Diseño y elaboración de dispositivo oclusor cardiovascular con Nitinol

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(1)DISEÑO Y ELABORACIÓN DE DISPOSITIVO OCLUSOR CARDIOVASCULAR CON NITINOL. CAROLINA VALLECILLA ERAZO. MAESTRÍA EN CIENCIAS BIOMÉDICAS FACULTAD DE INGENIERÍA, FACULTAD DE CIENCIAS UNIVERSIDAD DE LOS ANDES, FACULTADE DE MEDICINA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO BOGOTÁ, D.C. ENERO DE 2006.

(2) DISEÑO Y ELABORACIÓN DE DISPOSITIVO OCLUSOR CARDIOVASCULAR CON NITINOL. CAROLINA VALLECILLA ERAZO. Proyecto de grado para optar al título de M agíster en Ciencias Biomédicas. Asesor: Juan Carlos Briceño Triana PhD.. Co-Asesor: Alberto García, MD. Fundación Cardio Infantil. MAESTRÍA EN CIENCIAS BIOMÉDICAS FACULTAD DE INGENIERÍA, FACULTAD DE CIENCIAS UNIVERSIDAD DE LOS ANDES, FACULTADE DE MEDICINA UNIVERSIDAD DEL ROSARIO BOGOTÁ, D.C. ENERO DE 2006.

(3) RESUMEN. En. este. trabajo de. grado se diseñó y. fabricó un dispositivo oclusor. cardiovascular con una aleación de memoria de forma (NiTinol) y su sistema de liberación para cierre del Ductus Arterioso Persistente (DAP). Para lograr lo anterior se cumplieron una serie de objetivos tales como la determinación de las variables más importantes para la construcción del dispositivo mediante pruebas mecánicas en laboratorio, estableciendo un método para la obtención de memorias de forma.. Se realizaron pruebas in vitro para corroborar la eficacia del sistema de liberación obteniendo liberación exitosa en el 100% de los casos. Adicionalmente se realizaron pruebas in vitro en un simulador de flujo con en donde se modeló un circuito del corazón humano y se cuantificó el flujo a través del ductus midiendo el porcentaje de obstrucción del dispositivo.. Se implantó el dispositivo en un modelo animal con bovino neonato. Los resultados de estas pruebas indican que después de 40 días de implantado el dispositivo hay epitelización del DAP y cierre casi completo del defecto.. Finalmente se elaboró y radicó el documento técnico de patente. con la. implementación de políticas sobre la propiedad intelectual e industrial de un dispositivo oclusor cardiovascular con Nitinol para cierre de DAP..

(4) INTRODUCCIÓN. Un sistema oclusor es un dispositivo que impide el paso del flujo sanguíneo a través de algún orif icio del sistema cardiovascular. Los sistemas oclusores se implantan por medio de cateterismo y un sistema de liberación. Se utiliza frecuentemente para solución de cardiopatías congénitas como el Ductus Arterioso Persistente (DAP). El DAP es una comunicación entre la arteria pulmonar y la aorta que permite la correcta circulación de sangre por el cuerpo del feto en donde los pulmones son afuncionales. El desarrollo de los materiales usados en medicina se ha logrado teniendo en cuenta sus propiedades elásticas y de biocompatbilidad. El Nitinol. es una. aleación de Níquel y Titanio, ampliamente conocida por sus propiedades súper elásticas y sus formas de memoria térmica. El Nitinol (Nickel Titanium Naval Ordinance Laboratory) ha sido caso de estudio y desarrollo para aplicaciones médicas desde principios de los años 70 [1]..

(5) A mi papá por su ejem plo de amor y bondad.

(6) Agradecim ientos. A Juan Carlos por su confianza y su apoyo incondicional A Ana por todo su apoyo y amistad A Alberto García por sus enseñanzas A las personas del Laboratorio de Mecánica por su colaboración incondicional: Don Luis, Don Mateo, Pili, Ramiro y Jorge A Miller, Fernández y Julián por su colaboración A Angel por su colaboración en el laboratorio de química.

(7) TABLA DE CONTENIDO. RESUMEN INTRODUCCIÓN 1. OBJETIVOS 1.1 Objetivo general 1.2 Objetivos específicos. 1 1 1. 2. MARCO TEÓRICO Y ESTADO DEL ARTE 2.1 Ductus Aerterioso Persistente (DAP) 2.1.1 Complicaciones del DAP 2.1.2 Manejo actual del DAP. 2 3 4. 2.2 Nitinol 2.2.1 Historia del Nitinol 2.2.2 Características de memoria de forma y estructura molecular del Nitinol 2.2.3 Aplicaciones del Nitinol en la industria médica. 5 5 7. 2.3 Dispositivos Oclusores 2.3.1 Tipos de dispositivos oclusores para cierre de DAP 2.3.2 Ventajas y desventajas en el uso de dispositivos oclusores de DAP. 8 9. 2.4 Propiedad Intelectual 2.4.1 Derechos de autor y propiedad industrial 2.4.2 Patentes. 10 11 11. 3. METODOLOGÍA PARA EL DISEÑO Y FABRICACIÓN DE UN DISPOSITIVO OCLUSOR CON NITINOL PARA EL CIERRE DEL DAP 3.1 Diseño del dispositivo 3.1.1 Cómo actúa el dispositivo 3.2 Sistema de liberación 3.3 Proceso de fabricación 3.4 Caracterización y estandarización del proceso de fabricación del dispositivo 3.4.1 Ensayos de laboratorio para establecer una metodología de obtención de memoria de forma y templado del material 3.5 Modelo In Vitro del sistema de liberación del dispositivo 3.6 Experimentación In Vivo 3.7 Elaboración del documento técnico de patente 3.8 Proyecto especial. modelo In Vitro del flujo a través del DAP y análisis por elementos finitos de un dispositivo oclusor en el Ductus Arterioso Persistente 3.8.1 Modelo de dos piezas cilíndricas ensambladas por ajuste a presión 3.8.2 Ensayo de laboratorio en un simulador de flujo del DAP obstruido por un coil 3.8.3 Modelación por elementos finitos del coil obstruyendo el DAP 4. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE DATOS 5. CONCLUSIONES. 14 16 16 17 19 20 22 24 26 35 36 40 43 45 51.

(8) 6. BIBLIOGRAFIA ANEXO. Figuras del documento de Patente. 53 56.

(9) 1. OBJETIVOS 1.1 Objetivo General Diseñar y fabricar un dispositivo de oclusión cardiovascular con Nitinol.. 1.2 Objetivos Específicos •. Diseñar un dispositivo oclusor inicialmente para cierre de DAP.. •. Determinar las variables más importantes para la obtención de formas con memoria para Nitinol, tales como temperatura (T) y tiempo (t) de moldeado, y constante de rigidez del dispositivo después de templado (k).. •. Establecer un método para la obtención de dichas formas con memoria. •. Construir el prototipo y su sistema de liberación.. •. Realizar pruebas in vitro para verificar la efectividad de la implantación ydel sistema de liberación del dispositivo, opcionalmente se harán pruebas in vivo.. •. Elaborar el documento técnico de la patente y su radicación, junto con la implementación de políticas sobre la propiedad intelectual e industrial de un dispositivo oclusor cardiovascular con Nitinol para cierre de DAP.. 1.

(10) 2. MARCO TEÓRICO Y ESTADO DEL ARTE 2.1 Ductus Arterioso Persistente (DAP) El ductus arterioso es una comunicación vascular fisiológica entre la aorta yla arteria pulmonar durante la vida fetal (figura1). Luego del nacimiento y en condiciones normales, este ductus arterioso se cierra permitiendo el flujo sanguíneo a través de la arteria pulmonar hacia los pulmones haciendo que allí se oxigene la sangre. Adquiere el nombre de ductus arterioso persistente (DAP) cuando permanece permeable durante la vida extrauterina [2]. El DAP corresponde a cerca del 10% de las cardiopatías congénitas, particularmente frecuente en los recién nacidos prematuros [3].. Figura 1. Flujo a través del DAP. Cortesía Julián Arias.. Cuando el ductus arterioso no se cierra después del nacimiento produce complicaciones patológicas importantes. Estas complicaciones del PDAestán relacionadas con su tamaño y con la relación entre las resistencias sistémica y pulmonar.. 2.

(11) El DAP puede persistir en una gran variedad de formas y tamaños. El DAP clásico tiene una forma cónica, con su diámetro mayor en el extremo aórtico y su diámetro menor en el extremo pulmonar. El cono puede ser largo o corto, y puede ser simétrico o asimétrico. La longitud del conducto, independiente de su ancho y forma, varía entre 3 mm y 15 mm. 2.1.1 Complicaciones del DAP Las principales complicaciones del DAP son: el desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión y edema pulmonar, infecciones respiratorias endocarditis infecciosa y síndrome de Eisenmenger [4]. La insuficiencia cardiaca usualmente ocurre en niños con DAP de diámetros grandes, secundario a la sobrecarga volumétrica de la aurícula y ventrículo izquierdos. En presencia de un DAP de gran diámetro se produce un cortocircuito de izquierda a derecha aumentando el volumen diastólico del ventrículo izquierdo, produciendo un aumento en su presión y llevando a un aumento retrógrado de la presión venocapilar pulmonar (hipertensión pulmonar) que posteriormente puede provocar edema pulmonar. El aumento del flujo de las cavidades izquierdas del corazón produce a largo plazo hipertrofia ventricular seguida de distensión y dilatación del ventrículo izquierdo, y finalmente daño del sistema de bomba del corazón [5]. La hipertensión pulmonar es una de las complicaciones más severas del DAP. Se produce por daño del endotelio de las arteriolas pulmonares con destrucción del lecho vascular pulmonar, este daño es irreversible. Las infecciones respiratorias son frecuentes y son causa común de importante morbilidad y mortalidad. Se presentan por el aumento de las secreciones respiratorias pudiendo desencadenar neumonías o infecciones de las vías aéreas superiores.. 3.

(12) La endocarditis bacteriana es la infección microbiana del recubrimiento endotelial del corazón apareciendo una especie de vegetación en una válvula cardiaca [4] y ocurre cuando por acción del flujo turbulento (secundario al paso de la sangre de una zona de alta presión a una zona de baja presión) se producen daños en el endotelio vascular. En este caso gérmenes presentes en la sangre pueden adherirse y multiplicarse en dichas zonas provocando la infección. Los pacientes con alteraciones cardiacas o de grandes vasos tienen mayor probabilidad de padecer endocarditis bacteriana [5].. 2.1.2 Manejo actual del DAP El tratamiento actual del DAP depende básicamente de la magnitud de su diámetro menor. Si su diámetro menor es igual o menor a 4mm, el paciente con DAP es opcionado a cierre por cateterismo, de lo contrario se recomienda cirugía para su cierre. El cierre de ductus por cateterismo es un procedimiento relativamente sencillo, con escasa morbilidad y mortalidad. Cuando el diámetro del defecto es menor de 2.5 mm se cierra generalmente con coils de Gianturco®. Cuando el ductus es de mayor diámetro puede utilizarse el coil de pfm (Dutch Occlud®) hasta los 4 mm. En algunas ocasiones se necesita más de un dispositivo para el cierre total del defecto o el oclusor PDA Amplatzer®, con el que pueden ocluirse ductus de cualquier tamaño [6]. Aunque ha demostrado buenos resultados se necesita un seguimiento a largo plazo para evidenciar la permanencia en el tiempo de los beneficios terapéuticos del dispositivo y para evaluar posibles efectos secundarios [7]. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Los Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) ha aprobado el uso del dispositivo de oclusión de Griftka-Gianturco. Sin embargo la implicaciones técnicas necesarias para su. 4.

(13) uso (utilización de introductores de alto perfil, 8 Fr) han hecho que su empleo haya sido limitado [2]. 2.2 NiTinol 2.2.1 Historia del Nitinol Las aleaciones de memoria de forma son capaces de recordar su tamaño y forma originales después de haber sufrido un proceso de deformación siendo incluso capaces de volver a dicha configuración inicial a una temperatura determinada. Esta característica denominada efecto de memoria de forma fue por primera vez observada en 1932 en componentes de cadmio-oro y en 1938 en aleaciones de cobre-zinc [8]. En 1962 se descubre el Nitinol. Su nombre representa los elementos que lo componen, Ni y Ti (Níquel y Titanio) y el sufijo “nol” del Naval Ordinance Laboratory en donde fue descubierto. El Níquel y el Titanio están casi en igual proporción (Niquel 55 % en peso). Los dos términos más comunes para definir este material son super elasticidad y memoria de forma [9]. 2.2.2 Características de memoria de forma y estructura molecular del Nitinol. El Nitinol es una aleación con memoria de forma. Esto quiere decir que el material tiene la propiedad de “recordar” una forma dada previamente por moldeado a temperatura, aun cuando se someta a diferentes tipos de deformación o esfuerzos. Las propiedades del Nitinol dependen de la sensitividad de su estructura cristalina al calentamiento. Su estructura molecular es también sensitiva a los esfuerzos externos causado por doblar o dar una forma determinada al material. El movimiento físico del Nitinol se atribuye a su reestructuración molecular interna. Es por eso que es ideal para implantes quirúrgicos, una vez adquirida la forma deseada, permitiendo ser implantado en lugares de difícil acceso, por medio de cateterismo, realizando intervenciones mínimanmente invasivas.. 5.

(14) El Nitinol tiene tres fases diferentes de temperatura: Fase Martensítica: fase de baja temperatura, su estructura cristalina es alineada y cúbica. En esta fase el material puede manipularse fácilmente, en este momento se puede adaptar el material a la forma deseada, deformando la estructura cristalina de la aleación generando esfuerzos internos. Fase austenítica: La temperatura está por encima de la temperatura de transición. El movimiento generado en esta fase es causado por el retorno de la estructura cristalina al estado no-esfuerzos (forma cúbica). La temperatura exacta de transición varía dependiendo de la composición de la aleación. Aleaciones comerciales generalmente tienen temperaturas de transición que oscilan entre 70° y 100° C. Fase de Templado: Fase de alta temperatura. La aleación reorienta su estructura cúbica cristalina para recordar su forma actual. Esta temperatura es aproximadamente 540° C [9].. Figura 2. Funcionamiento básico de una aleación de forma. Tomado de [8].. 6.

(15) En la figura 2 se muestra el proceso de enfriamiento, deformación y calentamiento de una aleación de memoria de forma para recuperar su forma inicial. En (a) se muestra la estructura del cristal original, según se produce el enfriamiento la austenita se va transformado en martensita hasta alcanzar la temperatura Mf en la que toda la austenita se ha convertido en martensita (b). A temperaturas inferiores a Mf se pueden producir procesos de deformación (c) y (d) de forma que calentando se va convirtiendo martensita en austenita de manera que una vez alcanzada la temperatura en la cual se ha convertido toda la martensita en austenita, Af, el material recupera su forma inicial. Además, si el material ha sido apropiadamente diseñado la transformación puede ser completamente reversible y reproducible. Aunque la transformación es extremadamente rápida la frecuencia del sistema está limitada por las constantes de tiempo asociada al proceso térmico. Dado que la aleación de forma tiene una elevada conductividad eléctrica y los cables presentan pequeña sección transversal permiten que la disipación eléctrica se emplee para calentar la aleación y producir la transformación de fase al hacer pasar una corriente eléctrica [8].. 2.2.3 Aplicaciones del Nitinol en al industria médica La extensa lista de aplicaciones médicas del Nitinol es una clara indicación de que las propiedades de este material son igualmente aplicables para usos ortopédicos, cardiovasculares y para cirugía reconstructiva de tejidos blandos. Su efecto de memoria de forma y super elasticidad exitosamente empleados en implantes quirúrgicos, herramientas y dispositivos son las características que hacen al Nitinol superior a las aleaciones médicas tradicionales. La resistencia a la corrosión y su biocompatibilidad se basan en sus condiciones de superficie, al igual que el titanio y el acero inoxidable [10]. El Nitinol se usa también en la fabricación de guías de cateterismo, stents, filtros, sistemas de soporte, ganchos para marcación de tumores en las mamas. 7.

(16) además de muchos otros artículos para procedimientos mínimamente invasivos y endoscópicos. 2.3 Dispositivos oclusores Un sistema oclusor es un dispositivo que impide el paso del flujo sanguíneo a través de algún orificio o ducto anormal del sistema cardiovascular. Este sistema que se utiliza frecuentemente para solución de cardiopatías congénitas como Foramen Oval Permeable (FOP) y Ductus Arterioso Persistente (DAP), se implanta por medio de cateterismo y un sistema de liberación específico. Un dispositivo ideal para el cierre de este tipo de defectos debe cumplir los siguientes objetivos [11]: •. Su método de implantación y liberación debe ser sencillo para que pueda ser utilizado por cualquier grupo entrenado en cateterismo y procedimientos terapéuticos en cardiopatías congénitas.. •. Debe poder extraerse o reposicionarse por el mismo método en caso de que su colocación no sea la correcta.. •. Se debe obtener el cierre completo del orificio o ducto evitando cortos circuitos.. •. Debe tener la posibilidad de adaptarse a orificios o ductos de diversos diámetros para que pueda ser implantado en diversos tipos de pacientes.. •. Su uso debe ser viable económicamente para la población afectada.. 2.3.1 Tipos de dispositivos oclusores para cierre de DAP Existen diversos tipos de dispositivos para cierre de DAP entre ellos se encuentran el dispositivo Amplatzer® (figura 3), el coil de Gianturco® (figura 4) y el pfm® (dutch occluder). El uso de un dispositivo oclusor es recomendado como alternativo a cirugía. Hasta el momento miles de pacientes alrededor del mundo se han sometido a cierre de DAP por cateterismo usando este tipo de dispositivos.. 8.

(17) Figura 3. Dispositivo Amplatzer® ocluyendo el DAP, tomado de [7].. Figura 4. Coil de Gianturco® para oclusión del DAP, tomado de http://fig.cox.miami.edu. 2.3.2 Ventajas y desventajas en el uso de dispositivos oclusores de DAP. En estudios realizados en los últimos años [12], en donde los coils y otros dispositivos de oclusión vascular fueron evaluados respecto a su eficacia (cierre completo del DAP y la necesidad de re-oclusión) y seguridad (tasa de embolización, otras complicaciones incluyendo hemólisis, estenosis de la arteria pulmonar izquierda y coartación) se concluye que estos dispositivos son. 9.

(18) una alternativa económica para el cierre de DAP con diámetros pequeños y moderados (de 4 a 5mm de diámetro), tiene una alta tasa de oclusión completa y una tasa aceptable de seguridad. Las desventajas incluyen tasas moderadas de embolización y hemólisis en pacientes con corto circuito residual después de la oclusión en PDA largos. Cuando se usó más de un coil para la oclusión, el potencial de estenosis de la arteria pulmonar izquierda fue alto.. 2.4 Propiedad Intelectual Se entiende como propiedad intelectual el derecho a gozar y disponer, con exclusividad, de un bien intelectual. Esta denominación cubre los aspectos relacionados con los derechos asociados a la propiedad de los productos derivados de la actividad intelectual. Estos aspectos se refieren a temas como la protección, la duración, la negociación y las implicaciones en áreas relacionadas con la producción y la utilización de esos bienes intangibles. Los derechos de los titulares de la propiedad intelectual están dentro de lo que se conoce como derechos morales y patrimoniales. Los derechos morales son aquellos que están relacionados principalmente con los derechos de autor, es decir el derecho que tiene la persona que hace la invención a que su nombre sea indicado en las reproducciones de su obra ya oponerse a modificaciones. Los derechos morales son irrenunciables, inalienables y se mantienen a perpetuidad. Los. derechos. patrimoniales. se. relacionan. principalmente. con. el. aprovechamiento económico del producto a la participación de terceros en dichos beneficios y a tiempo de duración de los mismos [13].. 10.

(19) 2.4.1 Derechos de autor y propiedad industrial En los casos de invenciones y similares (patentes, registro de diseño, etc.) el objeto de los derechos tiene amparo legal si la obra, además de cumplir otros requisitos, está destinada a la solución de un problema técnico o de una necesidad práctica y es susceptible de ser aplicada industrialmente. La propiedad industrial se ocupa de la protección legal de productos o proceso que tengan aplicación industrial o comercial y que sean novedosos. Por la gran variedad de productos y procesos relacionados con la propiedad industrial, se han creado diversas formas de protección para los mismos: las patentes, ente las cuales están las patentes de invención y las patentes de utilidad [14]. 2.4.2 Patentes La patente de Invención o de Modelo de Utilidad es un certificado que otorga el Gobierno, donde se reconoce que se ha realizado una invención y que pertenece a una persona en exclusiva, el titular de la patente; dándole por un tiempo limitado el derecho exclusivo de impedir que sin su consentimiento terceras personas utilicen o exploten su invención. El solicitante puede ser una persona natural o una persona jurídica. Pueden ser objeto de Patente de Invención los productos (sustancias, composiciones, compuestos, aparatos, dispositivos, instrumentos) y los procedimientos en todos los campos de la tecnología, siempre que sean nuevos, tengan nivel inventivo y sean susceptibles de aplicación industrial. (Artículo 14 Decisión 486 de la Comisión de la Comunidad Andina). Como patente de Modelo de Utilidad puede ser objeto toda nueva forma o configuración o disposición de elementos de algún artefacto, herramienta,. 11.

(20) mecanismo, aparato, o alguna parte de los mismos, que permita un mejor o diferente funcionamiento, utilización o fabricación del objeto que le incorpore o que le proporcione alguna utilidad, ventaja o efecto técnico que antes no tenía. (Artículo 81 Decisión 486 de la Comunidad Andina). La patente de Invención tiene un plazo de duración de 20 años contados a partir de la fecha de presentación de la solicitud en el respectivo país miembro. (Artículo. 50. Decisión. 486. de. la. Comunidad. Andina).. La patente de modelo de utilidad tiene un plazo de duración de 10 años contados a partir de la fecha de presentación de la solicitud en el respectivo país miembro. (Artículo 84, Decisión 486 de la Comunidad Andina). Una vez haya expirado este término la invención es de dominio público y cualquier persona puede utilizarla libremente. Para que una invención pueda ser objeto de patente debe reunir los requisitos de: Novedad: una invención se considerará nueva cuando no está comprendida en el estado de la técnica. El estado de la técnica comprenderá todo lo que haya sido accesible al público por una descripción escrita u oral, utilización, comercialización o cualquier otro medio antes de la fecha de presentación de la solicitud de patente o, en su caso, de la prioridad reconocida. Sólo para el efecto de la determinación de la novedad, también se considerará dentro del estado de la técnica, el contenido de una solicitud de patente en trámite ante la oficina nacional competente, cuya fecha de presentación o de prioridad fuese anterior a la fecha de presentación o de prioridad de la solicitud de patente que se estuviese examinando, siempre que dicho contenido esté incluido en la solicitud de fecha anterior cuando ella se publique o hubiese transcurrido el plazo previsto en el artículo 40 de la Decisión 486 de la. 12.

(21) Decisión Andina. (Artículo16 de la Decisión 486 de la Comunidad Andina). Nivel Inventivo: se considerará que una invención tiene nivel inventivo, si para una persona del oficio normalmente versada en la materia técnica correspondiente, esa invención no hubiese resultado obvia ni se hubiese derivado de manera evidente del estado de la técnica. (Artículo 18, Decisión 486. de. la. Comunidad. Andina).. Aplicación Industrial: se considerará que una invención es susceptible de aplicación industrial, cuando su objeto pueda ser producido o utilizado en cualquier tipo de industria, entendiéndose por industria la referida a cualquier actividad productiva, incluidos los servicios. (Artículo 19, Decisión 486 de la Comunidad Andina) [14].. Documento de patente Los Documentos de Patentes contienen descripciones de conceptos científicos y técnicos así como detalles prácticos de procesos y aparatos. Los documentos de patentes transmiten la información más reciente y en general tienen la estructura uniforme donde se encuentra en sustancia lo que es nuevo, indicándonos lo que se conocía antes de que la invención fuera hecha, es decir el "estado de la técnica", establece la diferencia entre la tecnología anterior y lo que la invención aporta como novedad y como avance a la tecnología, así estos documentos son fuentes de información tecnológica no solamente sobre lo nuevo sino también sobre lo que ya se conoce Estado de la Técnica [14]. El documento de patente contiene: •. Título: nombre técnico de la invención.. 13.

(22) •. Resumen: permite hacerse una idea general del contenido del documento y conocer en poco tiempo si corresponde al tema buscado.. •. Descripción: indica cuales son los antecedentes de la invención, establece la diferencia con la tecnología anterior y lo que la invención aporta como novedad y avance de la técnica, nos indica además la mejor forma de realizar la invención. En muchos casos por la naturaleza de la invención se hace necesario anexar dibujos o figuras para hacer más clara la descripción.. •. Reivindicaciones: es donde en forma muy precisa el inventor indica lo nuevo que está aportando a la tecnología, lo que reclama para él.. Además de esta información técnica, el documento patente contiene otros datos que son de igual manera de gran importancia bibliográfica, tales como: •. Número de la solicitud.. •. Fecha de presentación.. •. Fecha de publicación.. •. Nombre del solicitante.. •. Nombre del inventor.. •. Clasificación Internacional. 3. METODOLOGÍA PARA EL DISEÑO Y FABRICACIÓN DE UN DISPOSITIVO OCLUSOR CON NITINOL PARA EL CIERRE DEL DAP 3.1 Diseño del dispositivo Este es un dispositivo oclusor con Nitinol que se puede implantar por cateterismo para cierre de Ductus Arterioso Persistente de calibres mayores o iguales a 4 mm. Consiste en una doble espiral en forma de doble cono (figura 5), la primera espiral tiene un diámetro externo de 0,08 mm., la espiral de doble cono con extremo distal que va posicionado en el lado pulmonar del DAP y un extremo proximal que va posicionado en el lado aórtico del DAP, a este extremo va unida una rosca del. 14.

(23) mismo material de diámetro 1.31 mm que va unida al sistema de liberación. En total el dispositivo cuenta con 4 anillos en cada extremo que se reducen hasta encontrarse en un anillo central, en total 9 anillos como lo indica la figura 5.. Figura 5. Diseño de doble cono del dispositivo oclusor vascular con Nitinol para cierre de DAP.. Los diámetros externos de los extremos y del anillo central del dispositivo, varían según el diámetro interno del DAP. Se han estandarizado tres dimensiones aplicables a tres diámetros típicos de DAP. Esto se explica en la tabla a continuación.. diámetros [mm] DAP extremo dispositivo anillo central 4 8 3 5 10 4 7 14 6 Tabla 1. Diámetros del dispositivo respecto a los diámetros del DAP.. 15.

(24) 3.1.1 Cómo actúa el dispositivo El dispositivo debe cumplir la función de ocluir el DAP completamente, el proceso de oclusión empieza cuando el flujo que pasa a través del ductus es turbulento favoreciendo a la agregación plaquetaria y finalmente a la formación del trombo, posteriormente los tejidos circundantes se fibrosan y empieza la epitelización del DAP en sus extremos pulmonar y aortico cerrando el ductus definitivamente. 3.2 Sistema de liberación Se ha implementado un sistema de liberación que combina algunas de las metodologías e instrumentos utilizados en la práctica médica para la implantación de coils de oclusión. El sistema de liberación consiste en una guía de 0,8 mm con un resorte de diámetro 0,5 mm en su extremo distal, dentro de esta guía pasa otra de diámetro 0,254 mm. que va insertada dentro del dispositivo hasta una longitud de 6cm y el dispositivo va roscado a la guía de 0,08 mm en el extremo distal de esta como muestra la figura 6. El sistema de liberación junto con el dispositivo va dentro de un catéter convencional 6 fr., que permite llevar el conjunto hasta el lugar de implantación. (figura 7).. dispositivo. Guía 0,01 mm Guía 0,08 mm. Figura 6. Dispositivo unido al sistema de liberación. 16.

(25) Figura 7. dispositivo y sistema de liberación dentro de un catéter 6 fr.. 3.3 Proceso de fabricación En un taller especializado en resortes, se logra la primera espiral de Nitinol de diámetro aproximado 0.8 mm. (figura 8), esta primera espiral se enrolla con una guía de cobre para darle la forma deseada. Para que el dispositivo obtenga la memoria de forma requerida para la implantación, el nitinol requiere un tratamiento térmico de alta temperatura y otro de templado a bajas temperaturas. Se lleva a la mufla de alta temperatura para que obtenga la memoria de forma (figura 9 y 10).. Figura 8. Primera espiral de Nitinol. 17.

(26) Figura 9. Dispositivo dentro de la mufla para el tratamiento de alta temperatura.. Figura 10. Mufla de alta temperatura. Laboratorio de Ingeniería Mecánica. Universidad de los Andes.. El dispositivo se lleva a una temperatura superior a 540º C, por encima de la cual el material cambia su estructura molecular a una más estable para “recordar” la forma adquirida. Inmediatamente el dispositivo sale del horno es templado con un baño de sales (Nitrito de Sodio y Nitrato de Potasio), enfriado con nitrógeno líquido a. (-168º C aproximadamente). Con este proceso, el baño de sales alcanza una. temperatura aproximada de -21º ± 2º C sin llegar a congelarse (figura 11).. 18.

(27) Figura 11. Baño de sales para el templado del dispositivo. Nitrito de Sodio y Nitrato de potasio.. 3.4 Caracterización y estandarización del proceso de fabricación del dispositivo. Existen varias alternativas para el proceso de fabricación del dispositivo en cuanto al proceso de darle la memoria de forma al material. Según lo reportado en la literatura [9] la temperatura de transformación del material debe ser mayor a 540ºC para que el material pueda recordar una forma dada, no está reportado cuanto tiempo después que el material alcanza esta temperatura debe permanecer bajo ella. La temperatura de transición del material depende de la composición. de la aleación cambiando su temperatura de transición. dramáticamente con un cambio del 1% en su composición. El Nitinol utilizado en la industria médica generalmente tiene una composición 55% Ni, 45% Ti, estas son las características del material que estamos usando. Para la fase de templado existen diversas maneras de tener una temperatura baja para templar el material, una de ellas es sumergir el material en una composición de nitrito de sodio y nitrato de potasio en agua la cual se lleva a una temperatura aproximadamente de -22º C sumergiéndola en nitrógeno líquido el cual se encuentra a -168º C. Otra manera es poniendo el baño de sales en una nevera. 19.

(28) con hielo seco, con este sistema la mezcla alcanza una temperatura aproximada de -13º C, y la otra forma de templar es con agua a temperatura ambiente (17º C). Cualquiera de estos métodos es efectivo para el templado del material, pero es de gran interés estudiar cuál es el más apropiado para dar mayor rigidez al dispositivo o si no existe diferencia significativa sobre el efecto que estos procesos puedan tener sobre la rigidez del dispositivo. 3.4.1 Ensayos de laboratorio para establecer una metodología de obtención de memoria de forma y templado del material El objetivo de este estudio fue comparar con una herramienta estadística los diferentes procesos que se pueden emplear en la fabricación del dispositivo y el efecto en su rigidez. Se establecieron tres tratamientos de templado con dos rangos de temperatura a dos tiempos diferentes de permanencia en la mufla como lo muestra la tabla 2. Las variables se organizaron en dos grupos: templado y temperatura, para realizar una análisis de varianza ANOVA de dos vías y establecer si existía diferencia en significativa entre los tratamientos. El dispositivo se modeló como un resorte de doble hélice pero de sección constante para facilitar la toma de muestras. La rigidez del resorte se midió calculando la constante k de los resortes sometidos a los diferentes procesos de temperatura y templado, sacando las medias de cada muestra y comparándolas con la herramienta estadística mencionada anteriormente. Adicionalmente se graficaron las interacciones de los tratamientos y su respuesta con la constante del resorte. Se formula entonces la pregunta de investigación:. 20.

(29) ¿Existe diferencia significativa entre las medias de constante del resorte debido a los tratamientos de templado y moldeado a diferentes rangos de temperatura? La tabla 2 muestra las combinaciones que se hicieron de temperatura, tiempo a alta temperatura y templado para los dispositivos. La constante del resorte se midió utilizando la fórmula para resortes: F = k * (Δ x) En donde F es la fuerza aplicada al resorte para medir la elongación Δx , k es la constante del resorte. A mayor número de de k el resorte se resiste a alongarse a una fuerza dada, es decir es más rígido. Se procesaron 55 resortes distribuidos de la siguiente manera: # de muestras 600ºC/20min 600ºC/40min 650ºC/20min 650º/40min Nitrógeno 4 6 6 4 Hielo seco 5 6 4 4 Agua 4 4 4 4 Tabla 2. Número de muestras para cada tratamiento. El número de muestras estuvo limitado por la cantidad de material disponible. Se graficó la fuerza aplicada (F) en Newton (N) versus la elongación ( Δx ). La pendiente de la gráfica representa la constante del resorte. Los valores se obtuvieron graficando en Excel, linealizando la gráfica y sacando la ecuación respectiva para hallar la pendiente. Para responder a la pregunta de investigación se realizó un análisis de varianza ANOVA de dos vías entre los tratamientos que en este caso eran los diferentes tratamientos de temperatura y los tratamientos de templado. El análisis estadístico se hizo con el programa Minitab.. 21.

(30) El programa busca encontrar si los resultados de respuesta en este caso las medias de las constantes de los resortes encontradas en el laboratorio son iguales o equivalentes para encontrar si hay o no evidencia significativa de interacción entre los tratamientos que afecten los resultados esperados. 3.5 Modelo In Vitro del sistema de liberación del dispositivo. Como ya se ha explicado anteriormente el sistema de liberación del dispositivo consiste en una guía de 0,8 mm con un resorte de diámetro 0,5 mm en su extremo distal, dentro de esta guía pasa otra de diámetro 0,254 mm. que va insertada dentro del dispositivo hasta una longitud de 6 cm. y el dispositivo va roscado a la guía de 0,8 mm en el extremo distal de esta como muestra la figura 6. El sistema de liberación junto con el dispositivo va dentro de un catéter convencional 6 fr., que permite llevar el conjunto hasta el lugar de implantación. (figura 7). Para probar el sistema de liberación se simuló un conducto con dimensiones similares a las de un DAP real. Es un conducto de látex con una parte cónica con diámetro menor de 4 mm que sería el lado pulmonar del DAP y un diámetro mayor de 6 mm simulando el lado aórtico del DAP (figura 12).. Lado aórtico. Lado pulmonar. Figura 12. Conducto de látex simulando la geometría del DAP.. 22.

(31) Con el sistema de liberación montado se introdujo el dispositivo hasta le zona del ductus (figura 13) y se liberó poco a poco retirando la guía de 0,254 mm (figura 14) y finalmente se liberó totalmente el dispositivo dando vuelta a la guía de 0,8 mm, se realizó también el ejercicio de retraerlo dentro del catéter antes de liberarlo para simular los casos en que el dispositivo queda mal posicionado.. Figura 13. Modelo In Vitro. Catéter dentro del DAP.. Figura 14. Modelo In Vitro. Proceso de liberación del coil.. Este procedimiento se realizó 30 veces en las cuales se obtuvo éxito total, es decir que el sistema de liberación permitió introducir, posicionar y liberar correctamente el dispositivo dentro del DAP en todos los casos (figura 15).. 23.

(32) Figura 15. Modelo In Vitro. Coil liberado dentro del DAP.. 3.6 Experimentación In Vivo Se realizó un experimento de implantación del dispositivo en un bovino neonato que presentaba permeabilidad del ductus arterioso. El experimento se realizó en la sala de cirugía experimental de la Fundación Cardio Infantil (FCI IC). El dispositivo fue implantado por cateterismo por el Doctor Alberto García Cardiólogo Pediatra de la FCI IC. La sedación y anestesia del animal estuvo a cargo del Doctor Omar Solano Médico Veterinario de la Universidad de la Salle y se tuvo la participación y colaboración de Ana Carolina Silva M.D y Juan Carlos Briceño PhD. El modelo In Vivo es una adaptación del modelo creado para la evaluación del Dispositivo Balón Coil (DBC) y realizado entre la Universidad de los Andes y la Fundación Cardio Infantil Instituto de Cardiología (FCI IC) y COLCIENCIAS (Proyecto 22390412673). [15]. Este modelo tendrá tres fases que son las siguientes: Actividades de preparación: Adquisición de un bovino neonato idealmente con una edad entre 5 y15 horas. Curación con solución de yodo y ligadura del cordón umbilical idealmente en el momento de la adquisición del animal (finca lechera). Administración de 1 a 2 litros de calostro tibio (37º C) dos horas antes de iniciar el procedimiento. El calostro debe permanecer congelado hasta 12 horas antes. 24.

(33) del procedimiento, momento en el cual se descongela exponiéndolo a temperatura ambiente y se envasa en un tetero limpio. Manufactura previa del dispositivo oclusor y preparación del mismo montado en el sistema de liberación. Este dispositivo debe estar estéril. Actividades de anestesia y cateterismo: Sedación con xilaxine IM (0.2 ml/kg). Canalización de vía venosa periférica y manutención de la misma con SSN 0.9% (500 cc a chorro antes de la punción arterial y mantenimiento 5 cc/kg/h). Intubación oro-traqueal (No 7.5 - 8 ID mm). Asistencia ventilatoria y suministro de oxígeno al 100% (procedimiento que se mantiene durante todo el procedimiento). Mantenimiento de la sedación con xilaxine IV (0.07 mg/kg) y ketamina IV (2.5 mg/kg). Lavado del área de incisión. Disección de paquete vascular en región inguinal. Introducción de dilatadores, catéteres y guías. Ubicación del DAP, evaluación de su permeabilidad y tamaño mediante angiografía. Si el DAP no está permeable se retiran las guías, catéteres y sistemas de dilatación. Se liga la arteria. Se evalúa la hemostasia en el sitio de incisión. Se cierra por planos. Si el DAP está permeable se procede a realizar la dilatación del mismo durante un minuto con un catéter de valvuloplastia pediátrica de 6 Fr. Se realiza un nuevo angiograma para confirmar la dilatación y sus dimensiones. Si el control angiográfico revela encogimiento en el orificio aórtico o pulmonar, o si el diámetro menor del ductus es menor de 4 mm, debe repetirse la angioplastia con balón, hasta conseguir el diámetro mínimo deseado (mayor de 4 mm). Una vez confirmada la dilatación del DAP al diámetro deseado se procede durante el mismo procedimiento a la introducción del dispositivo oclusor de. 25.

(34) Nitinol montado en el sistema de liberación. El dispositivo se posiciona en el DAP y se libera. Inmediatamente se realiza un angiograma del DAP para documentar el posicionamiento del dispositivo y documentar existencia de posible flujo residual. Se lleva a cabo la extracción del resto de material del cateterismo. Se procede a la ligadura vascular, revisión de la hemostasia, cierre por planos de la herida quirúrgica y suspensión de la sedación. Actividades post cateterismo: El animal se traslada a la clínica veterinaria de la Universidad de la Salle (US) en donde se evalúa clínicamente en los días 1, 2 y 4 después del cierre del ductus. Ocho semanas después de la implantación del dispositivo, se realiza bajo sedación un segundo cateterismo por vía femoral y una angiografía, antes de que el animal sea sacrificado y el bloque del ductus removido para su evaluación patológica. Mediante la necropsia se corrobora la correcta fijación del implante y cierre del DAP. Las porciones aórticas y pulmonares del ductus son examinadas con microscopio, en patología, para evaluar el crecimiento del epitelio y el cierre total o parcial del DAP. 3.7 Elaboración del documento técnico de patente. A continuación se presenta el documento técnico de la patente que se radicó ante la Superintendencia de Industria y Comercio con la que se busca patentar el dispositivo a nivel nacional e internacional, con el objetivo de continuar con los requisitos para la aplicación clínica del dispositivo y posteriormente su industrialización.. 26.

(35) DESCRIPCIÓN DE LA CREACIÓN QUE SE PRETENDE PATENTAR COMO MODELO DE UTILIDAD. DISPOSITIVO DE OCLUSIÓN VASCULAR DE DOBLE CONO DE NITINOL (DCN) PARA CIERRE DEL DUCTUS ARTERIOSO PERSISTENTE. RESUMEN Un sistema oclusor es un dispositivo que impide el paso del flujo sanguíneo a través de algún orificio del sistema cardiovascular. Los sistemas oclusores se implantan por medio de cateterismo y un sistema de liberación. Se utiliza frecuentemente para solución de cardiopatías congénitas como el Ductus Arterioso Persistente (DAP). El DAP es una comunicación entre la arteria pulmonar y la aorta que permite la correcta circulación de sangre por el cuerpo del feto en donde los pulmones son afuncionales. El DAP debe cerrarse en el período neonatal pero en algunos casos no ocurre, generando anomalías de crecimiento, insuficiencias. cardíacas. e. hipertensión. pulmonar. entre muchas. otras. enfermedades. El dispositivo de oclusión vascular con Nitinol consiste en una doble espiral con doble cono y fibras de dacrón a lo largo de la primera espiral cuyo diámetro menor está en el centro del dispositivo (figura 1 del ANEXO) para generar la formación de un trombo e impedir el paso del flujo a través del DAP una vez implantado. El material utilizado para la fabricación del dispositivo es Nitinol, una aleación de Níquel y Titanio, ha sido el material escogido por su amplio uso en materiales de implementación médica. El Nitinol es comúnmente conocido como el material de ingeniería en la industria médica y gracias a sus propiedades elásticas y de memoria de forma, se puede. 27.

(36) llevar a sitios anatómicos remotos a través de catéteres u otros sistemas de introducción. DESCRIPCIÓN Antecedentes de la invención El Grupo de Ingeniería Biomédica de la Universidad de los Andes (GIB UA) y el Grupo de Cardiología Pediátrica de la Fundación Cardio Infantil Instituto de Cardiología (FCI IC), llevan mas de 7 años trabajando en el diseño, manufactura y evaluación In Vitro e In Vivo de dispositivos de oclusión cardiaca como del Dispositivo Balón Coil para el cierre del DAP. En los últimos tres años se han obtenido buenos resultados con este dispositivo en un modelo in Vitro e in vivo para cierre del Ductus Arterioso Persistente (DAP) [1,2]. Estos resultados se lograron gracias a la colaboración de las instituciones mencionadas y de Colciencias (Proyecto 22390412673) [3] y le ha permitido a. los grupos de. investigación adquirir, de una manera interdisciplinaria, una gran experiencia en diseño y fabricación de dispositivos y el manejo de modelos In Vitro y e In Vivo para la implantación de estos dispositivos cardiovasculares mediante técnicas de cateterismo, en una sala de cirugía experimental que ha sido construida y equipada con instrumentos de alta tecnología gracias a la financiación de las entidades involucradas y a la trayectoria de los grupos de investigación. Diferencia con la invención anterior Existen diversos tipos de dispositivos para cierre de DAP entre ellos se encuentran el dispositivo Amplatzer®, el coil de Gianturco® y el pfm® (dutch occluder). El uso de un dispositivo oclusor es recomendado como una alternativa a cirugía. Hasta el momento miles de pacientes alrededor del mundo se han sometido a cierre de DAP por cateterismo usando este tipo de dispositivos. En estudios realizados en los últimos años [4], en donde los coils y otros dispositivos de oclusión vascular. 28.

(37) fueron evaluados respecto a su eficacia (cierre completo del DAP y la necesidad de re-oclusión) y seguridad (tasa de embolización, otras complicaciones incluyendo hemólisis, estenosis de la arteria pulmonar izquierda y coartación) se concluye que estos dispositivos son una alternativa económica para el cierre de DAP con diámetros pequeños y moderados (de 4 a 5mm de diámetro), tiene una alta tasa de oclusión completa y una tasa aceptable de seguridad. Las desventajas incluyen tasas moderadas de embolización y hemólisis en pacientes con corto circuito residual después de la oclusión en PDA largos. Cuando se usó más de un coil para la oclusión, el potencial de estenosis de la arteria pulmonar izquierda fue alto. El dispositivo de Balón Coil (DBC) consiste en un balón de diámetro graduable montado sobre la porción distal de un catéter a través del cual pasa un coil (resorte) que sobresale por sus dos extremos. Una vez implantado y liberado el DBC, en el DAP, obstruye el flujo y favorece la formación del trombo y la reendotelización de los extremos del DAP. La manufactura del DBC se hace manualmente con la modificación de un catéter de presión en cuña de uso comercial, las desventajas de este dispositivo es que su manufactura es complicada y tiende a existir diferencia entre una fabricación y otra, generando fallas en el proceso de implantación y en algunas ocasiones embolización porque el balón se desinfla y el dispositivo pierde agarre en las paredes del DAP. Existe en curso una patente para el DBC, expediente 398776 radicada el 7 de noviembre de 2003 en la Superintendencia de Industria y Comercio. La diferencia con los dispositivos mencionados es que este nuevo dispositivo de doble cono (DCN) será una sola pieza completamente de Nitinol, se espera que el dispositivo ocluya completamente el DAP sin dejar corto circuito residual yayude a la epitelización de los extremos del ductus. Hasta el momento no se tiene datos reportados de hemólisis producida con dispositivos fabricados con Nitinol.. 29.

(38) El dispositivo consiste en una doble espiral con doble cono cuyo diámetro menor está en el centro del dispositivo que tiene entre sus espirales fibras de dacrón. Este diseño reemplazará el balón de látex para generar el trombo e impedir el paso del flujo a través del DAP.. Aporte como novedad y avance de la técnica El dispositivo que se implemente clínicamente será el resultado de un trabajo de investigación interdisciplinario de varios años, tiene como novedad que la geometría no ha sido implementada en otros dispositivos de oclusión para DAP y que no existe la fabricación de dispositivos de oclusión vascular en Colombia.. Metodología para la realización de la invención Se trata de crear un dispositivo oclusor fabricado en Nitinol que se pueda implantar por cateterismo para el cierre de Ductus Arterioso Persistente de calibres mayores a 4mm diámetro mayor. Consiste en un alambre de Nitinol doblado en una espiral de 0.8mm de diámetro. Esta espiral es a su vez doblada para formar otra espiral en doble cono con sus vértices encontrados (figura 2 del ANEXO), con un extremo distal que va posicionado en el lado pulmonar del DAP y en un extremo proximal que va posicionado en el lado aórtico del DAP (figura 3 del ANEXO), en total el dispositivo cuenta con 3 anillos en cada extremo que se reducen hasta encontrarse en un anillo central, en total 7 anillos. Los diámetros externos de los extremos y del anillo central del dispositivo, varían según el diámetro interno del DAP. Se han estandarizado tres dimensiones aplicables a tres diámetros típicos de DAP. Esto se explica en la tabla a continuación.. 30.

(39) diámetros [mm] DAP extremo dispositivo anillo central 4 8 3 5 10 4 7 14 6 Tabla 1. Diámetros del dispositivo respecto a los diámetros del DAP.. Para que el dispositivo obtenga la memoria de forma requerida para la implantación, el nitinol requiere un tratamiento térmico que se describirá a continuación. Se logra la primera espiral de Nitinol de diámetro aproximado 0.08 mm., esta primera espiral se enrolla con una guía de cobre para darle la forma deseada yse lleva a la mufla de alta temperatura para que obtenga la memoria de forma. El dispositivo se lleva a una temperatura de 650º C, a esta temperatura el material cambia su estructura molecular a una más estable para “recordar” la forma adquirida. Inmediatamente el dispositivo sale del horno es templado con un baño de sales (Nitrito de Sodio y Nitrato de Potasio), enfriado con nitrógeno líquido a (-168º C). Con este proceso, el baño de sales alcanza una temperatura aproximada de -22º ± 1º C sin llegar a congelarse. Desarrollo del sistema de liberación del dispositivo Se ha implementado un sistema de liberación que combina algunas de las metodologías e instrumentos utilizados en la práctica médica para la implantación de coils de oclusión. El sistema de liberación consiste en una guía de 0,8 mm con un resorte de diámetro 0,5 mm en su extremo distal, dentro de esta guía pasa otra de diámetro 0,01 in (0.254 mm) que va insertada dentro del dispositivo hasta una longitud de 6 cm. y el dispositivo va roscado a la guía de 0,8 mm en el extremo distal de esta. El sistema de liberación junto con el dispositivo va dentro de un catéter convencional 6 fr., que permite llevar el conjunto hasta el lugar de implantación.. 31.

(40) REIVINDICACIONES 1. Reivindicación independiente Dispositivo de oclusión vascular de doble cono de Nitinol (DCN) para cierre del Ductus Arterioso Persistente (DAP), mediante técnicas de cateterismo con dos unidades, una liberable y otra posicionadora.. 1.1 Reivindicación dependiente Dispositivo de oclusión vascular con Nitinol para cierre del Ductus Arterioso Persistente (DAP) según la reivindicación 1 caracterizado por un alambre de Nitinol doblado en una espiral de 0.8mm de diámetro. Esta espiral es a su vez doblada para formar otra espiral en doble cono con sus vértices encontrados (figura 2), con un extremo distal que va posicionado en el lado pulmonar del DAP y en un extremo proximal que va posicionado en el lado aórtico del DAP (figura 3 del ANEXO), en total el dispositivo cuenta con 3 anillos en cada extremo que se reducen hasta encontrarse en un anillo central, en total 7 anillos.. 1.2 Reivindicación dependiente Dispositivo de oclusión vascular de doble cono de Nitinol (DCN) para cierre del Ductus Arterioso Persistente (DAP) según la reivindicación 1 caracterizado por una unidad posicionadora que consiste en un resorte de Nitinol de diámetro 1mm y longitud 1.5 cm. unido al dispositivo en su extremo proximal (figura 4 del ANEXO). Esta unidad se enrosca a una guía posicionadora que se describe en la reivindicación 1.3. 1.3 Reivindicación dependiente Dispositivo de oclusión vascular con Nitinol para cierre del Ductus Arterioso Persistente (DAP) según las reivindicaciones 1 y 1.2 caracterizado por una guía posicionadora. La guía consiste en un alambre hueco de acero inoxidable con un resorte del mismo material unido a su extremo distal (figura 5 del ANEXO). dentro de esta guía pasa otra de diámetro 0,03 cm (0.254 mm) que va insertada dentro. 32.

(41) del dispositivo hasta una longitud de 6 cm. y el resorte se empata en la unidad posicionadora descrita en la reivindicación 1.2 (figura 6 del ANEXO). El conjunto de dispositivo, unidad posicionadora y guía puede ser montado dentro de un sistema introductor convencional e implantado mediante cateterismo permitiendo: introducir, posicionar y liberar el DCN en el DAP. 2. Reivindicación Independiente Proceso de fabricación del dispositivo de oclusión vascular con Nitinol para cierre del Ductus Arterioso Persistente (DAP). La primera espiral se logra envolviendo el alambre de Nitinol de 0.254mm alrededor de un alambre de metal de diámetro 0.3mm para obtener la espiral de 0.8mm. A esta espiral se le introduce una guía de cobre y se le da forma de doble cono como se muestra en la figura 6 adaptándolo a las dimensiones de la tabla 1. El conjunto se lleva a la mufla de alta temperatura para que obtenga la memoria de forma a una temperatura de 650º C, con este proceso el material cambia su estructura molecular a una más estable para “recordar” la forma adquirida. Inmediatamente el dispositivo sale del horno es templado con un baño de sales (Nitrito de Sodio y Nitrato de Potasio), enfriado con nitrógeno líquido (-168º C). Así, el baño de sales alcanza una temperatura aproximada de -22º ± 1º C sin llegar a congelarse. 3. Reivindicación Independiente Proceso de liberación de un dispositivo oclusor vascular con Nitinol para cierre de DAP utilizando la guía y la unidad posicionadora descritas en las reivindicaciones 1.2 y 1.3. El sistema de liberación empatado (3 vueltas) al dispositivo va dentro de un catéter convencional 6 fr. (figura 7 del ANEXO), que permite llevar el conjunto hasta el lugar de implantación a través de técnicas convencionales de cateterismo. Una vez el dispositivo esté en el lugar de implantación, se empieza a retirar la guía de 0,254 mm para que el dispositivo vaya tomando la forma original, cuando esté. 33.

(42) correctamente posicionado en el lugar deseado, se desenrosca la guía de 0,8 mm (3 vueltas) para liberar el dispositivo y se retiran el catéter y las guías. Literatura citada en el documento de patente. [1]. Silva A. Análisis del Dispositivo de Balón Coil para la oclusión del Ductus Arterioso Persistente. Bogotá. 2001. Proyecto de grado Magíster en Ingeniería Mecánica. Universidad de los Andes. Facultad de Ingeniería. [2]. Nieto E. Diseño e implementación del modelo animal para la evaluación del Dispositivo de Balón Coil. Bogotá. 2002. Proyecto de grado Magíster en Ingeniería Mecánica. Universidad de los Andes. Facultad de Ingeniería. [3]. García A et. al. Desarrollo y evaluación de un dispositivo de balón-coil para la oclusión mediante técnicas de cateterismo del ductus arterioso persistente de calibre mayor. Convocatoria Nacional para el concurso de proyectos de Investigación. Tema: Diagnóstico, manejo y control de problemas de salud relevantes en Colombia. Informe Técnico. COLCIENCIAS. Marzo de 2005. [4]. Galal o. Advantages and Disadvantages of Coils for Transcatheter. Closure of Patent Ductus Arteriosus. Journal of Interventional Cardiology. Volume16 Issue2 Page157.2003.. 34.

(43) 3.8 Proyecto especial: modelo In Vitro del flujo a través del DAP y análisis por elementos finitos de un dispositivo oclusor en el Ductus Arterioso Persistente El objetivo principal de este proyecto es el análisis por elementos finitos de un dispositivo oclusor en el ductus arterioso persistente. Para lograr este objetivo se deben alcanzar algunos objetivos específicos que se enuncian a continuación: •. Desarrollo de modelos matemáticos para determinar el estado de esfuerzos sobre el coil dentro del DAP.. •. Ensayos en un simulador de flujo para establecer la efectividad del dispositivo en cuanto al paso del flujo.. •. Calibración del ensayo de laboratorio por medio de un análisis computacional con elementos finitos.. Siguiendo el orden de los objetivos, la primera parte de este proyecto ha consistido en desarrollar un modelo matemático para determinar el estado de esfuerzos sobre el coil dentro del DAP, aproximando el modelo a otros modelos existentes en ingeniería. La situación real es que el coil se encuentra dentro del DAP que es una pared elástica que lo comprime radialmente y a su vez el coil ejerce resistencia a esta compresión por ser un resorte de diámetro mayor. Adicional a esta situación se encuentra la presión de la sangre con flujo pulsátil, y la presión exterior que ejerce el tejido sobre el vaso. Se parte de modelos simplificados para entender el problema paso a paso hasta construir un modelo más complejo para llegar a una buena aproximación de la situación e interpretar correctamente el modelo real.. 35.

(44) A continuación se presenta un modelo sencillo de lo que puede ser la situación del coil dentro del DAP:. 3.8.1 Modelo de dos piezas cilíndricas ensambladas por ajuste a presión [16]. Cuando dos piezas son ensambladas por presión como puede ser el caso del ductus y el coil (la pared del vaso es elástica y tiene un diámetro menor al del coil), se crea un presión de contacto entre las dos partes, en un radio nominal de transición o radio equivalente (R) que resulta de las deformaciones radiales que sufren los dos cuerpos en las superficies de contacto debido a la presión (p) que es igual al inverso del esfuerzo radial (σr= -p). Ambos cilindros deberán hacer un ajuste a su radio para que el conjunto tenga un radio equivalente, es decir, el radio del cuerpo externo aumentará δ o y el radio del cuerpo interior disminuirá en δ i (figura 16).. Ro .. δ0. R eq .. δi R i.. Figura 16. Partes ensambladas con sus respectivos radios y el radio equivalente.. El esfuerzo tangencial en el radio de transición para el miembro interior (coil) es: R 2 + ri 2 σ t ,i ( R ) = − p 2 R − ri 2. (1). 36.

(45) De la misma manera el esfuerzo tangencial en la superficie interior del miembro exterior es: 2. σ t ,o (R ) = − p. ro + R. 2. r02 − R 2 (2). Estas ecuaciones no pueden resolverse si no se conoce la presión y el radio equivalente. Las deformaciones tangenciales del cilindro exterior en el radio de transición son medidas por el cambio en la circunferencia:. ε t ,o =. 2π (R + δ o ) − 2πR δ o = 2πR R (3). Teniendo en cuenta la teoría de la elasticidad y asumiendo esfuerzo biaxial tenemos:. ε t ,o =. σ t, o Eo. −. ν o σ t, o Eo. (4). Sustituyendo las ecuaciones (2), (3) y (σr= -p) en la ecuación (4), se obtienen los cambios para los radios del miembro interno ( δ i ) y el miembro externo ( δ o ): pR ro2 + R 2 δo = ( +ν o ) Eo ro2 − R 2 (5). 37.

(46) pR R 2 + ri 2 δi = ( −ν i ) E i R 2 + ri 2 (6). A continuación sed presenta una tabla con los radios iniciales es decir antes de ser acoplados los dos cuerpos y los radios finales, después del acople. Radios. Inicial. Final. ri. R+di. R. ro. R-do. R. Tabla 6. Radios iniciales y finales antes y después del acople.. Los valores de ri y ro son valores conocidos, sustituyendo los valores de la tabla y restando R a ambos lados en las ecuaciones (5) y (6) obtenemos dos ecuaciones con dos incógnitas, (p, R): pR ro2 + R 2 ro + ( +ν o ) = R E o ro2 − R 2 (a). (b). ri +. pR R 2 + ri 2 ( + νi ) = R E i R 2 − ri 2. Con este sistema de ecuaciones podemos hallar la presión entre ambos cuerpos y el radio equivalente lo que nos permite llegar en un modelo más avanzado a estimar la fuerza de fricción entre el coil y la pared del vaso. La tabla a continuación muestra los valores obtenidos de mediciones y literatura reportada.. 38.

(47) radio inicial [m]. E [Pa]. Poisson. Coil. 4,00E-03. 2,00E+09. 0,33. DAP. 2,00E-03. 1,00E+04. 0,4. R equivalente. 3,00E-03. Tabla 7. Propiedades mecánicas de los materiales y radio equivalente del acople DAP-coil.. Los valores de radios se tomaron experimentalmente con un calibrador. Los valores de módulo de elasticidad fueron tomados de las referencias [17,18], y la relación de Poisson de la referencia [19]. Sustituyendo estos valores en el sistema anterior, obtenemos un valor para la presión: P= -3 KPa La presión se distribuye en el área de contacto que en este caso es un rectángulo cuya área esta dada por el producto entre el perímetro de la circunferencia dada por el radio equivalente y la longitud del coil. Dada esta área la fuerza de fricción es entonces:. Fr =. P 3x10 3 = = 1.33x1010 N 2 A Π xR xlcoil. Con un coeficiente de fricción de µ=0,2 y utilizando la fórmula: Fr = μxN , encontramos el valor de la fuerza que existe entre el coil y el tejido: 10 N= 6,65x10 N. 39.

(48) 3.8.2 Ensayo de laboratorio en un simulador de flujo del DAP obstruido por un coil. El objetivo de este ensayo era medir el flujo que pasaba a través del coil para verificar la eficacia del dispositivo en cuanto al ocluir el DAP. También se calculó el desplazamiento del coil en el ductus a diferentes velocidades de flujo. El simulador de flujo consiste en un circuito que puede tener flujo constante o pulsátil. El flujo constante es generado por una bomba peristáltica (Masterflex®), y el flujo pulsátil es generado por un sistema de bombeo que simula la cavidad ventricular derecha. El sistema neumático que controla el accionar de la cámara ventricular, consta principalmente de una línea de aire regulada por un manómetro, dos válvulas solenoides que controlan la entrada proporcional y la salida del aire y un circuito de control (figura 17).. Cámara Ventricular Solenoide. Zona de prueba. Figura 17. Montaje del simulador de flujo.. 40.

(49) En el montaje debía simularse además del corazón como una bomba impulsora de fluido, el DAP con condiciones fisiológicas similares. Se hicieron dos variaciones de presiones aórticas y pulmonares a la entrada y salida del ductus. Los datos de estas presiones fueron tomadas de pacientes de la fundación Cardio Infantil Instituto de Cardiología reportados en la tesis de Pilar Navas [20].. Las presiones aórtica y pulmonar se controlaron durante todo el procedimiento con cabeza de agua constante en reservorios abiertos de agua como se muestra la figura 18. El circuito empieza en la bomba que impulsa el agua por una manguera común que se bifurca para cada uno e los reservorios por dos mangueras que están unidas por un conducto de látex (DAP) en una parte de la trayectoria (figura 19). Como la presión en la arteria pulmonar es menor, la mayor cantidad de agua que va por la vía aórtica va a pasar a través del ductus hacia la vía pulmonar. El exceso de agua en el reservorio de la parte pulmonar será entonces el flujo que pasa a través del DAP. El reservorio de la parte pulmonar tiene una manguera que retorna el agua a la bomba para cerrar el circuito.. 41.

(50) Aorta nivel 1,35 m P=13.32 KPa m. Pulmonar nivel 0,35 m P= 3,54 KPa. DAP nivel 0 m. Figura 18. Montaje del circuito del simulador de flujo con los niveles de referencia.. Se hicieron este tipo de mediciones para DAP con coil y sin coil, con diferencias de presión de 10 Kpa y 8 KPa entre pulmonar y aórtica, y para velocidades de flujo de 1.5, 2, 3 y 4 litros/min la cual es la más crítica y no se presenta en la realidad, pero se registró para observar la resistencia del DAP, la resistencia del coil al movimiento y la seguridad del circuito. La diferencia entre la cantidad de fluido colectado en el reservorio pulmonar con coil y sin coil, permite saber el porcentaje de obstrucción del coil.. 42.

(51) Figura 19. Detalle del DAP en el circuito.. 3.8.3 Modelación por elementos finitos del coil obstruyendo el DAP Este modelo se trabajó con el programa workbench del paquete computacional de elementos finitos ANSYS 9.0 ®. Se trató de modelar un coil helicoidal de doble-cono dentro de un conducto con las propiedades de una arteria humana (figura 20). El conducto tiene 7664 nodos y 1568 elementos, y el coil tiene 28219 nodos con 5533 elementos.. 43.

(52) Figura 20. Ensamble de las dos piezas.. Los datos de entrada son los mismos que se utilizaron para los dos modelos anteriores, los prototipos se hicieron a escala real (diámetro extremos del coil 0,8 mm, diámetro interno del DAP 4mm), en el programa Solid Edge®. En el programa se importó el dibujo del coil dentro del DAP y se le pusieron las fuerzas y condiciones de borde que se describen a continuación: Se insertó un soporte fijo a ambos lados del DAP (11mm), en el borde del coil se le aplicó una fuerza de 1N equivalente a la presión de entrada del flujo en el DAP, como se muestra en la figura 21, y un contacto de coeficiente de fricción µ=0,5.. 44.

(53) Figura 21. Esfuerzos en la zona de la fuerza aplicada.. 4. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE DATOS Para el ensayos de laboratorio para establecer la metodología de obtención de memoria de forma y templado del material, se tomaron los datos de fuerza y elongación del los resortes. Se realizaron tomas de elongación para un rango de pesos entre 1 y 5 gramos con variaciones de 0.2 gramos en cada toma de elongación. El Δx se contó midiendo con una regla milimetrada la diferencia entre la elongación inicial del resorte y la elongación actual según el peso aplicado. Una tabla de toma de datos para un tratamiento se muestra a continuación:. 45.

(54) Lo (mm). Li (mm). 8. delta L1. 14. 6. L2. delta L2 14. 6. L3. delta L3. 21,5. L4. 11,5. delta L4. 20,5. 10,5. peso (g) Peso (N) 1. Pendiente. 0,00981 Prueba 1. 0,0019677. 8. 15. 7. 16. 8. 23. 13. 23. 13. 1,2. 0,011772 Prueba 2. 0,0017834. 10. 16. 8. 18. 10. 25. 15. 25. 15. 1,4. 0,013734 Prueba 3. 0,00090022. 10. 17. 9. 19. 11. 28. 18. 27. 17. 1,6. 0,015696 Prueba 4. 0,00086305. 18. 10. 20. 12. 30. 20. 29. 19. 1,8. 0,017658. 0,00137859. 19. 11. 20,5. 12,5. 32. 22. 31. 21. 2. 0,01962. 20. 12. 21. 13. 34. 24. 34. 24. 2,2. 0,021582. 22. 14. 22. 14. 36. 26. 36. 26. 2,4. 0,023544. 23. 15. 23. 15. 39. 29. 39. 29. 2,6. 0,025506. 24. 16. 24. 16. 40. 30. 42. 32. 2,8. 0,027468. 25. 17. 25. 17. 43. 33. 45. 35. 3. 0,02943. 25,5. 17,5. 26. 18. 45. 35. 47. 37. 3,2. 0,031392. 26. 18. 27. 19. 47. 37. 48. 38. 3,4. 0,033354. 27. 19. 28. 20. 50. 40. 50. 40. 3,6. 0,035316. 28. 20. 30. 22. 52. 42. 53. 43. 3,8. 0,037278. 29. 21. 31. 23. 54. 44. 55. 45. 4. 0,03924. 30. 22. 32. 24. 56. 46. 57. 47. 4,2. 0,041202. 31. 23. 34. 26. 58. 48. 59. 49. 4,4. 0,043164. media. Tabla 4. Datos de elongación, peso y constante del resorte para uno de los tratamientos.. Una gráfica típica del comportamiento de los resortes ante la variación de peso se presenta en la figura a continuación:. K res or te Nitrógeno-60 0º-4 0 min 0, 06. 0, 05. peso (g). 0, 04 p1 p2 p3 p4. 0, 03. p5 p6 0, 02. 0, 01. 0 0. 5. 10. 15. 20. 25. 30. delta x (mm ). Figura 22. Gráfica típica de peso vs. Elongación para medir la constante del resorte.. 46.

(55) Finalmente se sacaron las pendientes de las gráficas y se tabularon los datos para analizar la varianza con el programa (tabla 5).. modulo k templado 22,95 nitrógeno 18,42 agua 14,49 hielo 13,79 nitrógeno 10,01 agua 11,06 hielo 11,12 nitrógeno 16,73 agua 21,2 hielo 19,81 nitrógeno 19,09 agua 19,16 hielo Tabla5. Datos de entrada. temperatura 600/40 600/40 600/40 650/40 650/40 650/40 600/20 600/20 600/20 650/20 650/20 650/20 para ANOVA de dos vías.. El programa arrojó el siguiente análisis con sus respectivos resultados: Tw o-w ay ANOVA: m odulo K versus Tto de tem plado; tem peratura Source Tto de templado temperatura Error Total S = 3,944. Tto de templado agua hielo nitrogeno. DF 2 3 6 11. SS 1,462 109,416 93,333 204,211. R-Sq = 54,30%. Mean 16,0625 16,4775 16,9175. MS 0,7312 36,4720 15,5555. F 0,05 2,34. P 0,954 0,172. R-Sq(adj) = 16,21%. Individual 95% CIs For Mean Based on Pooled StDev ---+---------+---------+---------+-----(----------------*---------------) (---------------*---------------) (---------------*---------------) ---+---------+---------+---------+-----12,0 15,0 18,0 21,0. Individual 95% CIs For Mean Based on. 47.

(56) Figura 23. Análisis del programa Minitab para ANOVA de dos vías con los datos obtenidosen el laboratorio.. Adicionalmente se graficó la interacción entre los tratamientos con los resultados de constante del resorte. Interaction Plot (data means) for modulo k 600. 65 0. 20. 40 20. 16. templado. templado agua hielo nitrogeno. 12 20. temper atura 600 650. 16. temperatura. 12. tiempo. Figura 24. Gráfica de interacción entre los tratamientos para la constante del resorte.. 48.