Diagnóstico de la ITL en pacientes
pediátricos en tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa
Antoni Noguera-Julian Hospital Sant Joan de Déu; Universitat de Barcelona Mesa Redonda: Avances en el diagnóstico de la ITL y de la TB y en el
control de pacientes tratados con anti TNF
XVII Taller Internacional sobre Tuberculosis. Barcelona, 23 y 24 de
noviembre de 2013
TNFα y tuberculosis
• El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es una citocina fundamental en la cascada inflamatoria
• Fundamental para el granuloma TB
• Los fármacos inhibidores del TNFα (antiTNFα) son útiles en algunas enfermedades, pero aumentan el riesgo de infección
• En el adulto:
– Aumento en la incidencia de enfermedad TB – Reactivación de infección TB antigua
– Infliximab > adalimumab o etanercept
– Formas extrapulmonares y clínicamente más agresivas
• ¿Y en el niño?
Toussi CID 2013
En el paciente pediátrico...
Pt Indication Anti-TNFα drug Age/gender Time on drug
TB disease Tuberculosis disease
1 JIA Etanercept NR NR Extrapulmonary
2 JIA Etanercept NR NR Extrapulmonary
3 Polyarticular JIA Infliximab + MTX NR 2y Asymptomatic miliary tuberculosis (MTB PCR positive in sputum) with good response to 9-months standard treatment
4 Systemic JIA Etanercept infliximab + (previous extensive immunosuppressive therapy)
9y / female NR Subcutaneous cyst on the left wrist, after extensive microbiological studies, only MTB PCR in cyst fluid was positive. The child died after fulminant undiagnosed opportunistic pulmonary infection, one month after antiTB drugs were implemented
5 Systemic JIA Etanercept
(previous CT and MTX)
9y / female 5wk Ankle arthritis with positive MTB culture and normal chest X-ray; good response to 12-months standard treatment 6 SAPHO
syndrome
Adalimumab (previous CT)
17y / female 3y Meningeal and miliary tuberculosis presenting with septic shock; several PCR and cultures tested positive for MTB.
Good response to therapy, but for neurologic sequelae Adalimumab stopped 4wk earlier, suggesting immune reconstitution inflammatory syndrome
7 Polyarticular JIA Infliximab (previous MTX) 13y / male 3m TB pleuritis (cultures negative) with good response to antiTB therapy
Non-tuberculous mycobacteria
8 Crohn disease Infliximab adalimumab (previous CT)
12y / female 9m Generalized lymphadenopathies due to culture-proven Mycobacterium avium complex infection; good response to ethambutol, clarithromycin and rifampin
9 Mother´s Crohn disease
Infliximab 3m / male 36wk in
utero
Bottle-fed. BCG vaccination at 3m of age; disseminated BCGitis leading to death 6wk later
CT, corticosteroids; JIA, juvenile idiopathic arthritis; MTB, Mycobacterium tuberculosis; MTX, methotrexate; NR, not reported.
Cribaje de la infección TB
Dificultoso en la edad pediátrica:
• Mayores tasas de anergia
• Inmunosupresión asociada a la enfermedad de base y a sus tratamientos
• (Vacuna BCG reciente)
• Papel de los IGRAs? (en adultos, mayores S/E)
Solovic Eur Respir J 2010
Cohorte Hospital Sant Joan de Déu
Pacientes 221; tratamientos 261 Seguimiento de 614 pacientes-año
Mediana de duración del antiTNFα: 2.3 años
• (ETN, 52% - 1.9 años)
• (ADA, 31% - 1.8 años)
• (INF, 17% - 2.1 años)
No casos incidentes de enfermedad TB Tres casos de infección TB latente (1.4%) Datos “tranquilizadores”
XVII Taller Internacional sobre
Tuberculosis
UITB-2013
• Inicio: marzo de 2014, aún ABIERTO
• 35 centros, 76 investigadores, 230 pacientes
• Resultados preliminares
DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS PREVIO AL TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA ESTUDIO MULTICÉNTRICO NACIONAL COMPARATIVO ENTRE
LA PRUEBA DE LA TUBERCULINA Y LOS TEST IGRA
Objetivos del estudio
Material y Métodos
• Diseño de estudio: Estudio multicéntrico nacional retrospectivo-prospectivo transversal
• Criterios de inclusión: paciente <18 años con enfermedad de base inflamatoria y cribado simultáneo de ITL
mediante PT y test IGRA antes de iniciar antiTNFα (más anamnesis dirigida y radiografía de tórax)
• Criterios de exclusión:
– Pacientes con antecedentes de infección TB – Pacientes con tratamiento antiTNFα previo
– Patologías adicionales que incrementen aumento de riesgo de enfermedad TB
• Cualquier hallazgo patológico se considera evidencia de
ITL de acuerdo con las Recomendaciones en pediatría
Resultados
(n=225, 56,4% niños; 15 centros)
Hospital Núm. pacientes
Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) 94
Hospital Universitario la Fe (Valencia) 42
Hospital Materno-Infantil de Málaga (Málaga) 27
Hospital Universitario de Santiago de Compostela (Santiago de C.) 10
Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza) 9
Hospital Universitario de Cruces (Bilbao) 8
Hospital Universitario la Paz (Madrid) 8
Hospital Universitario de Donostia 7
Hospital Universitario San Juan (Alicante) 4
Hospital Universitario Río Ortega (Valladolid) 4
Hospital Universitario San Cecilio (Granada) 3
Hospital Universitario de Getafe (Getafe) 3
Hospital Materno-Infantil de Las Palmas (Las Palmas de G. Canaria) 3
Hospital Universitario Niño Jesús (Madrid) 2
Hospital Universitario Infanta Sofía (Madrid) 1
Edad media
Al diagnóstico Al momento del cribado
8.64 (DE: 7.86) años 8.64 (DE: 7.86) años 9.96 (DE: 4.39)
9.96 (DE: 4.39)
Enfermedad Inflamatoria de Base
Resultados
(n=225, 56,4% niños; 15 centros)
Tratamiento en los 3 meses previos al cribado de ITL
84 FAME
37,3%
151 67,1%
65 28,9%
Corticoesteroides
Resultados
(n=225, 56,4% niños; 15 centros)
FAMEs
• Pacientes originarios o con viajes a países de alta endemia TB: 7 (3,1%)
• Pacientes con contacto TB conocido: 0 (0%)
• Pacientes vacunados con BCG: 19 (8,4%)
• Pacientes con rx de tórax patológica: 1 (0,4%)
• Utilización de QTF-G: 225 (100%)
• Pacientes con diagnóstico de ITL: 10 (4,4%)
Resultados
(n=225, 56,4% niños; 15 centros)
Enfermedad Edad al
cribado Género PT (mm) QFT-G Tratamiento previo
AIJ, oligoarticular 9a 3m f 10 positivo MTX
AIJ, oligoarticular 10a 9m f 15 positivo -
AIJ sistémica* 9a 9m f 15 positivo MTX, TCZ
AIJ, poliarticular FR negativo 10a 3m m 0 positivo MTX
Psoriasis 8a 6m f 0 positivo -
Esclerosis sistémica 10a 1m m 0 positivo -
AIJ, oligoarticular 10a 5m m 6 negativo CE, MTX
AIJ, oligoarticular 9a 10m f 9 negativo MTX
AIJ, poliarticular FR positivo* 13a 7m f 10 negativo CE, MTX
Uveítis idiopática* 10a 10m m 10 negativo -
* Pacientes vacunados con BCG
Resultados: diagnóstico de ITL
Coeficiente kappa de Cohen 0,24; IC95%: -0,11 a 0,59
QTF
+ - indeterminado
PT
+
(>5mm) 3 4 - 7
- 3 205 10 218
6 209 10 225
PT QTF
Sensibilidad 0,7 0,6
Especifidad 1 1
VPP 1 1
VPN 0,99 0,98
VPN (ambos tests) 0,91
Valor de k Concordancia
< 0.20 Pobre 0.21 – 0.40 Débil
0.41 – 0.60 Moderada 0.61 – 0.80 Buena
0.81 – 1.00 Muy buena
Resultados: diagnóstico de ITL
Sin diferencias en género, edad, tratamiento o RFA entre estos pacientes y el resto
QFT-G indeterminado
Enfermedad Edad al
cribado Género VSG (mm) PCR (mg/L)
Tratamiento previo
Enfermedad de Crohn 11a 2m m - 0.6 CE, AZA
Pars planitis 12a 1m m 2 0.3 MTX
Colitis ulcerosa 13a 2m m 2 2.1 CE
AIJ, poliarticular FR negativo 4a 1m m 16 15 CE, MTX
AIJ, oligoarticular 2a 6m f 32 23.7 MTX
Colitis ulcerosa 5a 3m f 37 37.8 CE
Enfermedad de Crohn 12a 1m f 30 82.4 -
AIJ, poliarticular FR negativo 7a 5m m 49 91 -
AIJ, sistémica 1a 3m f 113 65.8 CE, CLP
AIJ, ERA 8a 1m f 103 24.4 CE, MTX
Resultados: QTF-G indeterminado
Conclusiones
• En nuestra cohorte, la prevalencia de ITL fue del 4,4%, superior a la observada en población sana
• La PT y el QFT-GIT mostraron un grado de acuerdo bajo para el diagnóstico de ITL en pacientes sin
factores de riesgo de ITL
• Nuestros datos apoyan las recomendaciones
actuales de maximizar la sensibilidad del cribado
de ITL previo al inicio de tratamiento con antiTNFα
mediante la realización simultánea de la PT y un
test IGRA en pacientes pediátricos
Equipo investigador: Joan Calzada Hernández (1), Jordi Anton López (1), Esmeralda Nuñez Cuadros (2), María José Mellado Peña (3), Francisco Javier Martín Carpi (1), Antoni Noguera Julian (1); (1)Hospital Sant Joan de Deu, Esplugues de Llobregat,
(2)Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga, (3)Hospital Universitario La Paz, Madrid
Co-investigadores: Inés Rita Gale Anso, Marta Medrano San Ildefonso (Miguel Servet, Zaragoza); Ana Grande de Tejada (Infanta Cristina, Badajoz); Cesar Gavilán, Pilar Bernabéu, Merche Juste (San Juan, ALicante); Elena Colino Gil, Luis Peña Quintana (Complejo Hosp. Insular, Las Palmas); Rosaura Leis, Federico Martinón Torres, Antonio Justicia (Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela); Javier Blasco (Carlos Haya, Málaga); Clàudia Fortuny, Teresa Juncosa (Hospital Sant
Joan de Déu, Esplugues); Juan Carlos López Robledillo, Daniel Clemente, Beatriz Pérez Gorricho (Niño Jesús, MAdrid); Sara Murías, R. Alcobendas, Ana Méndez, Fernando Baquero, Walter Alfredo Goycoechea Valdivia, Gerardo Prieto (La Paz, Madrid); Santiago Jiménez (Hospital Central de Asturias); Lucrecia Suárez (Ramón y Cajal, Madrid); Miguel Ángel López Casado, Julio Romero, Beatriz Bravo Mancheño (Virgen de las Nieves, GRanada); José Ignacio García Burriel (Hospital de Vigo); Iván Carabaño (Hosp. De Móstoles, Madrid); Zuriñe García Casales (Hospital Txagorritxu); Javier Eizaguirre (Hospital Donostia, DOnosti); Pablo oliver (Hospital Mendaro, Guipúzkoa); Laura Fernández Silveira, Immaculada Calvo, Maria Isabel González Fernández, Berta López Montesinos, Ester Donat, Anabel Piqueras (La FE, Valencia); Alfredo Tagarro (Infanta Sofía,
Madrid); Cristina Calvo (Severo Ochoa, Madrid); Óscar Segarra (Hospital Vall d´Hebrón, Madrid); Sara Guillén (Hospital Universitario, Getafe); Olaf Neth, Alejandro Rodríguez Martínez, Marisol Camacho, Marta Melón, Lola Falcón (Virgen del
Rocío, Sevilla); Luis Ortigosa, José Ramón Alberto Alonso (Virgen de la Candelaria, Tenerife); Rosa Solaguren Alberdi (Hospital Virgen de la Salud, Toledo); María Méndez (Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona); Pablo Rojo, Eugenia Enríquez, Jaime de Inocencio (12 de Octubre, Madrid); Ana María Vegas Álvarez, Laura Crespo Valderrábano (HU Río Ortega,
Valladolid); Alfonso Solar Boga, Ana Moreno Álvarez (Hospital A Coruña); Elena Balmaseda Serrano (Hospital de Albacete);
Jesús Saavedra, Begoña Santiago, Marisa Navarro, Indalecio Monteagudo Sáez, Juan Carlos Nieto García (Hosp. Gregorio Marañón, Madrid); Pilar Guallarte (Parc Taulí, Sabadell); Belén Sevilla (San Cecilio, Granada); Isabella Margherita Sánchez
(Hosp. Universitario de Canarias, Tenerife); Mari Carmen Pinedo, María Jesús Rúa (Hosp. De Cruces, Bilbao) El Dr. Joan Calzada fue becado con una BECA “Moving4 niños con artritis” , en Noviembre de 2014
SIGUE ABIERTA LA INCLUSIÓN DE PACIENTES
Agradecimientos a todos los pacientes e investigadores
MOLTES GRÀCIES
([email protected])
Introducción y Objetivos
Enfermedad TB
riesgo
Cribado PT
IGRA QFT-GIT
ELISPOT (T-SPOT.TB) Enfermedade
s
inflamatorias
ITL
Anamnesis y exploración física dirigidas
Radiografía de tórax Fármacos
antiTNFα
Introducción y Objetivos
Enfermedad TB
riesgo
Cribado PT
IGRA QFT-GIT
ELISPOT (T-SPOT.TB) Enfermedade
s
inflamatorias
ITL
Anamnesis y exploración física dirigidas
Radiografía de tórax Fármacos
antiTNFα
PT IGRA
PT
+IGRA
IGRA
+IGRA
Introducción y Objetivos
• Antecedentes del tema:
– En adultos, los estudios de liberación de interferón-γ (interferon-γ release assays, IGRA) muestran mayor sensibilidad y especificidad que la prueba de la tuberculina (PT) para el diagnóstico de la infección tuberculosa latente (ITL) en estos pacientes.
– Las políticas de cribado y tratamiento de ITL en pacientes que recibirán tratamiento con antiTNFα ha reducido incidencia de TB en esta población.
– Datos escasos en población pediátrica.
• Objetivo:
Comparar los test IGRA y la PT
en el diagnóstico de la ITL en pacientes pediátricos
antes del inicio del tratamiento con antiTNFα
*
Resultados – Despistaje ITL
Sensibilidad PT: 0.5 Sensibilidad IGRA: 0.75 Coeficiente kappa de : Cohen Ponderado
0.39; IC95%: 0-0.94
