Tercera Edición
Dr. Óscar Fernández
Instituto de Neurociencias ClínicasServicio de Neurología Unidad de Neuroinmunología
Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga
Dra. Victoria E. Fernández
Instituto de Neurociencias Clínicas Servicio de Neurofisiología Clínica
Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga
Dr. Miguel Guerrero
Instituto de Neurociencias Clínicas Servicio de Neurología Unidad de Neuroinmunología
© 2011 Oscar Fernández y cols. Momento Médico Iberoamericana, S.L. Santa Natalia, 17 B-28043 Madrid Tel. 913146416
e-mail: info@momentomedico.es www.momentomedico.es
Los autores y la editorial han puesto extremo cuidado en la edición de esta obra; no obstante, no se responsabilizan de los posibles errores u omisiones.
Todos los derechos reservados. Queda rigurosamente prohibida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio o procedimiento, sin permiso previo, por escrito, de la editorial.
ISBN: 978-84-937307-7-2 09/0122 - 11/2010
introducción . . . 1
Anatomía patológica . . . 3
Epidemiología . . . 13
Epidemiología descriptiva . . . 14
Epidemiología analítica . . . 17
Estudios de epidemiología descriptiva . . . .18
patogenia . . . 35
La esclerosis múltiple como reacción inflamatoria inmunomediada . . . .36
Sistema inmunitario adaptativo . . . 37
Sistema inmunitario innato . . . 49
Defectos primarios de los oligodendrocitos o de la oligodendrogénesis . . . .52
La remielinización . . . 53
La gliosis . . . 54
El daño axonal . . . . 54
Insuficiencia venosa cerebroespinal . . . .57
Fisiopatología . . . 59 Clínica . . . 60 investigaciones paraclínicas . . . 81 Líquido cefalorraquídeo . . . 81 Potenciales evocados . . . 83 Resonancia magnética . . . 86
Tomografía de coherencia óptica (oCT) . . . .91
Diagnóstico . . . 95
Criterios diagnósticos . . . 96
Diagnóstico diferencial . . . 101
pronóstico . . . 109
Formas malignas y benignas . . . 109
Factores pronósticos de la progresión . . . .109
tratamiento . . . 113
Tratamiento con base inmunológica . . . .113
Líneas terapéuticas disponibles en la esclerosis múltiple . . . .119
Acetato de glatirámero . . . 128
Natalizumab . . . 129
Mitoxantrona . . . 132
Terapéuticas utilizadas con niveles menores de evidencia científica . . . 134
Plasmaféresis . . . 135
Azatioprina . . . 136
Metotrexato . . . 137
Ciclofosfamida . . . 137
Trasplante autólogo de médula ósea . . . 138
Neuroprotección . . . 138
Promoción de la remielinización . . . 139
Terapia con células madre . . . 140
Estrategias terapéuticas en la EM . . . 143
Fármacos en desarrollo avanzado (fase III) y en fase previa a la comercialización . . . 149
tratamiento sintomático . . . 167
Alteraciones motoras . . . 167
Alteraciones urinarias . . . 171
Problemas del control intestinal . . . 172
Alteraciones sexuales . . . 173
Dolor . . . 174
Síntomas paroxísticos . . . 174
Alteraciones psicológicas y cognitivas . . . 174
Trastornos del sueño . . . 175
otros síntomas . . . 175
tratamiento rehabilitador . . . 177
Rehabilitación cognitiva . . . 178
Rehabilitación del lenguaje . . . 179
Rehabilitación de la disartria . . . 179
Rehabilitación motora . . . 179
Terapia ocupacional . . . 181
otras formas de tratamiento . . . 183
Tratamientos empíricos de medicina alternativa no convencional . . . 183
Dieta . . . 184
impacto socioeconómico . . . 187
Bibliografía . . . 191
140 años, habiendo tenido lugar desde entonces avances formidables en cuanto a prácticamente todos los aspectos relacionados con la misma.
La definición de la esclerosis múltiple es clinicopatológica, su causa permanece desconocida, pero parecen intervenir, por un lado, una predisposición genética, parcialmente conocida, y, por otro, un factor ambiental desconocido, que no tiene por qué ser único. La frecuencia de la enfermedad parece estar en aumento en algunas zonas geográficas, como la nuestra, lo que se ha relacionado con el desarrollo económico y los cambios ambientales en salud que esto conlleva, aunque podrían intervenir otros factores.
Se están desgajando de la enfermedad algunos subgrupos de pacientes que padecen de procesos nosológicos propiamente tales como la neuromielitis óptica de Dévic, que en un principio se in-cluía como una forma especial de esclerosis múltiple y que en la actualidad tiene un diagnóstico y tratamiento claramente diferenciado de la misma.
Aparte de esto, se está avanzando de forma notabilísima en el conocimiento de los aspectos pato-génicos de la enfermedad, lo que ha permitido el desarrollo racional de nuevos fármacos que han contribuido a obtener una mejoría notable de la respuesta al tratamiento, aunque no sin aumentar el riesgo asociado a estas nuevas terapias, haciendo cada vez más complejo el manejo de esta en-fermedad, motivo por el que se precisa una mayor especialización de los médicos que la tratan. Gracias a todo este desarrollo, se abren unas expectativas más optimistas con respecto a la esclero-sis múltiple para los próximos años, en los que, sin duda alguna, aesclero-sistiremos a avances hasta ahora impensables en el conocimiento y tratamiento de esta enfermedad. Debido a todo ello, este libro constituye una edición con numerosísimos cambios respecto a la previa.
Al igual que en las ediciones anteriores, queremos insistir en el hecho de que se trata de un libro dirigido a un público diverso, constituido por especialistas en esclerosis múltiple, neurólogos gene-rales, médicos de familia, investigadores básicos, neuropsicólogos, personal sanitario, personal de la industria farmacéutica, pacientes y familiares. Cada uno de ellos podrá tener acceso a distintos niveles de información, dependiendo de su formación académica previa, pero todos encontrarán algo de interés en su lectura. Se ha mantenido una extensión limitada a propósito, incluso se ha re-ducido en muchas partes, para que su lectura pueda ser más rápida y para facilitar su comprensión. Así mismo, se han revisado todos los aspectos tratados en el mismo, con el fin de aportar informa-ción científicamente válida y lo más actualizada posible.
Esperamos que este libro sea de verdadera utilidad para las personas que lo lean y que así contri-buya a una mejor situación para los pacientes de esta enfermedad, y si lo logramos, contar con la excelente aceptación de las ediciones anteriores.
Oscar Fernández, Victoria Fernández, Miguel Guerrero Málaga, a 4 de septiembre de 2010
una entidad clínicopatológica desde hace más de 140 años. Las primeras descripcio-nes anatomopatológicas fueron hechas por Cruveilhier (1835) y Carswell (1838), pero fue Charcot quien, en 1868, ofreció la prime-ra descripción detallada de los aspectos clíni-cos y evolutivos de la enfermedad, realizando la correlación anatomoclínica y acuñando el concepto de esclerosis en placas, nombre con el que aún se conoce esta enfermedad en la bibliografía francesa y que hace referencia a
Los autores ingleses la denominaron esclero-sis diseminada, aludiendo a la diseminación de las lesiones en el sistema nervioso central (SNC), y, posteriormente, los autores nor-teamericanos la llamaron esclerosis múltiple, siendo esta última denominación la más em-pleada en la bibliografía actual, dado que alu-de, por una parte, a la existencia de lesiones múltiples en el SNC y, por otra, a la presencia habitual de episodios múltiples de disfun-ción neurológica1-5.
Figura 1. Jean-Martin Charcot (1825-1893), médico del Hospital de la Salpêtrière (París), describió la esclerosis múltiple en 1868.
anatomía patológica, consistente en la apari-ción de lesiones focales en la sustancia blanca, denominadas placas, en las que lo más llama-tivo es la pérdida de mielina (desmieliniza-ción) con preservación relativa de los axones, pues siempre está presente un grado variable de destrucción axonal6-11. Estas lesiones
sue-len ser múltiples, están distribuidas por todo el SNC, se caracterizan por su disposición pe-rivenular y se localizan con más frecuencia en la sustancia blanca periventricular y subpial. Su tamaño es variable, en general no mayor de 1.5 cm de diámetro, y tienden a coales-cer, dando como resultado placas de mayor tamaño. Pueden aparecer placas de desmie-linización en la sustancia gris, pero son más difíciles de identificar. Las neuronas también pueden estar afectadas en estas lesiones. Las placas de desmielinización son de dos tipos, según la fase de la enfermedad, y per-miten distinguir una lesión aguda, en la que los fenómenos anatomopatológicos funda-mentales son inflamación, desmielinización y degeneración axonal, y una lesión crónica, en la que destacan la desmielinización, la de-generación axonal y la gliosis, siendo menor el componente inflamatorio, esencialmente periférico.
La lesión aguda presenta unos bordes mal definidos, con un importante infiltrado in-flamatorio, preferentemente de linfocitos T, linfocitos B, microglía activada y macrófa-gos, en los que aparecen restos de mielina en
más, pérdida de oligodendrocitos, con degra-dación de las vainas de mielina, degeneración axonal en grado variable y, posteriormente, proliferación de astrocitos.
Un grupo de investigadores ha propuesto que en las lesiones agudas el cambio estructural más temprano sería la apoptosis extensa de los oligodendrocitos en un tejido que mues-tra activación temprana de la microglía, con complemento activado pero con muy poco o ningún infiltrado linfocitario ni fagocitos con mielina en la zona apoptótica, aunque pueden aparecer en otras zonas de la lesión. Después de uno o dos días, los oligodendrocitos desa-parecerían, probablemente fagocitados por la microglía presente en el tejido. La tercera fase sería la fragmentación y vacuolización de las vainas de mielina por los macrófagos, en pre-sencia de infiltrados de células T12.
Figura 2. Placas de desmielinización en cerebro (microfotografía cedida por el Dr. G. Izquierdo).
La lesión crónica es la lesión clásica de la anatomía patológica macroscópica, en la que existe poca actividad inflamatoria, pero don-de hay una importante pérdida don-de vainas don-de mielina y de oligodendrocitos, mostrándose los axones desmielinizados, en ocasiones degenerados, con formación de redes de pro-longaciones astrocitarias. Las localizaciones preferentes de estas lesiones son el nervio óptico, las regiones periventriculares, el tron-co encefálitron-co y la médula espinal.
En algunos casos, la diferenciación no es tan evidente, pues se trata de placas en las que ocurre un fenómeno de remielinización parcial (placas sombreadas), demostrándose por las tinciones de la mielina y microscopía electrónica la existencia de oligodendrocitos
o de sus prolongaciones y axones finamente mielinizados.
La neurodegeneración presente desde el ini-cio en la EM sería la causante de la acumu-lación de discapacidad. No está claro si la desmielinización es primaria o secundaria a la inflamación13. Parece que la inflamación en
una u otra forma es importante a lo largo de toda la enfermedad14,15.
Las lesiones focales inflamatorias agudas en la sustancia blanca están presentes en la EM de evolución aguda y en los brotes, mientras que en los pacientes con formas progresivas, tanto primarios como secundarios, los ha-llazgos anatomopatológicos más caracterís-ticos son la existencia de pequeños nódulos
Figura 5. Borde de una lesión activa. La mielina que recubre los axones es de color blanquecino, apreciándose interrupciones de la misma (espacio entre dos puntas de flecha). Se distinguen tres axones parcialmente desmielinizados y afectos de degeneración axonal, caracterizada ésta por ausencia de fosforilación. Se aprecia un axón interrumpido terminado en un ovoide (flecha). Tomado de Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998; 338(5): 278-285.
Figura 3. Lesión aguda. Infiltrado inflamatorio perivenoso en una lesión aguda (microfotografía cedida por el Dr. G. Izquierdo).
Figura 4. Interrupción axonal en la EM (microfotografía cedida por el Dr. G. Izquierdo).
progresivo en la sustancia blanca de apa-riencia normal y con desmielinización corti-cal16. Hay evidencias acumuladas de que en
la EM hay infiltrados linfocitos B subpiales. La formación de estos folículos B ectópicos acompañan a la progresión de la enfermedad. Los casos con folículos demuestran una des-mielinización subpial más extensa con mayor número de lesiones corticales activas y una activación más pronunciada de la microglía y pérdida axonal, de manera que parece que los folículos B o el entorno inflamatorio que ge-nera su formación están involucrados en un mayor daño cortical17,18.
Existen diversas formas especiales de enfer-medad desmielinizante, que se consideran variantes de la EM. Estas formas sólo se diag-nostican en ocasiones y se han clasificado entre las formas crónicas localizadas, con fre-cuencia recurrentes.
En la esclerosis concéntrica de Baló20,21
apare-cen zonas de desmielinización en anillo, que alternan con bandas de mielina de apariencia normal.
Figura 6. La inflamación está presente en todas las fases de la esclerosis múltiple. Tomado de Bradl M, Lassmann H. Progressive multiple sclerosis. Semin Immunopathol 2009 Nov; 31(4): 455-465.
Figura 7. Lesión crónica. Se aprecia una placa desmielinizada y una parcialmente remielinizada (placa sombreada) (microfotografía cedida por el Dr. G. Izquierdo).
inflamatorios constituidos por microglía activada y distribuidos de forma difusa por la sustancia blanca aparentemente normal, daño axonal difuso y desmielinización corti-cal que sucede sobre una respuesta inflama-toria global del cerebro y las meninges. Los datos publicados sugieren que la EM co-menzaría como una enfermedad inflamatoria focal del sistema nervioso central, que da lu-gar a placas de desmielinización circunscritas en la sustancia blanca. Conforme la enferme-dad se hace crónica, se acumularía la infla-mación de forma difusa en todo el cerebro,
Remisión de EMRR
EM progresiva Recaida de EMRR: esclerosis
múltiple recidivante- remitente
Figura 8. La EM comenzaría como una enfermedad inflamatoria focal del sistema nervioso central, que da lugar a placas de desmielinización circunscritas en la sustancia blanca. Conforme la enfermedad se hace crónica, se acumularía la inflamación de forma difusa en todo el cerebro, asociándose con daño axonal lentamente progresivo en la sustancia blanca de apariencia normal y con desmielinización cortical. Tomado de Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, Bruck W, Rauschka H, Bergmann M, et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 128; 2005: 2705-2712.
Inflamación Desmielinización Neurodegeneración
RRMS
B C
SPMS
Figura 9. En la EM hay infiltrados de linfocitos B subpiales que acompañan a la progresión de la
enfermedad. Tomado de Uccelli A, Aloisi F, Pistoia V. Unveiling the enigma of the CNS as a B-cell fostering environment. Trends Immunol 2005 May; 26(5): 254-259.
infiltrado intrameningeal de células inmunes infiltrado de células inmunes en sustancia blanca espacio de Virchow-Rubin rodeado de vasos sanguíneos
sustancia blanca sustancia gris
espacio subaracnoideo pia madre dura madre ventrículos plexo coroides membrana aracnoide
fundida, a veces, con casos de leucodistrofia, dado que se presenta en edades inferiores a las de la EM típica. En ella pueden aparecer cefalea, afasia, ceguera cortical y sordera, síntomas y signos relativamente infrecuen-tes en la EM. Desde el punto de vista ana-tomopatológico, se caracteriza por grandes placas de desmielinización, en particular, en las porciones posteriores de los hemisferios cerebrales. En la fase aguda se observa un in-filtrado inflamatorio totalmente indistingui-ble al de las placas típicas de EM, pudiendo demostrarse en algunos casos, considerados como formas transicionales, otras placas me-nores en el SNC.
La neuromielitis óptica (NMO-enfermedad de Dévic)24-26 se caracteriza por la presencia de
neuritis óptica aguda o subaguda asociada con mielitis transversa simultánea o subsi-guiente. Ha sido considerada de forma tra-dicional como una forma especial de escle-rosis múltiple, frecuente en japoneses, pero su situación nosológica ha cambiado en la actualidad, dado que hay diferencias entre ambos procesos, genéticas, anatomopatoló-gicas (existe proliferación vascular y necro-sis parenquimatosa), en el LCR y en la RM. Asimismo, presenta una buena respuesta al tratamiento con plasmaféresis y existe un autoanticuerpo IgG (NMO-IgG) en el suero que es específico en estos pacientes, dirigido contra la aquoporina 4, que es el canal para el agua más abundante en el sistema nervioso central. Estos anticuerpos están relacionados con la patogenia de la NMO27,28. Por todo
ello, se considera una entidad nosológica propia, que habría que diferenciar del sín-drome que ocasionalmente puede aparecer en casos de EM29,30. Se han propuesto unos
criterios diagnósticos de neuromielitis óptica
tica, mielitis y al menos dos de los criterios siguientes: evidencia en la RM de una lesión en la médula espinal de tres o más segmentos de longitud, RM de cráneo al inicio de la en-fermedad que no cumpla criterios diagnósti-cos de EM, y positividad de los anticuerpos NMO-IgG. A lo largo de la enfermedad, pueden aparecer lesiones en otras zonas del sistema nervioso central además de los ner-vios ópticos y la médula espinal, sobre todo en las zonas que expresan aquoporina 4, el suelo del tercer ventrículo y la parte alta del tronco cerebral31.
Finalmente, existen formas localizadas agu-das, monofásicas de enfermedad desmie-linizante inflamatoria idiopática, que sólo en ocasiones desarrollan una EM. Son la
neuritis óptica (del 40 al 70% desarrollan
EM) y la mielopatía transversa (del 5 al 10%
desarrollan EM). En algunos casos, estos procesos son recurrentes y deben entrar en el diagnóstico diferencial entre la EM y la NMO aplicando los criterios diagnósticos de NMO31.
Por último, debe constatarse la existencia de casos de EM clínicamente silentes (EM pre-clínica), que, con probabilidad, constituyen del 5 al 20% de los casos de EM y que se diag-nosticaban antes en las autopsias rutinarias y, en la actualidad, al realizar la RM por otros motivos, hallándose en las mismas lesiones características de EM, sin que las personas estudiadas hayan tenido manifestaciones clínicas32, y habiéndose descrito
reciente-mente como síndrome radiológico aislado
(Radiological Isolated Síndrome [RIS])33.
Se han individualizado cuatro patrones ana-tomopatológicos de desmielinización, según el
Anticuerpos Células T + Macrófagos Distrofia OG Granulocitos + Eosinófilos Ac + Complemento Ac + Macrófagos Células T + Macrófagos Distrofia OG Lesión OG primaria
Figura 10. Heterogeneidad anatomopatológica. Patrones de desmielinización. Modificado de Lucchinetti C, et al. Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity in pathogenesis. Brain Pathol 1996; 6: 259-274.
Patrón I Patrón II Patrón III Patrón IV
Células T citotóxicas Macrófagos
Microglía
Proteasas Radicales libres de oxígeno
Reactivos intermediarios de nitrógeno Citocinas Excitotoxinas Hipoxia Disfunción mitocondrial Macrófagos Microglía Daño vascular Radicales libres de oxígeno
Reactivos intermediarios de nitrógeno
Resistencia tisular reducida Macrófagos
Microglía
Susceptibilidad genética ApoE, CNTF ADN mitocondrial
Lesión de la mielina Lesión de los oligodendrocitos
(Modelo autoinmune - EAE, MOG-EAE) (Modelos virales, tóxicos, isquémicos, metabólicos)
Inflamación
Células T
Macrófagos activados y microglía
Desmielinización y daño axonal
Anticuerpos
Macrófagos Microglía Complemento
Figura 11. Patrones anatomopatológicos. Modificado de Lassman H. Recent neuropathological findings in MS–implications for diagnosis and therapy. J Neurol 2004; 251: IV2- IV5. CNTF: Factor ciliar neurotrófico.
y extensión de las placas, el patrón de des-trucción de los oligodendrocitos y la eviden-cia de remielinización y de activación del complemento34.
Los patrones I y II muestran desmieliniza-ción activa perivenular con infiltrados infla-matorios de células T y macrófagos, con re-lativa preservación de los oligodendrocitos y con remielinización concomitante. El patrón más frecuente es el II, que se diferencia por la deposición de inmunoglobulinas, preferen-temente IgG, y de complemento activado en las lesiones. La lesión mediada por anticuer-pos típica del patrón II es el mecanismo más importante de producción de daño tisular en los pacientes con neuromielitis óptica (enfer-medad de Dévic)35.
El patrón III también muestra áreas de des-mielinización e infiltrados de células T y macrófagos, pero no se encuentran centra-dos en las vénulas, y la muerte por apoptosis de los oligodendrocitos en el borde activo de la lesión es el hallazgo más prominente, junto con la escasa o ausente remieliniza-ción. El mecanismo patógeno subyacente en estas lesiones sería similar al daño tisular por hipoxia. El patrón III se diferencia del IV por una pérdida más importante de la glicoproteína asociada a la mielina (MAG), en comparación con las otras proteínas mie-línicas. La forma más grave de este tipo de lesión tisular resulta en la formación de las placas de desmielinización concéntricas que se ven en los casos de esclerosis concéntrica de Baló.
En el patrón IV, que se presenta en un subgrupo de pacientes con curso progresivo primario, existe un infiltrado de linfocitos T y
muerte de oligodendrocitos en el borde acti-vo de la placa, sin que estas células muestren los signos típicos de la apoptosis. No se ob-servan fenómenos de remielinización. En el patrón IV todas las proteínas mielínicas están afectadas por igual.
Las lesiones se pueden clasificar en dos gru-pos: aquellas que se asemejan a una encefa-lomielitis autoinmunitaria (patrones I y II) y las que presentan signos de distrofia oli-godendrocitaria (patrones III y IV). El más frecuente es el patrón II, seguido por el III, I y IV. Los patrones I y II se encuentran en pacientes de todos los subtipos clínicos, el III en las formas agudas y el IV en la forma pri-mariamente progresiva.
Las lesiones de cada paciente presentan siempre el mismo patrón, por lo que puede formularse la hipótesis de que cada tipo de patrón sería consecuencia de un espectro equivalente de mecanismos patógenos cau-sales de la inflamación y la desmielinización de la enfermedad, en los que la mielina, los oligodendrocitos y los progenitores de los oligodendrocitos están afectados de forma selectiva en los pacientes con EM. No obs-tante, este novedoso enfoque patógeno de la enfermedad debe ser comprobado en futuros estudios inmunopatológicos que incluyan muestras de lesiones en diversas fases de la enfermedad, con grados de actividad varia-ble, ya que, hasta el momento, la descripción de esta clasificación patógena de la EM ha sido realizada, en su mayor parte, con mate-rial biópsico de formas agudas y de muy mala evolución y en material necrópsico (análisis tardío del material), lo que podría haber in-troducido sesgos en los resultados o en su interpretación36-41.
Algunos hallazgos sobre la anatomía pato-lógica de las placas de reciente formación sugieren que estos patrones anatomopatoló-gicos heterogéneos descritos, a los que veni-mos aludiendo, no tendrían por qué reflejar diferentes subtipos patógenos de la enfer-medad. En un estudio referido previamente, se describen lesiones agudas de EM que po-drían adscribirse al patrón III, pero estas le-siones no estarían limitadas exclusivamente a un subgrupo de pacientes en los que no apa-recen lesiones remielinizantes y en los que no se da activación del complemento, sino que las lesiones descritas en este estudio, y pro-bablemente las del patrón III descritas por Luccinetti, podrían tratarse de lesiones agu-das en un estadio muy temprano y que serían causantes de las exacerbaciones clínicas de la enfermedad12. Incluso, un estudio reciente
realizado en placas de desmielinización acti-vas desmentiría la heterogeneidad anatomo-patológica previamente comentada y conclu-ye que todas las lesiones muestran un patrón anatomopatológico similar con complemen-to, anticuerpos y macrófagos. Las lesiones estudiadas no presentaban pérdida de proteí-nas de membrana, daño del tipo hipóxico o apoptosis oligodrodrocitaria42.
En conjunto, es posible, aunque no está de-mostrado, como se ha comentado en el párra-fo previo, que esta discutida heterogeneidad anatomopatológica se deba a la existencia de distintos tipos patógenos de desmieliniza-ción; ello deberá tenerse en cuenta a la hora
del tratamiento, ya que lo que tal vez sea efi-caz en un subgrupo o fase de la enfermedad puede ser contraproducente en otro subgru-po o fase de la enfermedad43. De hecho, se ha
observado una respuesta clínica muy favora-ble utilizando plasmaféresis en pacientes con EM con evidencia en biopsia de lesiones me-diadas por anticuerpos y con activación del complemento (patrón II)44.
Con el objetivo de definir estos patrones clí-nicamente, se están estudiando marcadores paraclínicos de los patrones anatomopato-lógicos. Por el momento, la resonancia mag-nética parece ser la herramienta más útil. Por ejemplo, las lesiones del patrón II aparecen con frecuencia en resonancia magnética con un anillo hipointenso en T2 y con realce de contraste en la periferia de las placas en T1, lo que se correlaciona con un infiltrado por macrófagos en el borde de la placa. Por el contrario, el realce es muy débil en las lesio-nes del patrón III y se sigue de la aparición de nuevas lesiones detectadas en secuencias T245. La participación de los anticuerpos en
la formación de la lesión podríamos estudiar-la mediante estudiar-la determinación de anticuerpos desmielinizantes en el suero de los pacientes, pero el valor predictivo de estas determina-ciones se desconoce todavía46. Como ya se ha
mencionado, se ha identificado un autoanti-cuerpo IgG (NMO-IgG) que distingue la NMO clínicamente definida de la EM, sido el primer marcasidor biológico de una en-fermedad inflamatoria-desmielinizante29,31.
resumen
La esclerosis múltiple se caracteriza por su anatomía patológica, consistente en la apa-rición de lesiones focales en la sustancia blanca, denominadas placas, en las que lo más llamativo es la pérdida de mielina (desmielinización).
Las placas de desmielinización son de dos tipos, según la fase de la enfermedad, y permi-ten distinguir una lesión aguda de una crónica.
Existen diversas formas especiales de enfermedad desmielinizante, que se consideran variantes de la EM. Estas formas sólo se diagnostican en ocasiones y se han clasificado entre las formas crónicas localizadas, con frecuencia recurrentes:
• esclerosis concéntrica de Baló,
• esclerosis difusa de Schilder,
• neuromielitis óptica (actualmente se clasifica fuera de la EM; es una entidad nosológica propia).
Existen formas localizadas agudas, monofásicas de enfermedad desmielinizante inflama-toria idiopática, que sólo en ocasiones desarrollan una EM:
• neuritis óptica,
• mielopatía transversa.
Por último, debe constatarse la existencia de casos de EM clínicamente silentes (EM preclínica), que, probablemente, constituyen del 5 al 20% de los casos de EM.
Se han individualizado cuatro patrones anatomopatológicos de desmielinización, según el grado de pérdida de mielina, la localización y extensión de las placas, el patrón de destrucción de los oligodendrocitos y la evidencia de remielinización y de activación del complemento.
saber que:
• la EM es la enfermedad neurológica crónica más frecuente en adultos jóvenes en Europa y Norteamérica;
• existe un factor genético de susceptibilidad a la enfermedad;
• la presencia de un factor ambiental sería imprescindible para que aparezca la enfer-medad. Este factor intervendría en la infan-cia, antes de los 15 años, probablemente en forma de una infección inaparente o de carácter banal.
La epidemiología tiene por objeto describir las enfermedades o fenómenos que estudia (epidemiología descriptiva) y analizar las po-sibles relaciones de causalidad (epidemiolo-gía analítica).
Los estudios epidemiológicos pueden ser considerados como un ejercicio de medi-ción, dado que sus objetivos siempre inclu-yen la obtención de estimaciones sobre la frecuencia de la enfermedad (incidencia, prevalencia, mortalidad), el efecto de algún/ os factor/es y derivaciones de las medidas an-teriores. En el diseño de un estudio se debe considerar: la validez interna, el sesgo de se-lección, el sesgo de información, el sesgo (o factores) de confusión, el error aleatorio y la validez externa.
La validez interna se refiere al grado en el que
los resultados de un estudio están libres de
da; es decir, el grado en el que las diferencias encontradas en la variable dependiente entre los grupos sólo sea atribuible al efecto del factor objeto del estudio. La validez interna depende de los sesgos que son errores siste-máticos que pueden interferir en todas las fases de un estudio (diseño, implementación, análisis).
La validez interna también está determinada por el error aleatorio que es inherente a todos los métodos de muestreo.
El sesgo de selección es la distorsión de la
estimación del efecto estudiado debido a una inadecuada selección, lo que genera diferencias entre la muestra del estudio y la población de referencia (p. ej., reclutar los pacientes sólo en el entorno hospitalario puede excluir a los enfermos más leves o más graves).
El sesgo de información es producido por una
inadecuada medición de las variables, obte-niéndose resultados de mala calidad o siste-máticamente desiguales entre los miembros de cada grupo.
El sesgo (o factores) de confusión son
con-secuencia de la existencia de una segunda variable relacionada con la que es obje-to del estudio y que también influye en la enfermedad (p. ej., incluir pacientes que toman dos medicamentos para la misma enfermedad).
El error aleatorio se define como el error
in-troducido en el estudio por las diferencias de-bidas al azar entre las estimaciones obtenidas en la muestra y el valor verdadero en la po-blación. La única manera de reducir el error aleatorio e incrementar así la precisión del es-tudio es incrementar el tamaño de la muestra. La validez externa indica en qué medida los
resultados del estudio son extrapolables a otras poblaciones.
Epidemiología descriptiva
Los estudios descriptivos se realizan cuan-do se conoce poco sobre la frecuencia de la enfermedad, su historia natural o los deter-minantes que la producen. Su objetivo es estimar la frecuencia de la enfermedad, las tendencias en la población y servir de base a posteriores estudios analíticos. El objeto de observación en este tipo de estudio pue-den ser poblaciones o individuos (series de casos).Para conocer la frecuencia de las enfermeda-des se utilizan las tasas de incidencia, preva-lencia y mortalidad.
La tasa de incidencia mide el número de casos
nuevos al año por cada unidad de población. Se suele utilizar como denominador la cifra de 100 000 habitantes.
La tasa de prevalencia mide el número de
ca-sos vivos por cada 100 000 habitantes en una fecha determinada a priori, llamada fecha de
prevalencia.
La tasa de mortalidad mide el número de
fa-llecimientos por una enfermedad al año por cada 100 000 habitantes.
La tasa de incidencia es la de mayor valor en el estudio de la frecuencia de una enferme-dad relativamente rara, como la EM, pero es preciso realizar el seguimiento de una serie de pacientes durante un tiempo relativamen-te largo, aproximadamenrelativamen-te 10 años, para que los datos sean fiables.
Los estudios de prevalencia son más fáciles de llevar a cabo desde un punto de vista me-todológico, ya que, en general, consisten en realizar un corte transversal en una población determinada, buscando el fenómeno que se estudia. En el caso de la EM, sin embargo, debe tenerse en cuenta que, cuando se repi-te el estudio en la misma población, la tasa aumenta. Este fenómeno se debe, en parte, a la mejora en los cuidados médicos a lo largo del tiempo, lo que permite aumentar la espe-ranza de vida media, pero también al hecho de que el grado de información del personal sanitario y de la propia población acerca de la enfermedad aumenta y, finalmente, a la me-jora de las técnicas diagnósticas y de los crite-rios diagnósticos47,48,50, que permiten realizar
una valoración más precoz y determinar for-mas más benignas de EM.
Los estudios de mortalidad basan sus resulta-dos en la información proporcionada por los certificados de defunción, aspecto que debe tomarse en cuenta al diseñar un estudio de este tipo.
Una de las dificultades más importantes, en los estudios epidemiológicos de esclerosis múltiple (EM), es la definición de caso, al faltar
un marcador biológico. La EM se diagnostica cuando se cumplen dos requisitos: disemina-ción en el espacio y dispersión en el tiempo, esto
es, cuando existen lesiones en al menos dos lugares distintos del sistema nervioso central
diferenciados claramente en el tiempo. Se aplican diversos criterios o protocolos diag-nósticos. El más usado ha sido el del comi-té presidido por Poser (1983)49, que define
las formas ciertas, probables y posibles de la enfermedad y que, a diferencia de los crite-rios empleados con anterioridad, emplea los hallazgos paraclínicos (técnicas de imagen, potenciales evocados) y el líquido cefalorra-quídeo (existencia de síntesis intratecal y/o bandas oligoclonales) para categorizar a los pacientes. Su utilización aumentaría las for-mas de EM ciertas en un 20% (forfor-mas defini-das con apoyo de laboratorio). En cualquier caso, siempre debe tenerse en consideración la definición de caso utilizada a la hora de comparar grupos. La definición de caso es cambiante a lo largo del tiempo y se ha visto muy influenciada por el impacto de la tecno-logía, principalmente por la introducción en la clínica del uso de la resonancia magnética (RM). En el año 2001, se han publicado unos nuevos criterios diagnósticos para la EM47,
que, fundamentalmente, incorporan la RM en el diagnóstico, y han facilitado que los diagnósticos se realicen con mayor rapidez y confianza. Con posterioridad, se han publica-do modificaciones para hacer aún más senci-lla el empleo de estos criterios diagnósticos en 200550.
Otro aspecto a tener en cuenta es el método utilizado para el reconocimiento de los casos. Se
han descrito tres métodos: el asirio, el de la araña y el del pariente político.
El método asirio consiste en la creación de un
equipo dentro de una comunidad para iden-tificar los casos (numerador) en un plazo bre-ve de tiempo. El ejemplo típico sería el estu-dio puerta a puerta, en el que, en general, un
estudio en una población no muy amplia en un breve plazo y luego se procede al análisis. El método de la araña se fundamenta en lo
opuesto, es decir, se trata de disponer de ins-talaciones médicas de excelencia a las cuales acuden los pacientes como a la tela de araña. Asimismo, se dispondría también de medios avanzados de registro.
En el método del pariente político, el equipo
in-vestigador se instala en el área del estudio y se queda por un tiempo prolongado, escrutan-do a la población a lo largo del tiempo, esta-bleciendo relaciones a todos los niveles de la comunidad que permitan localizar el mayor número de casos. Este tipo de estudios puede realizarse en zonas con pocos flujos migrato-rios y poblaciones relativamente reducidas. En general, para la búsqueda de los casos se utilizan todas las fuentes disponibles de in-formación. En los últimos años, se ha emplea-do en epidemiología médica un métoemplea-do que procede de los estudios de ecología animal: el método de captura-recaptura. Se trata de un
método que trata de estimar o ajustar la am-plitud del déficit de reconocimiento de casos, usando para ello información obtenida de lis-tas superpueslis-tas de casos procedentes de dis-tintas fuentes. Este método permite: realizar estimaciones acerca del número de afectos por una enfermedad cuando los investigado-res tienen datos claramente incompletos pro-cedentes de dos o más fuentes; refinar las es-timaciones derivadas de estudios exhaustivos previos; evaluar el grado de aproximación a la realidad de una fuente o registro que recibe informes de múltiples fuentes; ofrecer un lí-mite superior e inferior de sujetos afectos por la entidad que se estudia. Este método tiene,
por lo tanto, indudables ventajas, pero tam-bién numerosos inconvenientes, ya que los resultados son muy sensibles a la exactitud de las fuentes, a la dificultad con que se de-tecten los casos en distintas áreas y al hecho de que se estudien poblaciones cerradas o abiertas (migraciones hacia adentro o afuera, muertes contabilizadas o no en el periodo del estudio), que hacen que el reconocimiento (captura) de casos sea variable y sesgue los cálculos. Esta metodología ha sido usada para estimar la incidencia y prevalencia de la esclerosis lateral amiotrófica, el cáncer, la dia-betes, el infarto de miocardio y la esclerosis múltiple51-56.
Es preciso tener en cuenta a la población sus-ceptible o en riesgo, precisándose de un censo
actualizado, estratificado por edad y sexo, lo que permitirá ajustar las tasas por estas va-riables. También es necesario, si queremos hacer comparaciones, estandarizar nuestros resultados con respecto a la edad y el sexo de una población que nos interese (española, europea, norteamericana, etc.).
De gran importancia es el tamaño de la po-blación estudiada, puesto que, dado que la
EM es una enfermedad relativamente rara, si empleamos poblaciones muy grandes, per-deremos muchos casos, pero si empleamos poblaciones muy pequeñas, los resultados pueden no ser representativos de la realidad. En ambas situaciones, los resultados no serán susceptibles de comparación.
Otros aspectos de gran interés son: la des-cripción de la duración del estudio, la
utiliza-ción de medios diagnósticos, la composición ét-nica, la existencia de migraciones hacia o desde
el lugar del estudio y la composición familiar
(existencia de endogamia).
La prevalencia depende, por un lado, de la
incidencia y, por otro, de la duración de la enfermedad. Si conocemos la incidencia y la duración, podemos calcular de forma in-directa y aproximada la prevalencia con una simple multiplicación de estas variables. Los estudios de incidencia tendrían
teóricamen-te un valor más exacto en el análisis de la fre-cuencia de una enfermedad relativamente rara como es la EM, pero es preciso seguir a una serie de pacientes durante un tiempo más o menos largo, aproximadamente 10 años, para que los datos tengan consistencia. Además, la prevalencia refleja mejor el impacto sobre la población de una enfermedad crónica como es la EM, siendo más útil desde el punto de vista del sistema de salud, permitiendo asignar recursos, priorizar intervenciones, etc. La tasa de incidencia sería más provechosa en el caso de las enfermedades agudas, así como para la investigación etiológica y evaluativa, ya que el intento de verificar hipótesis utilizando casos prevalentes puede conducir a errores, por cuanto si la exposición al factor de riesgo está relacionada con la duración del efecto (p. ej., si una exposición mejora el pronóstico de los casos), aparecería con mayor frecuencia en el grupo de personas afectadas. Existe un concepto que se utiliza cada vez más en epi-demiología y que es la densidad de incidencia,
esto es, el cociente entre el número de casos nuevos aparecido en un periodo determinado (p. ej., un año) y la suma para cada individuo de la población del tiempo durante el que estuvo en riesgo de padecer la enfermedad (número de casos nuevos por año/personas-tiempo). La tasa de incidencia se emplearía en el caso de poblaciones estables y la densidad de incidencia interesaría en el caso de pobla-ciones dinámicas o abiertas (cambiantes).
realizar desde un punto de vista metodoló-gico, pues, en general, consisten en efectuar un corte transversal en una población deter-minada buscando el fenómeno que se estu-dia. En el caso de la EM, sin embargo, debe tenerse en cuenta que es conocido el sesgo de que, cuando se repite el estudio en la mis-ma población, la tasa aumenta, debiéndose este fenómeno, en parte, a la mejora en los cuidados médicos a lo largo del tiempo, lo que permite prolongar la esperanza de vida media, pero también al hecho del incremen-to del grado de información del personal sa-nitario y de la propia población respecto de la enfermedad, y, finalmente, a la mejoría de las técnicas diagnósticas, que permiten rea-lizar el diagnóstico de forma más precoz y determinar formas más benignas de EM. Por esto es que es tan importante especificar qué criterios diagnósticos se han empleado en el estudio epidemiológico, ya que si se emplean distintos criterios diagnósticos, se afecta la comparabilidad entre estudios. En general, podemos decir que con la utilización de los nuevos criterios diagnósticos, en particular, si se estudian poblaciones por primera vez, asistiremos a un aumento de la prevalencia, y si se hacen estudios de corta duración en el tiempo (menos de 10 años de seguimiento de una serie), también apreciaremos aumen-tos artefactuales de incidencia.
Los estudios de mortalidad basan sus
resulta-dos en la calidad de los certificaresulta-dos de defun-ción, aspecto que debe tomarse en cuenta al diseñar o analizar y comparar un estudio de este tipo. Normalmente, la tasa de mortali-dad no es un buen estadístico para la epide-miología de la EM. La mortalidad, de forma teórica, debería ser igual a la incidencia, pero esto no suele ser así, debido a que es más fácil
muertes en pacientes con EM.
Epidemiología analítica
La epidemiología analítica emplea las téc-nicas epidemiológicas para el estudio de las hipótesis etiológicas. Estos estudios precisan un conocimiento previo de la enfermedad que permita establecer hipótesis causales. Su objetivo es, justamente, demostrar o refutar las hipótesis etiológicas o preventivas. Los es-tudios analíticos pueden ser observacionales (estudios de casos y controles y de cohortes) o de intervención (ensayos clínicos o inter-venciones comunitarias). Los estudios ecoló-gicos correlacionan el fenómeno en estudio con posibles factores causales geoclimáticos o socioculturales. Los estudios de casos y controles analizan factores de riesgo entre una población de casos y otra de controles no afectados. Los estudios de cohortes exa-minan la frecuencia de un fenómeno o enfer-medad en una serie o cohorte a lo largo del tiempo, estableciendo la comparación entre los sujetos expuestos y los no expuestos a los posibles agentes causales. Los estudios de in-tervención evalúan los nuevos tratamientos (ensayos clínicos) o las intervenciones en la comunidad (p.ej., influencia de la prohibi-ción del tabaco en la salud).
Las causas de una enfermedad hay que bus-carlas entre los factores que conforman el triángulo epidemiológico: agente/hospeda-dor/medio. La modificación en el equilibrio de este triangulo puede variar la frecuencia de la enfermedad, y por ello se consideran causas o determinantes de la enfermedad. El medio es el factor extrínseco que influye so-bre la existencia, exposición o susceptibilidad
al agente e incluye el ambiente físico, bioló-gico y socioeconómico. El agente puede ser biológico, químico (tóxicos o alérgenos), fí-sico (p.ej., radiaciones ionizantes) o nutricio-nal. En el proceso de enfermar, el hospedador aporta todos sus atributos que influyen en su respuesta a los agentes, e incluyen sus caracte-rísticas genéticas, las adquiridas a lo largo de su vida (p. ej., enfermedades previas), y otras características biológicas (p. ej., la edad o el sexo). Por lo anterior, las variables de tiempo (periodo de incubación, cambios estaciona-les, etc.), lugar (zona geográfica) y persona (edad, raza, nivel socioeconómico, etc.) son las más examinadas por los epidemiólogos. La interacción de los determinantes de la enfermedad determina, en ocasiones, como sucede con toda probabilidad en la EM, una “maraña causal”. Para abordar el estudio de esta “maraña causal” es necesario simplificar y/o clarificar las relaciones entre los deter-minantes implicados mediante el diseño de un sistema que tenga un objetivo concreto (p. ej., relación entre los niveles de vitamina D y la EM), que incluya ordenadamente un número limitado de variables elegidas por el investigador basándose en su experiencia o estudios previos (p. ej., sexo, hábitos de vida…), y se representa de manera gráfica en un modelo.
Existen numerosas dificultades para el dise-ño de estudios epidemiológicos sobre la EM, ya que la EM presenta algunas características que hacen complicado el diseño y desarrollo de los estudios epidemiológicos: es una en-fermedad relativamente rara, con unos pe-riodos de inducción y latencia posiblemente muy prolongados, sin una prueba diagnóstica patognomónica y muy heterogénea en su ex-presión clínica.
Estudios de epidemiología
descriptiva
Distribución de la enfermedad según las tasas de frecuencia.
Prevalencia
Los estudios de prevalencia han permiti-do apreciar una distribución irregular de la EM en el mundo: la mayor frecuencia se da entre los 40 y los 60º de latitud norte, apre-ciándose un fenómeno muy similar en el hemisferio sur. Kurtzke definió, en los años 1970-1980, zonas de riesgo alto (> 30 casos
por cada 100 000 habitantes), de riesgo medio
(de 5 a 25 casos) y de riesgo bajo (< 5 casos).
Posteriormente, al repetirse los estudios y realizarse otros más detallados, se han podi-do apreciar aumentos muy llamativos de las tasas de prevalencia, que han permitido clasi-ficar estas zonas de riesgo en: alto > 100, me-dio de 50 a 100 y bajo < 50. A pesar de estas variaciones de prevalencia57-60, se discute su
realidad y se duda de que siga mantenién-dose el gradiente hacia el ecuador detectado en Europa, Estados Unidos, Japón, Australia y Nueva Zelanda cuando se estandariza por edad y sexo con poblaciones de referencia61,
lo que estaría avalado por los estudios espa-ñoles, que no demuestran diferencias entre la España continental e insular (Islas Canarias), aunque entre ambas zonas geográficas hay una distancia equivalente a 14º de latitud, lo que indicaría que son los factores genéticos los que más influyen en la frecuencia de la enfermedad62-64.
En Europa, se han realizado numerosos es-tudios epidemiológicos, hallándose preva-lencias elevadas entre 100 y 200 en el Reino Unido y países escandinavos65-77. En EE. UU.
Asia81 y América del Sur82, la enfermedad es
infrecuente, aunque los estudios de que se dispone son aún escasos.
En los años 1970-1980, la frecuencia de la EM sólo era parcialmente conocida en los países del sur de Europa. A partir de esa épo-ca, se han realizado numerosísimos estudios de prevalencia en estos países, y se han halla-do frecuencias de riesgo medias (alredehalla-dor de 50 casos por cada 100 000 habitantes) e, incluso, en algunos casos, altas, como en Ferrara, en Italia continental (prevalencia de 68), pero especialmente en Cerdeña, donde la prevalencia en 1985 era de 6983 y donde
pa-rece existir un aumento real de la prevalencia, que en 1997 resultó de 145 casos por cada 100 000 habitantes84. Algo similar parece
ocurrir en Francia56.
Persiste la incógnita sobre la razón de la baja tasa de prevalencia de Malta (prevalencia 4 en 1978 y 13 en 1999)85, que
probablemen-te se deba a un origen étnico diferenprobablemen-te de su población, a pesar de la escasa distancia con Sicilia, donde el riesgo es medio-alto.
En la España peninsular, se han completado un total de 29 estudios de prevalencia, distin-guiéndose claramente dos periodos: de 1968 a 1991, con tasas de prevalencia que oscila-ban de 5 a 23 casos por cada 100 000 habi-tantes; y de 1994 a 1999, con tasas de pre-valencia que iban de 32 a 65 casos por cada 100 000 habitantes. Estudios posteriores al 2000 han mostrado cifras aún más elevadas, alrededor de 70 a 80 casos por cada 100 000 habitantes64,86-96. En la España insular se han
completado cinco estudios, dos de ellos ya antiguos, en Las Palmas de Gran Canaria y Lanzarote, con cifras bajas de prevalencia, similares a las de España continental para su época, y tres más recientes, que han encon-trado también prevalencias similares a las del continente en los estudios últimos, en las islas Baleares, en Menorca, con 6997, y en las
Canarias, La Palma, con 42 casos por cada 100 000 habitantes98, y Las Palmas de Gran
Canaria, con 78 casos62.
Los escasos datos epidemiológicos previos sobre países del Caribe y América Central proceden de Cuba y Méjico, y cifraban la
Figura 12. Estudios de prevalencia. La distribución geográfica de la esclerosis múltiple.
>80 30-80 <30 Sin datos
Tabla 1. Estudios de prevalencia en España.
Año Lugar Latitud Población Prevalencia Autor
1968 Cataluña (c) 42º N ? 6 O. de la Riva
1983 Las Palmas (p) 29º N 715 177 6 Sosa
Cantabria (p) 43º N 522 000 5 Miró
1986 Málaga (prov.) 37º N 1 036 961 11 Fernández
1987 Aragón 42º N 1 230 000 9 Barduzal 1988 Alicante 38º N 133 915 17 Martín Salamanca 40º N 368 055 11 Ruiz-Ezquerro Zamora 41º N 224 369 12 Lanzarote 28º N 60 000 15 García 1991 Gijón 43º N 81 462 23 Uría Navarra 42º N 516 000 16 Antón 1994 Vélez-M. 36º 45´ N 36 104 53 (32-82) Fernández Vic 41º 50´ N 71 985 57 (40-74) Bufill 1995 Segovia 40º 55´ N 53 774 56 (36-76) Sempere 1996 Gijón 43º 35´ N 33 520 65 (38-92) Uría
1997 Teruel 40º 25´ N 143 680 32 (23-41) Modrego Pardo
1998 Calatayud 41º 20´ N 58 591 58 (39-78) Pina Móstoles 40º 20´ N 195 979 43 (35-54) Benito-León 2018 Valladolid 41º 39´ N 92 632 58 (44-76) Tola 1999 Zamora 41º N 207 475 44 Ruiz-Ezquerro 2020 Alcoi 38º N 130 786 41 (31-54) Mallada-Frechín 2001 Vizcaya 43º N 500 668 47.7 Antigüedad Menorca 39º 47´ N 67 009 69 (50-92) Casquero 2025 La Palma 28º 40´ N 81 507 42 (28-58) Hernández
2001 C. Ponent (Barc.) 41º 50´ N 1 046 969 48 Callén
2027 Vigo 44º 15´ N 275 000 28 Muñoz
2029 Las Palmas 28º 40´ N 82 623 78 (57-95) Aladro
2003 B. Aragón-Teruel 40º 25´ N 58 666 75 (52-97) Modrego 2004 Sant. de Compostela 42º 53´ N 90 188 79 (60-97) Ares
92 69 *110 89 192 144 101 46 49 21 30 33 32 30 115 105 96 100 200 80 *125 *73 *55 *203-219 *65 *62 *154 *35-70 *98.5 *109
* Forbes RB. Tayside, Scotland. 1999 * Gronlie SA, North Norway. 2000 * Sundstrom P, Northern Sweden. 2003 * Gusev EI, Russia. 2002
*
* Potemkowski A. Szczecin (Poland). 1999 * Rothwell PM, South east Scotland. 1998 * Vecsei L Szeged (Hungary). 1998
McDonnell GV, Northern Ireland. 2000 * Bencsik
* Baumhackl U. Austria. 2002 * Ford H. Ledds (UK). 2003
K. Csongrad (Hungary). 2001
92
200 31
Figura 13. Tasas de prevalencia en Europa.
Figura 14. Tasas de prevalencia en los países mediterráneos.
Año Área Latitud Población Prevalencia Autor Método
2010 Haute-Garonne 43ºN 1 155 838 110-150 C. Sagnes-Raffy CR 2007 Stgo. de Compostela 42º53’N 90 188 79 (60-97) B Ares
2003 Bajo Aragón 40º25´N 58 666 75 (52-97) PJ Modrego 2001 Northern Sardinia 40°30'-41°N 460 135 149 (138-161) M Pugliatti 2001 Enna (Sicily) 37°34' N 28 273 120 (84-167) L Grimaldi
2010 Málaga 36º45´ N 1 528 851 125 (102-169) O Fernández CR 2005 Las Palmas GC 28º20´N 82 623 78 (57-95) Y Aladro
44º 42º 40º 38º
prevalencia en esta zona entre 5 y 10 y 1.2 y 12, respectivamente99,100. Hace poco se han
publicado revisiones de los datos proceden-tes de la América de habla española y portu-guesa, refiriendo cifras cada vez más elevadas, que en el año 2004 llegaban a 30 para el esta-do de Nuevo León, en el norte de México, y de 50 a 100 para algunas localidades de Cuba, muy superiores a todas las comunicadas con anterioridad101,102.
En estos países, así como en la isla Martinica, donde la prevalencia comunicada es de 17103,
deben tenerse en cuenta las tasas elevadas de mezcla interracial en el análisis de los datos epidemiológicos.
En Centroamérica (Guatemala, El Salvador, Honduras, Nicaragua, Costa Rica y Panamá), las prevalencias comunicadas son muy ba-jas (prevalencias de 1 a 7.1 casos por cada 100 000 habitantes).
En América del Sur, los datos disponibles sobre prevalencia de la EM están aún en fase de evaluación. Estudios realizados en Brasil, Uruguay y Argentina han hallado prevalen-cias que oscilan entre 4 y 22, con un gradien-te de disminución en relación con la distancia al ecuador104, si bien no tan acusado como
en zonas bien estudiadas del hemisferio sur, como Australia. Es de destacar que, en dos de los estudios, el realizado en Buenos Aires y el llevado a cabo en Uruguay, se ha utilizado, aparte de la búsqueda en múltiples fuentes, el método de captura-recaptura, que podría ser un método muy adecuado para estas áreas geográficas y poblaciones tan extensas105,106.
Incidencia
Si tomamos como base los estudios más fia-bles, se puede afirmar hoy que existen
varia-Distrito Federal (México) 10.0 Estado de Chihuahua (México) 12.0
Nuevo León 30.0
Figura 15. Tasas de prevalencia en Méjico101.
Nicaragua 1.0 Honduras 2.1 El Salvador 3.0 Guatemala 5.0 Panamá 5.2 Costa Rica 7.1
Figura 16. Tasas de prevalencia en los países de Centroamérica101.
ciones en la incidencia de la EM a lo largo del tiempo. Se han apreciado aumentos de inci-dencia (condado de Olmsted en Minnessota, EE. UU., Sassari en Cerdeña107, condados de
More y Romsdal en Noruega, el distrito de Seinajoki en Finlandia108, Enna en Sicilia109,
etc.) y también disminuciones (Gotemburgo en Suecia, islas Orcadas en Gran Bretaña). Se han descrito focos (excesos de frecuencia) y epidemias (exceso de frecuencia respecto a lo esperado derivado de una fuente común o
5 – 10
5
4
12
18
22
22
4
5.7
15
17
22
10-50
17
40
Fig.17
1.2
propagada). Ambos tipos de hallazgos apoyan la existencia de un factor ambiental, pero son muy cuestionados debido a las dificultades me-todológicas y no han conducido a ninguna con-clusión respecto a la causa de la enfermedad59.
Un estudio reciente sobre la distribución geográfica a lo largo del tiempo de la EM en Suecia, con datos tomados de diferentes fuentes epidemiológicas, pone de manifiesto cambios en la distribución de la enfermedad por áreas geográficas (condados) con disemi-nación rápida de la enfermedad desde los la-gos situados en el centro del sur de Suecia110.
Este estudio pone de manifiesto que los cam-bios en la frecuencia de la EM, cuando se analiza a lo largo del tiempo, no deben estar relacionados con factores genéticos de sus-ceptibilidad, ya que cambios tan marcados en la frecuencia de la enfermedad, en tan breve periodo de tiempo, apuntan a la existencia de factores ambientales, que explicarían mucho mejor dichos cambios.
La incidencia ha sido menos estudiada en España, pero varios estudios informan de incidencias muy variables, que oscilan entre 0.5 y 5.3 casos por cada 100 000 habitantes.
Tabla 2. Estudios de incidencia en España.
Año Lugar Latitud Población Incidencia Autor
1983 Las Palmas (p) 29º N 715 177 0.6 Sosa
1983 Cantabria (p) 43º N 522 000 1.2 Miró
1986 Málaga (prov.) 37º N 1 036 961 2.1 Fernández
1988 Salamanca 40º N 368 055 1.4 Ruiz-Ezquerro
Zamora 41º N 224 369 1.4
1991 Navarra 42º N 516 000 0.5 Antón
1995 Segovia 40º 55´ N 53 774 3.2 Sempere
1996 Gijón 43º 35´ N 33 520 3.7 Uría
1997 Teruel 40º 25´ N 143 680 2.2 Modrego Pardo
1998 Calatayud 41º 20´ N 58 591 2.6 Pina 2009 Móstoles 40º 20´ N 195 979 3.8 Benito-León 1999 Zamora 41º N 207 475 2.8 Ruiz-Ezquerro 2013 Alcoi 38º N 130 786 2.8 Mallada-Frechín 2001 Menorca 39º 47´ N 67 009 3.4 Casquero 2016 La Palma 28º 40´ N 81 507 2.3 Hernández
2001 C. Ponent (Barc.) 41º 50´ N 1 046 969 2.9 Callén
2018 Vizcaya 43º N 500 668 2.8 Antigüedad
2019 Las Palmas 28º 40´ N 82 623 4.1 Aladro
2020 B. Aragón-Teruel 40º 25´ N 58 666 4.6 Modrego
mente la realidad, es preciso tener en cuen-ta que prácticamente todas ellas se basan en un número muy reducido de pacientes y en periodos de seguimiento muy cortos (unos cinco años de promedio), por lo que, aunque constituyen una referencia muy válida, no de-ben considerarse aún como definitivas86.
Respecto a la pregunta, ¿está aumentando la frecuencia de la EM?, podemos concluir que, aunque es imposible responder con toda cer-teza a la pregunta, existen dos hipótesis: Hipótesis A:
La EM no está aumentando. El aparente au-mento es debido a un mejor reconocimiento de los casos.
Verdadero (en parte): es cierto, ya que existe
en la actualidad un mejor reconocimiento de casos y las expectativas de vida han aumenta-do respecto al pasaaumenta-do.
Hipótesis B:
La EM está aumentando. No sólo se reconocen mejor los casos, sino que existe un verdadero aumento de la frecuencia de la enfermedad.
Verdadero: la frecuencia
(prevalencia-inci-dencia) está aumentando realmente en al-gunas áreas, como en Noruega111, Suecia112,
Finlandia113, Dinamarca, Cerdeña84,
Sici-lia114-116, Italia117, Croacia y Eslovenia118,
España119, Francia56, Australia120 y,
proba-blemente, Méjico, los países del Caribe y Sudamérica. En otras regiones puede per-manecer estable o, como hemos comentado anteriormente, disminuir.
Por tanto, la pregunta debe responderse de forma local. Aunque la frecuencia aumenta,
no concluyentes en Méjico, Centroamérica y Sudamérica. El aumento de la incidencia sería entre las mujeres, especialmente aquellas con inicio tardío (> 40 años), y sucede desde 1975. Estos datos se corresponden con el incremen-to en la edad del primer embarazo de las mu-jeres en Europa121. Para España puede
con-cluirse de forma razonable que la frecuencia medida como prevalencia aumenta a lo largo del tiempo, y lo mismo ocurre con la inciden-cia (datos no publicados de nuestro grupo). Las razones de incremento de la frecuencia de la EM no se conocen. Se han propuesto dos teorías: el déficit de vitamina D debido a la
reducción de radiación solar122 o la mejora de
las condiciones sanitarias (“teoría de la higie-ne”)123. Ambas son teorías generales que
im-plicarían cambios en la respuesta immune que explicarían, ya sea solas, ya en combinación, el aumento de las enfermedades autoimnumes, incluida la EM, en los países desarrollados. Mortalidad
Los estudios de mortalidad requieren un sistema de codificación y un estándar muy alto de las fuentes de información, por lo que los datos comunicados en España deben ser valorados con cierta cautela. Uno de los es-tudios de mortalidad, el de mayor calidad, encuentra una tasa de 0.35 fallecimientos por cada 100 000 habitantes al año, lo que sitúa a España entre los países de riesgo medio, y respalda los datos previamente registrados en los estudios de prevalencia. Se ha constatado, además, que las tasas de prevalencia y morta-lidad son equivalentes, en general, en cuanto a la determinación de la frecuencia de la EM y que ambas son indicadores dependientes de la calidad de la información médica del área geográfica investigada86.
Otro estudio en 1999124 analiza la tasa de
mor-talidad ajustada por edad producida por la EM del año 1951 al año 1992, apreciando un aumento desde 1951 a 1968, produciéndose luego un descenso en 1969 coincidente con el cambio de la séptima a la octava revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD), y luego se estabiliza a partir de 1970. Por una parte, se sugiere que las tendencias observadas en la mortalidad son debidas a cambios en algún factor ambiental actuando precozmente y de forma puntual, por otra parte, la dieta u otros factores ambientales que actúan a lo largo del tiempo o los factores genéticos parecen tener, según estos autores, poca o ninguna influencia en esta tendencia. Estudios de epidemiología genética Los estudios de epidemiología genética se ba-san en la observación inicial de la epidemiolo-gía descriptiva sobre las diferencias étnicas en la distribución de la enfermedad y en la obser-vación de casos multifamiliares (del 15 al 20%). Estudios étnicos
Los estudios étnicos han permitido establecer que existen poblaciones aparentemente re-sistentes a la EM: lapones, maoríes de Nueva Zelanda, indios de Norteamérica, huteritas de Saskatchewan de Canadá, gitanos húnga-ros, etcétera. Estos estudios han reconocido la importancia del antecedente escandinavo, que explicaría por sí sólo la mayoría de los ha-llazgos epidemiológicos en los EE. UU. En nuestra serie de pacientes de Málaga existe un cierto número de gitanos, habién-dose podido determinar recientemente la prevalencia, que es de 52 casos por cada 100 000 habitantes, muy similar a la cifra de pre-valencia entre el resto de nuestra población cuando fue estudiada hace 13 años, que era
de 53 (en la actualidad, si tenemos en con-sideración el paso de 14 años, el resto de los estudios españoles y los datos existentes en nuestra base de datos, la prevalencia en nues-tra población está entre 80 y 130), por lo que pensamos que, al menos en nuestro medio, el pertenecer a esta etnia no es, como mucho, más que un factor de protección parcial125.
Estudios familiares
Los factores de riesgo genéticos familiares ajustados por edad varían según el parentes-co parentes-con el enfermo estudiado. Mientras que el riesgo de EM para la población general es de 0.1 a 0.2%, los familiares en primer grado de un paciente con EM tienen un riesgo del 3 al 5%. Los hijos de padre y madre afectados tienen un riesgo del 30% de padecer la enfer-medad con un porcentaje similar de transmi-sión126. La concordancia entre gemelos
mo-nocigotos es del 40% si se tiene en cuenta el periodo de riesgo y se utiliza RM, frente del 3 al 5% en gemelos dicigotos, que es similar al riesgo de familiares en primer grado127. El
riesgo disminuye en los parentescos familia-res distantes, lo que favorece la hipótesis de modelo de que se trata de un modelo heren-cia polígena128. Algunas de las características
que determinan la gravedad de la enfermedad parecen agruparse en familias129, aunque, en
general, las características clínicas de los pa-cientes con familiares afectos son similares a las de los casos esporádicos130.
Frente a estos hallazgos, los estudios fami-liares también han permitido comprobar que los hijos adoptados que son parientes de sujetos afectos de EM no tienen mayor frecuencia de la enfermedad que la esperada en la población general, así como que la en-fermedad no aumenta en los esposos de los sujetos afectos131.
el riesgo empírico de recurrencia elimina la transmisión autosómica recesiva, dada la fre-cuencia con la que se presenta la enfermedad en los padres. La transmisión recesiva ligada al sexo se elimina por la tasa mujer/varón de 2/1 en los pacientes. La transmisión domi-nante ligada al sexo domidomi-nante no parece res-paldada por la tasa similar de tíos paternos/ maternos afectados (sería el doble en los ma-ternos si existiese ese tipo de transmisión). Finalmente, aunque la transmisión varón/ mujer eliminaría la herencia mitocondrial, el exceso de transmisión materna detectado en las familias de EM canadienses y la asocia-ción entre la neuropatía óptica hereditaria de Leber, que es una enfermedad mitocondrial, ha propiciado el desarrollo de estudios de po-limorfismos mitocondriales, la mitad de los cuales hallaron resultados positivos y la otra mitad negativos.
Por todo lo anterior, se cree que en la EM existe un factor genético de predisposición, compatible con una herencia compleja, pro-bablemente polígena. Las estrategias de bús-queda del gen o los genes implicados en la EM son el análisis de los genes candidatos, sugeridos por los conocimientos sobre la pa-togenia de la enfermedad, y el cribaje genó-mico aleatorio.
Estudios genéticos de asociación
Los análisis del gen candidato son estudios de casos y controles en los que se compara la distribución de los alelos analizados en los pacientes y en los sujetos controles de la misma población y origen étnico, estable-ciendo asociaciones estadísticas. Para evitar el problema de las asociaciones falsas con alelos típicos de grupos étnicos, actualmente se utilizan con más frecuencia los controles
te consiste en estudiar la segregación de los genes candidatos y el ligamiento entre ellos en familias con más de una persona afectada. Hace más de 30 años se describió la primera asociación genética de la EM con el comple-jo mayor de histocompatibilidad (CMH), localizado en el brazo corto del cromoso-ma 6132. La región clase II de este sistema se
asocia fuertemente con la EM, en particular con el alelo HLA-DR2 y su correspondiente haplotipo DR15, también denominado Dw2 (DRB1*1501, DRB5*0101, DQA1*0102, DQB1*0602). La asociación es fuerte en pacientes de origen caucásico con EM, pero puede apreciarse en la mayor parte de los grupos étnicos. En algunas poblaciones me-diterráneas (Cerdeña, Turquía) y en un estu-dio no replicado en las Islas Canarias se en-cuentra una asociación con el haplotipo DR4 (DRB1*0405, DQA1*0301, DQB1*0302), con o sin la unión a DR15133-135. El haplotipo
DR15 confiere un riesgo aumentado por cua-tro de desarrollar EM, pero sólo contribuye limitadamente a la predisposición, sin que esté clara su importancia en comparación con otros posibles factores genéticos. Debido al fuerte desequilibrio de ligamiento entre los alelos DR y DQ, aunque parece que la asociación primaria en la EM es con DR15, algunos estudios en poblaciones de origen no caucásico, como la afrobrasileña136, y en
po-blaciones europeas137 proponen la posibilidad
de que la asociación primaria fuese con el ale-lo DQB*0602, pero existe un número similar de estudios que avalan una u otra asociación alélica específica138. La influencia de estos
alelos clase II es discutida y su interpretación compleja debido, probablemente, a las rela-ciones epistáticas entre ellos y otros de clase I que conferirían la susceptibilidad a la EM139.
