A
l realizar una analítica de rutina a un hombre de
75 años se detecta un aumento de la fosfatasa
alca-lina (FA) con perfil hepático normal. El paciente se
encuentra asintomático y no presenta antecedentes
patológicos de interés.
PUNTOS CLAVE
䊏 La enfermedad de Paget es la enfermedad metabólica del
hueso más frecuente después de la osteoporosis. Puede afectar a uno o varios huesos de la anatomía produciendo áreas de recambio óseo aumentado.
䊏 La mayoría de las veces es asintomática y se diagnostica de
forma incidental al hallar una fosfatasa alcalina elevada en un análisis.
䊏 El síntoma más frecuente es el dolor.
䊏 El diagnóstico requiere una radiografía simple sugestiva
de la enfermedad en al menos una localización.
䊏 Los bifosfonatos aportan un control eficaz del dolor y
produ-cen una reducción del recambio óseo, hecho en el que se basa la indicación para prevenir complicaciones a largo plazo.
䊏 No hay evidencia hasta el momento de que el tratamiento
intensivo con bifosfonatos pueda ayudar a prevenir com-plicaciones a largo plazo.
䊏 La monitorización de la respuesta al tratamiento es clínica
y analítica a través de la fosfatasa alcalina.
䊏 El médico de familia puede llevar a cabo el diagnóstico y
seguimiento de la enfermedad.
䊏 También puede tomar la decisión de iniciar tratamiento
sintomático o específico para el dolor. Igualmente puede empezar tratamiento antirresortivo en el caso de que la lo-calización pueda comportar complicaciones a largo plazo.
EL PROBLEMA
La enfermedad ósea de Paget es un trastorno crónico focal del hueso caracterizado por áreas de recambio óseo aumentado que pueden afectar a uno o varios huesos del esqueleto1,2. Es la enfermedad metabólica ósea más frecuente después de la
osteo-porosis3aunque, como en el caso presentado, la mayoría de las veces es asintomática y se descubre incidentalmente. Aparece raramente antes de los 40 años, su frecuencia aumenta con la edad, y es ligeramente más común en hombres que en mujeres4. En el esqueleto normal del adulto, la homeostasis se man-tiene por el equilibrio entre la actividad resortiva de hueso por parte del osteoclasto y la actividad formadora del osteoblasto. En la enfermedad de Paget, la función de resorción ósea del osteoclasto está magnificada, de manera que hay un aumento en el número, el tamaño y la actividad resortiva de éste. En un intento por compensar este fenómeno, el osteoblasto fabrica más hueso, pero a costa de una calidad deficiente y una arqui-tectura desorganizada. El hueso resultante es estructuralmen-te débil y deformado, con mayor riesgo de fractura y puede al-terar los órganos adyacentes5. Los huesos más frecuentemente afectados son la pelvis (70%), el fémur (55%), la columna lum-bar (53%), el cráneo (42%) y la tibia (32%), aunque cualquier hueso puede verse afectado2,6.
La causa de este exceso de actividad osteoclástica no ha sido completamente aclarada pero parece ser el resultado de la interacción entre factores ambientales y genéticos. No hay duda de que los factores genéticos desempeñan un papel im-portante. Entre el 5 y el 40% de los pacientes tienen antece-dentes familiares de la enfermedad4y el riesgo de desarrollar la enfermedad de Paget del hueso en familiares de primer grado se ha estimado entre 7 y 10 veces mayor que en la población general. También se han descrito familias en las que se hereda como rasgo autosómico dominante con alta penetrancia en la sexta y séptima décadas de la vida2,7.
Hay grandes diferencias étnicas y geográficas en la prevalen-cia de la enfermedad2. En el Reino Unido se da la mayor preva-lencia mundial (afecta al 8% de los hombres y al 5% de las mu-jeres en la octava década de la vida8), pero también es frecuente en el sur y oeste de Europa, en Norteamérica y en Australia9. En cambio, es rara en Escandinavia, India, China, Japón y otros paí-ses del sudeste asiático2. La prevalencia estimada en España es del 1,1 al 1,6% y su distribución geográfica es irregular, con zo-nas de alta prevalencia en áreas geográficas rurales con gran
Enfermedad ósea de Paget
Ana Vall-llossera Moll de Alba
Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. EAP Bon Pastor. ICS. Barcelona.
Josep M. Bordas Julve
Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. EAP Gòtic. ICS. Barcelona.
aislamiento y marcada endogamia, como se observa en varias provincias contiguas de la Meseta Central (Sierra de la Cabrera en Madrid, 6,4%; zona de Vitigudino en Salamanca, 5,7%)7,10,11.
¿CUÁNDO DEBEMOS SOSPECHAR
UNA ENFERMEDAD DE PAGET?
La forma de presentación más frecuente es como hallazgo incidental de una fosfatasa alcalina aumentada en una analí-tica o de una radiografía con alteraciones típicas en pacientes a los que se estudia por algún otro motivo.
En general se acepta que sólo el 5% de los pacientes tienen síntomas, pero las estimaciones varían considerablemente1,12. En latabla 1se recogen las formas de presentación de la en-fermedad de Paget y en latabla 2las complicaciones según su frecuencia1,2,4,12.
El dolor es el síntoma más comúnmente presente en la en-fermedad de Paget del hueso, aunque es difícil determinar con certeza si la causa es el aumento del recambio óseo propio de la enfermedad o consecuencia de sus complicaciones, como la artrosis o los síndromes de compresión nerviosa1o de comorbi-lidades que se asocian con frecuencia. Clásicamente, el dolor óseo debido a la enfermedad de Paget se describe como leve-moderado, sordo, continuo, con tendencia al empeoramiento durante la noche y con la carga sobre la extremidad afecta-da2,5. Los pacientes con enfermedad de Paget tienen un riesgo significativamente aumentado de artrosis adyacente a un hueso afectado y estudios epidemiológicos han mostrado que el riesgo de necesitar una prótesis de cadera es 3,1 veces supe-rior a los controles de la misma edad12.
Los osteosarcomas, u otros sarcomas esqueléticos, se desa-rrollan en menos del 1% de los pacientes con enfermedad de Paget, pero prácticamente todos los que aparecen en adultos mayores de 60 años lo hacen en pacientes con la enfermedad. Un dolor constante y de intensidad progresiva o la aparición de una nueva masa o una fractura repentina deben hacer sospe-char una transformación maligna4,12.
La hipercalcemia puede aparecer en enfermos de Paget in-movilizados o deshidratados. Fuera de estas situaciones, debe
sospecharse la presencia de alguna enfermedad concomitante, como el hiperparatiroidismo primario. También pueden darse síndromes de robo vascular por aumento del flujo sanguíneo al hueso, y si esto acontece a nivel de la columna dorsal, puede causar paraplejia. Por este mismo mecanismo se considera que puede producirse un fallo cardíaco por el alto gasto que supo-ne el aumento de flujo en los huesos afectados2,12.
La exploración física con frecuencia es normal, aunque en pacientes con enfermedad avanzada se pueden observar de-formidades óseas y si está en fase activa, a menudo se aprecia aumento de la temperatura en la piel suprayacente12.
¿CÓMO SE DIAGNOSTICA LA ENFERMEDAD
DE PAGET DEL HUESO?
El diagnóstico de la enfermedad de Paget es fundamental-mente radiológico1reforzado por el hallazgo de una FA sérica aumentada.
La radiografía simple muestra lesiones características (figu-ra 1)que, junto al cuadro clínico y las alteraciones bioquími-cas, suelen llevar al diagnóstico: engrosamiento de las cortica-les, osteoporosis circunscrita, imágenes escleróticas y/o líticas, pérdida de la diferenciación corticomedular, aumento del ta-maño del hueso, engrosamiento de huesos anchos. También es de elección en el estudio de nuevas localizaciones del dolor y en el diagnóstico de complicaciones secundarias. Cuando no resulta determinante, la tomografía computarizada puede ser útil, sobre todo si es de alta resolución.
La gammagrafía ósea es más sensible que la radiografía para detectar lesiones de enfermedad de Paget, pero su menor especificidad hace que el diagnóstico requiera confirmación Tabla 1
Formas de presentación de la enfermedad de Paget • Hallazgo casual radiológico o bioquímico
• Dolor óseo • Artropatía • Deformidad • Fractura • Sordera • Complicaciones neurológicas • Osteosarcoma Tabla 2
Complicaciones de la enfermedad de Paget Frecuentes • Dolor óseo • Deformidad ósea • Fractura patológica • Artrosis • Sordera Menos frecuentes
• Estenosis de canal medular • Síndromes de compresión nerviosa Raras
• Hipercalcemia (con la inmovilización) • Hidrocefalia
• Paraplejia
• Insuficiencia cardíaca • Osteosarcoma
con radiografía convencional en al menos una localización
(grado de recomendación C).La gammagrafía permite valorar
la extensión y la actividad de la enfermedad.
En muy pocas ocasiones se requiere la toma de una biopsia ósea para establecer el diagnóstico, aunque puede ser útil para diferenciarlo de metástasis osteoblásticas u osteosarcomas
(grado de recomendación C)1,2.
La fosfatasa alcalina total está elevada en el 85-95%1,2de los pacientes con enfermedad de Paget sin tratamiento. Hay una fuerte correlación entre la magnitud del aumento de la fosfa-tasa alcalina y la actividad de la enfermedad medida por gam-magrafía ósea1. Por este motivo, se recomienda que la FA total se utilice como marcador estándar de la actividad de la enfer-medad de Paget, tanto en el momento del diagnóstico como en su seguimiento(grado de recomendación B).Muchos enfer-mos con FA normal tienen enfermedad monostótica, pocos huesos afectados o enfermedad metabólicamente inactiva1,2. La FA tiene dos fuentes fundamentales, el hígado y el hueso. Un aumento aislado sin elevación concomitante de la gammaglutamil transpeptidasa en una persona adulta no em-barazada es probablemente de etiología ósea. La causa más frecuente en ancianos es la enfermedad de Paget, a menudo subclínica13. En la tabla 3 aparecen las condiciones en que puede detectarse una FA elevada4,13,14.
Sólo en pacientes con enfermedad confirmada radiológica-mente sin elevación de la FA total sérica y en aquellos con en-fermedad hepatobiliar asociada se recomienda el uso de FA es-pecífica del hueso como marcador de recambio óseo(grado de recomendación B)1. Otros marcadores específicos de resorción ósea útiles en estos casos2son menos accesibles en Atención Primaria (AP).
¿CUÁNDO DEBEMOS HACER
TRATAMIENTO ESPECÍFICO?
Las indicaciones clásicas de tratamiento de la enfermedad de Paget se detallan en latabla 43,4,6; algunas de ellas se basan en evidencias de baja calidad12porque hasta el momento15no se habían hecho estudios potentes para establecer si la terapia con bifosfonatos puede ayudar a prevenir las complicaciones de la enfermedad2.
El dolor es la única indicación para la cual hay evidencia sóli-da de que un tratamiento específico se asocia con una mejora clínica(grado de recomendación A).No se han estudiado siste-máticamente los efectos de la terapia de la enfermedad de Paget sobre las fracturas; por eso, el tratamiento con el único objetivo de reducir el riesgo de fracturas no está indicado(grado de re-comendación C).Tampoco está justificado para mejorar la cura-ción del hueso tras una fractura(grado de recomendación C).
No están claros los efectos del tratamiento sobre las defor-midades(grado de recomendación C),aunque la terapia con bifosfonatos puede estar indicada en el manejo de las defor-midades faciales causadas por la enfermedad de Paget(grado
de recomendación B).Como a menudo es difícil distinguir el
dolor óseo de la enfermedad de Paget del derivado de la artro-sis en una articulación adyacente, parece razonable tratar a los pacientes de los que se desconoce el origen de su dolor(grado de recomendación C).
También se debería considerar para minimizar el riesgo de sordera en pacientes con afectación de la base del cráneo Figura 1
Radiografía de pelvis con enfermedad de Paget
Tabla 3
Diagnóstico diferencial del aumento de la FA Elevaciones fisiológicas
• Embarazo • Adolescencia
• Consolidación de fracturas Elevaciones patológicas
• Hepatopatía (aumento concomitante de otras enzimas hepáticas)
• Enfermedad de Paget • Hiperparatiroidismo
• Tumores óseos osteoblásticos (sarcoma osteogénico, metástasis de cáncer de próstata)
• Raquitismo, osteomalacia • Insuficiencia cardíaca congestiva • Hipertiroidismo
• Fármacos: fenobarbital, fenitoína, ibuprofeno, paracetamol, cefotaxima
(grado de recomendación B) y en los que tengan síntomas neurológicos como resultado de enfermedad de Paget verte-bral. Si el tratamiento farmacológico fracasa, debe considerar-se la descompresión quirúrgica(grado de recomendación B).
Clásicamente, se recomienda el tratamiento antirresortivo antes de la cirugía electiva sobre el hueso con enfermedad de Paget para reducir el sangrado intraoperatorio; otros estudios descriptivos lo contradicen. Nunca se ha estudiado en un en-sayo clínico.
En el caso de la hipercalcemia en pacientes con enfermedad de Paget, y a partir del beneficio observado del tratamiento con bifosfonatos en hipercalcemias debidas a otras causas, de-bería indicarse el tratamiento (grado de recomendación B).
No hay evidencia de que el tratamiento afecte al desarrollo o a la progresión del sarcoma sobre una lesión de enfermedad de Paget.
TRATAMIENTO ANTIRRESORTIVO
Los bifosfonatos aprobados en España para el tratamiento de la enfermedad de Paget son etidronato, risedronato y tilu-dronato como fármacos de administración oral, y el pamidro-nato de administración intravenosa, autorizado para esta in-dicación en los casos refractarios a otros tratamientos. Entre ellos, el etidronato ha mostrado menor eficacia que los demás por lo que no se recomienda su uso en la enfermedad de Paget
(grado de recomendación B)1.
La calcitonina ha quedado relegada por los bifosfonatos a un uso marginal por su menor potencia, mayor tasa de recaí-das y perfil de efectos adversos.
En latabla 5se exponen las dosis y la duración recomenda-da de los bifosfonatos autorizados1,2,4,12. El alendronato no está autorizado para esta indicación en España, aunque sí en Esta-dos UniEsta-dos por la Food and Drug Administration.
La monitorización de la respuesta al tratamiento es clínica, por el control del dolor, y analítica, midiendo el recambio óseo a través de la fosfatasa alcalina1,2,4,12. En general, se acepta que una disminución del 25% en la FA total representa una res-puesta significativa(grado de recomendación C)1. Los niveles más bajos FA se alcanzan a los 3-6 meses del inicio de la terapia antirresortiva1,4,12, por lo que se recomienda realizar contro-les cada 3 meses en los primeros 6 meses de tratamiento y a partir de entonces a intervalos de 6 meses(grado de recomen-dación C)1.
Aunque no hay estudios específicos que evalúen el retrata-miento de la enfermedad de Paget cuando hay recaída, existe consenso en que el retratamiento está indicado si reaparecen o persisten los síntomas, especialmente el dolor, y si los valores de las FA aumentan un 25% por encima de los niveles más ba-jos alcanzados(grado de recomendación C)1,4.
¿CÓMO ACTUAR EN EL CASO EXPUESTO?
En lafigura 2se muestra el algoritmo de actuación en AP en los pacientes asintomáticos en los que se detecta inciden-talmente una elevación de la FA, que es la forma de presenta-ción más frecuente de la enfermedad de Paget.Se propone la realización una radiografía simple de colum-na lumbar y pelvis porque son las ubicaciones más frecuen-tes de la enfermedad6,12 y, además, son las que determina-rían el inicio de un tratamiento específico para la prevención de complicaciones a largo plazo1. En el paciente asintomático, se reservaría la realización de gammagrafía ósea a los casos en que la radiografía convencional fuera negativa en estos huesos, puesto que la confirmación diagnóstica requiere igualmente una radiografía sugestiva de, por lo menos, una localización12. De esta manera, podría detectarse una afecta-ción en los huesos de la base del cráneo, que también sería in-Tabla 4
Indicaciones clásicas del tratamiento de la enfermedad de Paget
• Si hay síntomas
• De forma profiláctica, si hay riesgo de complicaciones: — Base del cráneo (riesgo de sordera o afectación de otros
pares craneales)
— Columna vertebral (riesgo de compresión medular o radicular)
— Huesos largos de extremidades inferiores (riesgo de fracturas o artrosis)
• Antes de cirugía ortopédica electiva en un hueso pagético • Si hay hipercalcemia
Tabla 5
Bifosfonatos en la enfermedad de Paget Fármaco Dosis y duración
Etidronato 200-400 mg/día v.o. en dosis única durante 6 meses
Alendronato 40 mg/día v.o. en dosis única durante 6 meses Tiludronato 400 mg/día v.o. en dosis única durante 3 meses Risedronato 30 mg/día v.o. en dosis única durante 2 meses Pamidronato 30 mg/semana e.v. durante 6 semanas o 60 mg
cada 2 semanas por tres veces (añadiendo una dosis inicial adicional de 30 mg)
dicación de tratamiento para la prevención de complicaciones futuras1.
Consideramos que el tratamiento y el seguimiento de los pacientes con enfermedad de Paget debe hacerse en el ám-bito de la AP en la mayoría de los casos. Sería necesaria la derivación al reumatólogo si existieran dudas diagnósticas o si no hubiera una respuesta clínica y analítica adecuada al tratamiento específico, y al traumatólogo o al neurociruja-no según la localización si se requiriera tratamiento quirúr-gico.
INCERTIDUMBRES
¿Es necesario hacer una gammagrafía
ósea siempre?
Las guías de práctica clínica1,6,16recomiendan la gammagra-fía ósea en el momento del diagnóstico para conocer la exten-sión y la actividad de la enfermedad. Sin embargo, como la confirmación del diagnóstico en la pelvis y la columna lumbar ya comporta la indicación de tratamiento antirresortivo para evitar el riesgo de complicaciones, la realización de dicha prueba podría obviarse. Por otro lado, la monitorización de la
respuesta terapéutica es clínica y analítica mediante la fosfa-tasa alcalina sérica.
La gammagrafía ósea requiere la confirmación diagnóstica de una radiografía simple, es menos accesible en AP y no está exenta de riesgos por la inyección de contraste y la radiación que supone (200 veces una radiografía de tórax17). Por este motivo, en pacientes asintomáticos como el que nos ocupa y que son mayoritarios, se reservaría su indicación a los casos de fosfatasa alcalina alta con radiología de pelvis y columna lum-bar negativas y a los que ayude a resolver dudas diagnósticas.
¿Puede hacerse tratamiento exclusivamente
sintomático de la enfermedad de Paget?
La publicación, en enero de 2010, de los resultados del estu-dio PRISM15abre nuevas perspectivas en este sentido. Es el pri-mer ensayo clínico diseñado para evaluar específicamente los efectos del tratamiento antirresortivo sobre la calidad de vida y las complicaciones de la enfermedad de Paget del hueso a medio plazo (mediana 3 años, rango de 2 a 4 años).
Los estudios realizados hasta la fecha basaban sus conclu-siones en la disminución de los niveles de FA como marcador
Paciente asintomático con FA elevadas RX pelvis/columna lumbar Sugestiva de Paget Tratamiento específico Negativa Considerar otros diagnósticos Negativa Gammagrafía ósea Positiva Radiografía de la localización
Sugestiva de Paget No sugestiva de Paget
Considerar tratamiento específico
Considerar otros diagnósticos Figura 2
Algoritmo de actuación en Atención Primaria
de la actividad de la enfermedad más que en resultados clíni-cos. El estudio PRISM, que compara el tratamiento intensivo con bifosfonatos con el manejo sintomático de la enfermedad de Paget establecida, revela que no hay evidencia de que nive-les bajos de FA supongan ventajas clínicas. Durante el tiempo de seguimiento no hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto al control del dolor, aparición de signos y síntomas pro-pios de la enfermedad y de sus complicaciones, necesidad de cirugía ortopédica o a la progresión de la sordera. La única di-ferencia significativa se observó en el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que fue mayor en el grupo de manejo sintomático, pero tampoco se detectaron más efectos adversos ni mejora en la calidad de vida en ninguno de los dos grupos.
El estudio presenta como principal limitación el tiempo de seguimiento, 3 años, que puede ser insuficiente para observar la aparición de las complicaciones que pueden desarrollarse a más largo plazo. Otro punto débil es la falta de potencia para detectar diferencias más pequeñas, pero que clínicamente pueden resultar relevantes, en la aparición de unas complica-ciones que de por sí son poco frecuentes.
Estas conclusiones pueden suponer una redefinición de las recomendaciones de tratamiento de la enfermedad de Paget y, sin ninguna duda, ponen de manifiesto la necesidad de reva-luar la evidencia disponible a la luz de ensayos clínicos poten-tes y de duración suficiente.
En el caso del tratamiento indicado exclusivamente para el control del dolor, sería razonable empezar con analgésicos y AINE y hacer terapia con bifosfonatos sólo en caso de fracaso, sobre todo si se tiene en cuenta la creciente evidencia de los efectos adversos de los bifosfonatos utilizados a largo plazo, en forma de mayor incidencia de osteonecrosis de mandíbula o de fracturas atípicas18,19.
¿Podría estar indicado el tratamiento
antirresortivo de mantenimiento?
Puesto que no hay estudios que demuestren los beneficios de tratar elevaciones de fosfatasa alcalina en ausencia de sín-tomas para prevenir complicaciones futuras, tampoco hay evi-dencia para recomendar dosis de mantenimiento tras un ciclo de tratamiento con los bifosfonatos recomendados con el ob-jetivo de mantener la FA dentro de los límites de la normali-dad4. El estudio PRISM no ha demostrado que niveles más ba-jos de FA se acompañen de mejores resultados clínicos en los 3 años de seguimiento15.
LECTURAS RECOMENDADAS
Selby PL, Davie WJ, Ralston SH, Stone MD. Guidelines on the Management of Paget’s Disease of Bone. Bone. 2002;31:366-73.
La mejor revisión global de la enfermedad de Paget.
Langston AL, Campbell MK, Fraser WD, MacLennan GS, Selby PL, Ralston SH for the PRISM Trial Group. Randomized trial of intensive bisphosphonate treatment versus symptomatic management in Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res. 2010;1:20-31.
Un ensayo clínico que, a pesar de las limitaciones ya comentadas, puede significar un cambio en las opciones de tratamiento de la enfermedad.
The Paget Foundation. For Paget’s disease of bone and related disorders. http://www.paget.org
Un excelente recurso electrónico tanto para profesionales como para pa-cientes.
BIBLIOGRAFÍA
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