbindina K+ ROMK ?

LUMEN

-

+

INTERSTICIO

Túbulo contorneado distal

0 mV 3Na+ 2K+

Gitelman

K+ _K+

β

Cl-

NCC1

ATPasa Kir 4.1 Ca++ Mg++ 3Na+ Na+

Mg

++

Ca

++ TRPM6 TRPV5

Cl

-

Na

+ Tiazidas SLC12A3 Calbindina

K

+

H

2

O

H

2

O

H

2

O

NCX1 ROMK ? CLC-Kb

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones bioquímicas

ORINA

SANGRE

K+ Ca++ Mg++ 3Na+ Na+ NCC 1 Calbindina

Mg

++

Ca

++

Cl

-

Na

+

K

+ ROMK TRPM6

Hipercloruria

Hiperkaluria

Hipocalciuria

Hipermagnesiuria

TRPV5

Hipocloremia

Hipokalemia

Normocalcemia

Hipomagnesemia

Depleción de volumen extracelular

Activación renina – aldosterona

Alcalosis metabólica

Sodio

Agua

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones bioquímicas – Calcio y Magnesio

ORINA

SANGRE

N C C

Ca

++ ROMK

Hipocalciuria

TRPV5

Hipomagnesemia

Contracción de volumen (TP)

Upregulation TRPV5 + distal

Nijenhuis et al. J Clin Invest 2005; 115: 1651-8 Nijenhuis et al. Kidney Int 2003; 64: 555-64.

TRPM6

Mg

++

Downregulation TRPM6

duodenal

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones generales

Características bioquímicas= Fisiopatología molecular



Hipomagnesemia / hipermagnesuria



Hipopotasemia / kaliuresis excesiva



Alcalosis metabólica



Hipocalciuria

Manifestaciones Clínicas

•

Asintomática o paucisintomática

•

Calidad de vida

•

Crecimiento

Genética



Autosómica recesiva



Cotransportador Na+- Cl-. Gen SLC12A3 (16q13)

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones generales

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones clínicas*

Común

(>50%)

Menos común

(20-50%)

Ocasional

(< 20%)

Raro

Avidez por la sal

Calambres

Debilidad muscular

Fatiga

Mareo

Nicturia

Sed

Parestesias

Palpitaciones

Hipotensión

Calidad de vida

Desmayos

Poliuria

Artralgias

Condrocalcinosis

Prolongación QT

Episodios fiebre

Fallo en medro

Retardo crecimiento

Ataxia

Espasmo carpopedal

Constipación

Enuresis

Convulsiones

Rabdomiolísis

Visión borrosa

Calcificación

esclerocoroidal

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones clínicas – Calidad de Vida

Cruz et al. Kidney International 2001; 59: 710-17.

Síntomas reportados por 24 pacientes pediátricos de etnia gitana que

contestaron un cuestionario

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones clínicas – Calidad de Vida

Herrero- Morín et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 151-55.

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones clínicas – Calidad de Vida

Herrero- Morín et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 151-55.

Percepción Salud

Pacientes

Sin problema

Trivial

Moderado

Gran problema

11

8

3

2

Patient Age (years) Sex (M/F) Presenting manifestations Height (SDS) PMg (mg/dL) FEMg (%) PK (mEq/L) FEK (%) P HCO3 (mEq/L) U Ca/Cr (mg/mg) U Cl (mEq/L) I.1 9 M Syncope -1.50 1.44 12.9 2.6 18.7 29.1 0.01 139 II.1 12 F Familial study +0.62 1.19 9.1 3.4 15.3 33.0 0.01 124 II.2 8 F Cramps +0.29 1.24 9.5 3.2 16.9 25.8 0.02 97 II.3 19 F Familial study -0.33 1.27 9.2 3.0 18.3 28.5 0.03 181 III.1 8 F Hypokalemia -1.50 1.55 10.0 3.3 17.9 24.2 0.03 105 III.2 4 M Familial study +1.42 1.55 15.8 3.6 - 24.1 0.01 84 IV.1 12 M Vomiting and growth

failure

-2.82 1.17 12.7 2.8 31.0 31.7 0.01 117

V.1 5 F Hypokalemia -1.17 1.38 16.7 3.0 29.5 28.1 0.01 101 VI.1 9 F Cramps -1.92 1.17 10.9 2.9 26.0 28.0 0.02 167 VI.2 5 F Familial study -1.12 1.40 9.1 2.9 14.6 26.5 0.02 179 VII 6 M Hypokalemia -0.16 1.46 5.3 3.1 33.0 28.3 0.02 150 VIII 16 F Hypokalemia +0.87 1.29 - 2.7 19.6 28.0 0.03 - IX 10 F Fatigue +0.32 1.20 5.4 2.2 19.2 30.6 0.01 85 X.1 1 F Vomiting -2.04 1.50 3.6 2.4 30.2 24.5 0.01 101 X.2 5 F Growth failure -3.35 1.40 4.6 2.8 14.6 31.5 0.01 98 XI.1 13 F Hypokalemia -0.75 1.10 3.6 2.7 21.0 33.0 0.01 107 XI.2 10 F Familial study -0.78 1.30 3.8 2.8 15.9 27.3 0.01 141 XI.3 3 M Familial study -1.77 1.40 4.0 2.9 26.0 31.5 0.01 179 XII.1 9 F Acute abdomen:

pseudo-occlusion

-2.60 1.12 6.7 2.3 16.2 29.0 0.02 95

XII.2 7 F Abdominal cramps -1.93 1.25 12.4 2.9 21.7 28.0 0.02 101

Coto et al. Kidney Int 2004

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones clínicas – Crecimiento

x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x 18 18

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones clínicas – Crecimiento

2.00

0.00

-2.00

-4.00

2.00

0.00

-2.00

-4.00

SD

Talla de 29 niños gitanos seguidos por 4.5 ± 2.4 años

(mediana 4.8 años, rango

0.6–9.1 años)

−0.60 ± 1.17 SD

−0.44 ± 1.28 SD

p < 0.01

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones clínicas – Crecimiento

Síndrome de Gitelman

Manifestaciones generales

Características bioquímicas= Fisiopatología molecular



Hipomagnesemia / hipermagnesuria



Hipopotasemia / kaliuresis excesiva



Alcalosis metabólica



Hipocalciuria

Manifestaciones Clínicas

•

Asintomática o paucisintomática

•

Calidad de vida

•

Crecimiento

Genética



Autosómica recesiva



Cotransportador Na+- Cl-. Gen SLC12A3 (16q13)

Síndrome de Gitelman

Genética – Variabilidad Clínica

SLC12A3

Autosómica recesiva

180 mutaciones

Heterocigotos compuestos/homocigotos

Heterocigosis simple (portadores): 1% población europea

40% = una sola mutación

Vargas – Poussou R.J A Soc Nephrol 2011, 22; 693-703. Coto et al. Kidney International 2004; 65: 25-29. Riveira – Muñoz et al. Pediatr Nephrol 2007; 22: 326-332.

Síndrome de Gitelman

Genética

Nakhoul F et al. Ndocrine 2012; 41:53-57.

Síndrome de Gitelman

Genética – Correlación genotipo-fenotipo

•Alteraciones bioquímicas

•Mutación

•Variabilidad clínica intrafamiliar

•Variabilidad clínica intramutacional

• Tipo e intensidad síntomas

•Gitanos H=M

•Caucásicos H=M

1. Estrógenos moduladores de la densidad del NCC

2. Otros genes reguladores de la actividad del NCC

3. Factores ambientales

4. Combinación de mutaciones

Alimentos ricos en sal y potasio

Agua

Diuréticos ahorradores K+:



Amiloride 5-10 mg/1,73m

2

/día



Espironolactona 200-300 mg/día

No en hipotensos

Síndrome de Gitelman

Tratamiento - Pronóstico

Suplemento de Magnesio:

•

Cloruro 4-5 mg/kg/día en 3-4d

(Cl

2

Mg-7H

2

O)

• Lactato

• Aspartato

• Gluconato

• Sulfato

• Óxido

↑ en diarrea, vómito, infecciones

Tetania:

•

MgCl

2

20% 0,1 mmol/kg/dosis c/6 h

IV.

Potasio:

•

Cloruro hasta 10 mEq/kg/día

•

Gluconato

Alcalosis

•

Aspartato

Síndrome de Gitelman

Perspectivas

NCC

Jang et al. Kidney International 2006; 70:813-17.

Chaperones



Mutaciones tipo 2



Transcriptional regulator 4 –

fenilbutirate.

Síndrome de Gitelman

Perspectivas



Presión arterial en portadores.



Modelo experimental de hipotensión.

Gracias