Rafael Rojas, MD Boston, MA, USA
Introducción a la Resonancia Magnética
Funcional Cerebral.
INTRODUCCIÓN
El término “fMRI” por sus siglas en ingles functional Magnetic Resonance, implica que, la información que se puede obtener de una zona cerebral específica ya no es sólo anatómica o estructural, sino funcional, biológica y metabólica. Es a partir de los primeros años 90 cuando se inicia el uso de la resonancia magnética como un método para obtener imágenes funcionales del cerebro. La amplia aceptación que ha tenido la fMRI, se debe a que tiene una resolución temporal y espacial superiores a otras técnicas de imagen y no es invasiva.
En general se puede considerar que hay 4 modalidades de resonancia magnética con las que puede obtener información funcional del cerebro, estas son:
- De Oxigenación-Nivel-Dependiente (OND) o secuencias BOLD por sus siglas en inglés Blood Oxigenation Level Dependent.
- Técnicas de Difusión (mapas de difusión, tensores de difusión y tractografía por difusión).
- Técnicas de Perfusión (se pueden realizar con uso de contraste exógeno o contraste endógeno). Activación
- Espectroscopía- En la actualidad, algunos autores integran a la espectroscopía como una secuencia funcional, la que ofrece información de tipo metabólico y del desplazamiento químico de las moléculas.
fMRI CON TÉCNICA BOLD
La técnica conocida como BOLD o de Oxigenación-Nivel-Dependiente (OND).
Esta es una de las más recientes tecnologías en el campo de la Neuroradiología y que también ha sido adoptada por otros grupos multidisciplinarios, en la que participan neurocientíficos, neurólogos, neurocirujanos, psiquiatras, psicólogos, físicos, matemáticos y desde luego radiólogos. Este capítulo intenta presentar los principios básicos y las principales aplicaciones de la técnica BOLD en la clínica, además de las ventajas y limitaciones de esta tecnología. En la última década la técnica BOLD se ha convertido en una de las más promisorias herramientas
para identificar cambios y mapear la respuesta neurofisiológica ante estímulos sensoriales, motores y cognitivos.
Las bases de la fMRI utilizando secuencias BOLD se sustentan en la detección de los cambios locales que suceden en la oxigenación y el flujo sanguíneo cerebral, en respuesta a la actividad neuronal.
El cerebro es un órgano complejo, que en condiciones fisiológicas normales continuamente está reaccionando a impulsos o señales internas y externas; se sabe que cuando el cerebro se activa o trabaja, ocurren cambios locales en el flujo sanguíneo regional en aéreas especificas del cerebro de acuerdo a la tarea o actividad que se esté realizando, para que estos cambios se lleven a cabo el cerebro consume más oxígeno; para satisfacer este aumento de la demanda de oxigeno aumenta el flujo sanguíneo a la zona activada localmente, adicionalmente hay que considerar el fenómeno descrito en el año de 1990 por Ogawa (1,2,3), y colaboradores, que hace referencia a las propiedades magnéticas de la Oxi-hemoglobina (oxy-Hb) y de la Deoxi-Oxi-hemoglobina (deoxy-Hb), como elementos necesarios para generar contraste.
La Deoxi-Hb al ser un sustancia paramagnética, genera cambios locales en la homogeneidad del campo magnético, los cuales pueden detectarse y medirse por resonancia magnética, se sabe que el efecto paramagnético de la deoxy-Hb disminuye la susceptibilidad magnética en T2*, mientras que le oxy-Hb al ser una sustancia diamagnética no interfiere con el campo magnético externo (4). La actividad neuronal en una zona especifica del cerebro aumenta el consumo local de oxigeno, lo que produce inicialmente diminución de la oxy-Hb e incremento de la deoxy-Hb en la zona funcional o activada. También se sabe que estos cambios no ocurren en las neuronas per se, estos cambios hemodinámicas se dan en el lecho vascular capilar y las venas de drenaje con cambios locales relacionados al flujo y volumen sanguíneo cerebral relativos a lo que se conoce como flujo sanguíneo cerebral relativo o (rCBF) por sus siglas en ingles relative Cerebral Blood Flow y volumen cerebral relativo o (rCBV) por sus siglas en ingles relative Cerebral Blood Volume. Los cambios de actividad cerebral local persisten por algunos segundos, aproximadamente 6 segundos, lo que en parte es una de las limitaciones de resolución temporal de la secuencia BOLD, posteriormente la deoxy-Hb se lava o se mezcla en el flujo sanguíneo, lo que se refleja como disminución de la señal local y se genera la señal BOLD en T2*, a este mecanismo también se le ha llamado acoplamiento neuro-vascular, existen numerosas teorías y posibles mecanismos relacionados a este fenómeno que debido a su complejidad y extensión escapan a los objetivos de este capítulo, en términos generales se puede decir que la sangre altamente oxigenada muestra mayor señal magnética y la desoxigenada menor señal magnética.
1) Diseño de la prueba cognitiva o de conducta (paradigma o protocolo de diseño en bloques y protocolos relacionados a eventos).
2) Adquisición de la información. 3) Post-Procesamiento de la imagen.
4) Análisis estadístico de la información con formación de mapas funcionales.
Existen diferentes diseños de pruebas funcionales, a los que se les llama paradigmas o protocolos, el objetivo de la prueba es que se obtenga una señal “funcional” por tiempo suficiente para obtener una medida estadísticamente confiable, a este tipo de prueba se le conoce como de diseño en bloque (en inglés box-car), para su realización requiere de la alternancia dos tipos de tareas que se les conoce como de activación y control. Una condición es que el tiempo para cada una de las tareas debe ser el mismo, generalmente es de 20 o 30 segundos, las imágenes se adquieren en volúmenes para cada tarea, lo normal es obtener de 6 a 8 estimaciones o volúmenes, posteriormente se realiza el análisis computacional y la delimitación de las aéreas funcionales con métodos de sustracción, restando las señales de activación obtenidas en la tarea de control a las obtenidas en la tarea de activación, como resultado se obtiene un mapa diferencial comparando las tareas de activación contra las imágenes de control (5).
Las pruebas funcionales relacionadas a eventos o conocidas en inglés event
related, hacen referencia a procesos cerebrales asociados con eventos muy discretos, de menor señal o bien cortos en cuanto a duración, del orden de milisegundos que pueden ocurrir en cualquier punto de la sesión de exploración y que son difíciles de detectar, sin embargo, utilizando periodos de estimulación larga de aproximadamente 12 a 20 segundos de intervalo o estímulos cortos de propagación muy rápida a lo que se le llama en inglés “Jittered intervals”, se pueden obtener señales de activación cerebral, el análisis de las imágenes se ajusta por detección de señal óptima, utilizando el modelo de respuesta BOLD, posteriormente de forma empírica o matemática se define la función hemodinámica, este tipo de análisis resulta atractivo ya que permite conocer con detalle cuando ocurrió el evento de activación, aunque en general el resultado es estadísticamente inferior al de diseño en bloque (6).
El diseño del paradigma funcional dependerá del objetivo de la prueba, en términos generales existen pruebas para detectar aéreas de actividad motora, visual, auditiva, olfatoria, lenguaje y pruebas más complejas como las cognitivas en las que se trata de obtener información de funciones mentales superiores, como memoria, abstracción y cálculo mental, en la que intervienen múltiples circuitos neuronales, las pruebas cognitivas en general son más difíciles de estudiar y analizar. En la actualidad se puede realizar una exploración completa de diseño en bloques tipo BOLD para abordaje pre-quirúrgico e identificar aéreas motoras, visuales y aéreas del lenguaje en aproximadamente una hora; es importante mencionar que se requiere de las herramientas necesarias para la
realización de estudios funcionales de resonancia magnética, como son sistema de proyección de imágenes, audio y video, para presentación de estímulos visuales y auditivos.
Las secuencias BOLD se obtienen con técnicas de adquisición tipo eco-planar o
sus siglas en inglés Echo Planar Imaging, secuencias de eco gradiente o secuencias espín eco. Las secuencias que más frecuentemente se utilizan son eco-gradiente y eco-planar, se recomienda que el magneto sea de por lo menos 1.5 Tesla para obtener una adecuada señal, actualmente ya se cuenta con magnetos comerciales de 3 Tesla que mejoran o amplifican hasta 4 veces la señal en comparación con los sistemas de 1.5 Tesla. Para la adquisición de imágenes de resonancia magnética funcional se requiere que el magneto genere secuencias de pulso muy rápidas tipo eco planar o EPI, o secuencias de tipo espiral. Las secuencias de adquisición rápida que se requieren para la resonancia magnética funcional se basan en la forma en que se codifican las imágenes en el espacio conocido como K, que representa valores numéricos y que se traspolan a una escala de grises, estos valores numéricos constituyen las propiedades de la imagen, el espacio K es en donde depositamos las señales de resonancia magnética de manera digital y que tienen una relación matemática con la imagen, la cual se puede manipular mediante la transformada de Fourier, es necesario llenar el espacio K línea por línea para crear una imagen adecuada y completa, existen diferentes secuencias para este propósito como las secuencias de eco espín, eco planar y espirales. El magneto debe de contar con amplificadores de gradiente con la capacidad de producir amplitudes de onda de subida muy rápida a lo que se le conoce como “slew rate”, la eficacia de los gradientes se mide en mili-Tesla por metro por segundo (mT/m/msec), esta fórmula hace referencia a la tasa de velocidad de ascenso o descenso de la señal y amplitud de onda de radiofrecuencia, que está relacionada directamente con la fuerza del gradiente aplicado, medido de cero a su máxima amplitud, normalmente se utiliza una amplitud de onda entre 23 a 77 mili-Tesla, con espigas o picos de “slew rate” que oscilan entre 120 a 200 mili-Tesla, cuanto más corto o más rápido sea el tiempo de subida se obtendrá una mejor resolución y más rebanadas por tiempo de repetición o TR, lo cual permite explorar el cerebro completo incluyendo la fosa posterior, algunos magnetos utilizan tasas de subida o “slew rate” más altos, sin embargo hay que considerar que se puede incrementar la tasa de absorción especifica o SAR por sus siglas en inglés Specific Absorption Rate, la que se define como la potencia absorbida por unidad de masa de un objeto, la cual se mide en watts por kilogramo (w/kg), la tasa de absorción especifica indica el potencial de calentamiento de los tejidos del paciente debido a la aplicación de la energía de radiofrecuencia necesaria para producir la señal de resonancia magnética.
Una vez obtenías las imágenes funcionales, estas a su vez tienen que ser post- procesadas; existen diferentes programas de cómputo o “software” para el post-procesamiento de las imágenes, los hay tanto de dominio público que son de
acceso en línea por internet y gratuitos, o programas comerciales que pueden llegar a ser muy costosos. Lo principal que se tiene que tomar en cuenta es que el programa de post-procesamiento debe de ofrecer al menos estas características:
Alineación de las imágenes. Corrección de movimiento.
Corrección espacial y temporal (a lo que se le conoce como smoothing). Pruebas de análisis estadístico.
Herramientas para co-registro (presentación de mapas de activación sobre imágenes anatómicas).
Capacidad de exportar imágenes en sistemas digitales de archivo conocidos como PACS por sus siglas en inglés Picture Archiving and Communications System y estándar DICOM por sus siglas en inglés DICOM, Digital Imaging and Communication in Medicine.
La compleja anatomía de la corteza cerebral, relacionada a la abundancia de giros y surcos, produce disminución de la señal, reduciendo el poder de discriminación espacial, de ahí que en el análisis de la activación cerebral sea imprescindible el co-registro de estos mapas con imágenes estructurales de alta resolución que se comparan por lo general con coordenadas estandarizadas de de mapas anatómicos como los de Talairach. Las aéreas activadas se presentan sobrepuestas a imágenes T1 o de tipo eco-gradiente de alta resolución que finalmente representa un mapa
estadístico a color de la zona de actividad así como del acoplamiento entre el metabolismo energético y el flujo sanguíneo en el cerebro.
Aplicaciones clínicas de la fMRI con técnica BOLD
A la fecha, la técnica BOLD se ha aplicado en el estudio de las áreas primarias como la sensorimotora, la visual o la del lenguaje. También utiliza en el estudio de la memoria y de algunos trastornos neuropsiquiátrico. Igualmente, se ha acumulado experiencia en el mapeo pre-quirúrgico de áreas corticales primarias, como las sensorimotoras, con relación a lesiones tumorales subyacentes. En el futuro, se espera que esta técnica tenga múltiples aplicaciones clínicas, como lo es el reconocimiento de la lateralización del lenguaje, lo que podrá complementar o sustituir a pruebas funcionales que son más invasivas coma la prueba de Amytal también conocida como prueba de Wada, en la definición de las áreas del lenguaje y de la dominancia cerebral (7).
A partir de Enero del año 2007, las compañías aseguradoras en los Estados Unidos permiten el re-embolso de estudios de resonancia funcional cerebral con técnica BOLD para el abordaje y manejo integral de pacientes con lesiones cerebrales tumorales y epilepsia, lo que ha producido un aumento considerable en el número de estudios realizados, los cuales anteriormente solo se realizaban únicamente como protocolos de investigación. Una de las principales
aplicaciones clínicas de esta técnica es que permite la localización no invasiva de corteza elocuente en estos pacientes y preservar estas aéreas durante los procedimientos neuro-quirúrgicos, esta información no está disponible solo realizando estudios convencionales de resonancia magnética, por lo que cada vez es más importante realizar un estudio funcional como parte del protocolo pre-quirúrgico y que en algunos centros ya se considera un práctica común y regular en el manejo de estos enfermos; en un futuro cercano mas médicos y grupos de salud dedicados a estos padecimientos requerirán de la información funcional. Como un principio básico, los estudios de resonancia funcional deben ser realizados, evaluados e interpretados por personal capacitado y entrenado. Otras áreas clínicas que en la actualidad cobran importancia son la Neuronavegación funcional con imágenes y reconstrucciones en 3 dimensiones, suma de tecnologías como la combinación de fMRI, electroencefalografía/magneto-encefalografía (fMRI/EEG/MEG) y difusión con tractografía DTI/fMRI. Por último otro concepto clínico y de investigación es la resonancia magnética farmacológica a la que se la ha denominado phMRI por sus siglas en inglés pharmacological
magnetic resonance, que brinda información acerca de la farmacodinamia de neurotransmisores, fármacos y drogas y como se asocian a múltiples trastornos como alteraciones psiquiátrica, neuroendocrinas, variación genética, envejecimiento entre otros, actualmente se pueden identificar aéreas de activación que responden a ciertas drogas, como ha sido demostrado para pacientes adictos a la cocaína, los cuales tienen mayor activación en el núcleo acumbens, esta misma metodología se ha utilizado con otras drogas y de esta manera conocer más acerca de la farmacodinamia de ciertas sustancias.
Las limitaciones de esta tecnología estriban en que al igual que otras técnicas de imagen no está libre de artefactos que pueden resultar en errores diagnósticos ya sea por causas fisiológicas o bien errores técnicos, ejemplos de esto son, artificios debidos a baja señal ruido, ausencia de señal BOLD, fenómenos de drenaje venoso y a flujo cerebral, artificios por movimiento involuntario o falta de cooperación del paciente, en muchas ocasiones se realiza el estudio aunque el paciente este impedido de mover la mano para tratar de visualizar las áreas motoras o bien realizar un estudio del lenguaje en un paciente con afasia, estos son tan solo algunos de los retos o problemas que se tienen que resolver, por lo general se pueden realizar los estudios si el paciente trata o por lo menos intenta realizar la tarea o protocolo funcional lo que permite comparar la señal de activación del lado sano con el afectado.
Anteriormente el acceso a esta tecnología era muy limitado y de alto costo, inicialmente solo utilizada en investigación, sin embargo en los últimos diez años la resonancia magnética funcional ha tenido grandes avances y aceptación clínica.
1. S. Ogawa, T.M. Lee, A.R. Kay, and D.W. Tank, “Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1990; 87,(24) 9868–9872.
2. Ogawa, S., Lee, T.-M., Nayak, A. S., & Glynn, P. Oxygenation-sensitive contrast in magnetic resonance image of rodent brain at high magnetic fields. Magn Reson Med 1990; 14, 68-78.
3. Ogawa, S., Menon, R. S., Tank, D. W., Kim, S.-G., Merkle, H., Ellermann, J. M., & Ugurbil, K. Functional brain mapping by blood oxygenation level-dependent contrast magnetic resonance imaging. Biophys J, 1993; 64, (3), 803-812.
4. Pauling L, Coryell C, The magnetic properties and structure of hemoglobin, oxyhemoglobin and carbonmonoxyhemoglobin. Proc Nal Acad Sci USA, 1936; 22, 210−216
5. Kwong, K, K., Belliveau, J. W, Chesler, D. A., Goldberg, I. E., Weisskoff, R. M., Poncelet, B. P., Kennedy, D. N., Hoppel, B. E., Cohen, M. S., Turner, R., Cheng, H.-M., Brady, T. J., &
Rosen, B. R. Dynamic magnetic resonance imaging of human brain activity during primary sensory stimulation. Proc Natl Acad Sci USA, 1992; 89, 5675-5679.
6. D'Esposito M, Zarahn E, Aguirre GK. Event-related functional MRI: implications for cognitive psychology. Psychol Bull. 1999; 125:155-164.
7. Hinke, R. M., Hu, X., Stillman, A. E., Kim, S.-G., Merkle, H., Salmi, R., & Ugurbil, K. Functional magnetic resonance imaging of Broca's area during internal speech. NeuroReport, 1993; 4, 675-678
