FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA
TRABAJO DE FIN DE GRADO EN MEDICINA
“Manejo de la axila tras el tratamiento
neoadyuvante del cáncer de mama”
“Management of the axilla after primary chemotherapy in breast cancer”
Autora: Soledad Heras Cruz Directora: Mª Pilar Val-Carreres Rivera Departamento de Cirugía de la Facultad
de Medicina de Zaragoza
2
ÍNDICE:
RESUMEN: ... 4
ABSTRACT: ... 5
PALABRAS CLAVE ... 6
KEY WORDS ... 6
INTRODUCCIÓN: ... 7
METODOLOGÍA: ... 8
1. Motivo de la revisión bibliográfica: ... 8
2. Objetivos de la revisión bibliográfica: ... 8
3. Estrategia de búsqueda: ... 8
3.1. Criterios de inclusión ... 9
3.2. Análisis de datos ... 9
1. EPIDEMIOLOGÍA: ... 10
2. CONTEXTO CLÍNICO: ... 10
3. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DEL CÁNCER DE MAMA: ... 11
4. ESTUDIO DE EXTENSIÓN: ... 12
5. AFECTACIÓN GANGLIONAR. TÉCNICA DEL GANGLIO CENTINELA:... 12
6. CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA: ... 14
7. FACTORES PRONÓSTICOS EN EL CÁNCER DE MAMA: ... 15
8. BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA TRAS QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE EN EL CÁNCER DE MAMA: ... 15
8.1. Esquemas quimioterápicos: ... 16
8.2. Quimioterapia y realización de BSCG: ... 16
8.3. Momento de realización de la biopsia del GC: ... 17
8.3.1. Antes del tratamiento primario: ... 17
8.3.2. Realización posterior al tratamiento primario: ... 18
8.4. Valoración axilar: ... 18
8.4.1. Valoración axilar prequimioterapia neoadyuvante: ... 18
8.4.2. Valoración axilar posquimioterapia neoadyuvante: ... 19
8.5. TÉCNICA DE LA BIOPSIA SELECTIVA DE GANGLIO CENTINELA PREVIO O POSTQUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE: ... 19
8.6. VALIDACIÓN DE LA TÉCNICA: ... 22
8.6.1. Criterios de los estudios: ... 22
8.6.1.1. SENTINA: ... 22
3
8.6.1.2. ACOSOG Z1071: ... 24
8.6.1.3. SN FNAC: ... 24
8.7. MARCAJE DEL GANGLIO BIOPSIADO METASTÁSICO PRENEOADYUVANCIA: ... 26
9. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES: ... 26
ANEXO I ... 28
ANEXO II ... 29
BIBLIOGRAFÍA: ... 30
4
RESUMEN:
El cáncer de mama es un problema socio-sanitario de primer orden en nuestro país por su elevada incidencia y prevalencia; tanto es así que constituye la primera causa de mortalidad por cáncer en la mujer. Sin embargo, su pronóstico no es sombrío debido a la incorporación de programas de cribado, de avances en los tratamientos y de una continua búsqueda de los profesionales para aumentar la supervivencia y la calidad de vida de las pacientes.
Para optimizar la decisión terapéutica y obtener un control locorregional y sistémico, el elemento imprescindible es conocer la estadificación axilar ganglionar. Durante años, la linfadenectomía axilar ha sido la estrategia fundamental para conseguirlo, lo que ha supuesto comorbilidades importantes para las pacientes (pérdida de movilidad, sensibilidad y edema de la extremidad). Con el paso de los años se ha implantado la tendencia de un enfoque conservador y selectivo abogando por la biopsia selectiva del ganglio centinela como técnica estándar para la valoración axilar en pacientes con cáncer, buscando constantemente ampliar su rango de indicaciones.
El objetivo principal de este trabajo de fin de grado es revisar las tendencias actuales de ampliar el uso de la técnica del ganglio centinela en el cáncer de mama en relación a la administración de quimioterapia neoadyuvante. A pesar de que clásicamente la realización conjunta de ambas técnicas estaba contraindicada, a día de hoy existen numerosos estudios publicados que recogen la experiencia de la técnica del ganglio centinela antes o después de la quimioterapia. Su propósito es decidir cuándo es el momento idóneo de realización de la biopsia e investigar sobre nuevas técnicas para mejorar las tasas de detección y de falsos negativos.
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ABSTRACT:
Breast cancer is a very prevalent health problem in our society because of its high incidence; that it is the leading cause of cancer mortality in women.
However, its prognosis is not bleak due to the incorporation of screening programs, advances in treatments and a continuous professionals research to increase the survival and quality of life.
To optimize the decision and to obtain locoregional and systemic control, it is essential to know the axillary staging. For years, axillary lymph node dissection has been the main strategy, which has meant several comorbidities for patients (loss of mobility, deformation, pain in the affected joints, loss of sensitivity and edema). Over the years the trend of a conservative approach has been implanted. The surgical approach to the armpit, with the sentinel node biopsy is nowadays, a standard technique, constantly seeking to expand its range of indications.
The main objective of this final year’s work is to review current trends in the use of sentinel node biopsy in breast cancer in relation to the administration of neoadjuvant chemotherapy. Although the performance of both techniques was classically contraindicated, today there are numerous studies that collect the experience of the sentinel node biopsy before or after chemotherapy.
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PALABRAS CLAVE
LA: Linfadenectomía axilar.
GC: Ganglio centinela
BSGC: Biopsia selectiva de ganglio centinela
AECIMA: Asociación Española de Cirugía Mamaria QTN: Quimioterapia neoadyuvante
CM: Cáncer de mama
KEY WORDS
ALND: Axillary lymph node dissection SN: Sentinel node
SNB: Sentinel node biopsy PC: Primary chemotherapy
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INTRODUCCIÓN:
La estadificación axilar ganglionar constituye el factor pronóstico más importante en el cáncer de mama. Es un elemento imprescindible tanto para la decisión terapéutica como para el control locorregional y sistémico de la enfermedad.
En consecuencia, la linfadenectomía axilar (LA) ha sido el procedimiento de elección ante afectación metastásica del ganglio centinela (GC). Su importancia radica en la estadificación según la clasificación TNM mediante el número de ganglios afectos y en que, tradicionalmente, se ha planteado la afectación de los ganglios axilares como elemento decisivo en el tratamiento adyuvante y, hasta hace no mucho, se tenía en cuenta como control locorregional con beneficio en la supervivencia.
Sin embargo la LA es una técnica agresiva con un interés decreciente. A día de hoy son numerosos los estudios que abogan por un enfoque menos invasivo y más selectivo1, pasando de una indicación absoluta a un nuevo manejo de dicha técnica, evitando la linfadenectomía en determinados pacientes con afectación del GC siempre que se les garantice la seguridad oncológica locorregional.
Progresivamente se han ido ampliando las indicaciones del GC y, hoy en día, los criterios vigentes aprobados por la Asociación Española de Cirugía Mamaria (AECIMA)2 para la supresión de LA en mujeres con afectación metastásica del GC son:3
Criterios de inclusión:
o Tumores menores de 2 centímetros de diámetro (T1)
o Afectación de 1-2 ganglios centinelas (micro-macrometástasis) o Cirugía conservadora
Criterios de exclusión:
o Afectación metastásica de 3 o más ganglios centinelas o Invasión extracapsular del ganglio centinela
o Pacientes mastectomizadas
o Imposibilidad para la radioterapia postoperatoria de mama o Tumores con subtipo triple negativo
o Tumores subtipo HER2 sin tratamiento biológico complementario Estas indicaciones se basan en la evidencia científica actual y en las recomendaciones internacionales; aún así, la decisión de suprimir la LA debe individualizarse y las características histológicas del tumor deben ser consideradas por el equipo multidisciplinar 4 puesto que los subtipos triple negativo y HER2+ presentan un riesgo mayor de recidiva.
En conclusión, avalada por numerosos estudios, la biopsia selectiva del ganglio centinela es la técnica diagnóstica de elección para la estadificación axilar del
8 cáncer de mama5. Dicha biopsia ha supuesto una mejora en la calidad de vida
de las pacientes sin afectación ganglionar al disminuir la incidencia de linfedema, alteraciones neurológicas secundarias al vaciamiento ganglionar e infecciones6.
METODOLOGÍA:
1. Motivo de la revisión bibliográfica:
El motivo de realización de este Trabajo de Fin de Grado se basa en la continua investigación y la constante actualización tanto en el tratamiento y el diagnóstico como en el resto de aspectos relacionados con el cáncer de mama, una patología de primer orden en nuestro medio. Un ejemplo de la mejora en los nuevos procedimientos terapéuticos es la biopsia selectiva del ganglio centinela, que nos permite compatibilizar un correcto estadiaje axilar evitando las secuelas de la linfadenectomía axilar.
2. Objetivos de la revisión bibliográfica:
1. Definir las ventajas e inconvenientes de la técnica de BSGC pre y postquimioterapia.
2. Validación de la técnica de BSGC en pacientes tratadas previamente con quimioterapia neoadyuvante en aquellas mujeres que presentaban afectación axilar previa a la quimioterapia.
3. Disminución del número de linfadenectomías y por tanto de morbilidad asociada.
3. Estrategia de búsqueda:
Se comenzó la búsqueda de artículos para la realización de la revisión bibliográfica con una búsqueda de fuentes de información terciaria con revisiones sistemáticas en las bases de datos “The Cochrane Library”.
Seguido de la búsqueda de fuentes de información secundaria y artículos de revisión sobre la biopsia del ganglio centinela en el cáncer de mama, en diversas revistas científicas como “The Journal of Cancer Surgery” o “Journal of the American Medical Association-JAMA”, entre otras, a través de portales como PUBMED o la Biblioteca Alcorze de la Universidad.
Por último, se finalizó la búsqueda de fuentes de información primaria o artículos originales en revistas científicas ELSEVIER como la “Revista de Senología y Patología Mamaria”.
Los términos MeSH utilizados en las búsquedas fueron: Sentinel node. Breast cancer. Primary Chemotherapy. En español y en inglés.
9 3.1. Criterios de inclusión
Se incluyeron aquellos artículos escritos en inglés o castellano basados en la técnica de ganglio centinela y cáncer de mama, y aquellos con información sobre la utilización de la quimioterapia conjuntamente con el ganglio centinela.
Con un margen de tiempo de nueve años, desde 2010 a la actualidad. A excepción de tres artículos, publicados en 2004, 2008 y 2009 que, por considerar su información relevante acerca de las técnicas físicas y criterios histológicos de biopsia del ganglio centinela se ha considerado necesario incluirlos en el estudio. Se incluyeron artículos originales, de revisión y revisiones sistemáticas, excluyendo las opiniones de expertos.
3.2. Análisis de datos
Desde Enero a Marzo del año 2019, se realizó una búsqueda de fuentes de información en diferentes bases de datos localizándose un total de 72 artículos centrados en el tema a desarrollar en el trabajo. Tras una revisión de sus resúmenes se seleccionaron un total de 32 artículos, excluyéndose los restantes por no adecuarse a los límites temporales establecidos, considerarse menos relevantes, de baja calidad metodológica o por la privacidad suscripción.
10
1. EPIDEMIOLOGÍA:
Por su elevada incidencia, el cáncer de mama es un problema socio-sanitario de primer orden en España. Es la primera causa de mortalidad por cáncer en la mujer. Según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), el número de muertes en mujeres por cáncer de mama fue de 6.489 en 2017 (Imagen 1). En la Comunidad Autónoma de Aragón las defunciones por cáncer de mama se estimaron en 34’56 cada 100.000 habitantes para el año 2017.
En España, la probabilidad actual de que una mujer desarrolle cáncer de mama antes de los 75 años se sitúa entre el 8-10%.
Imagen 1: Causas y número de defunciones por 100.000 habitantes (año 2017).
Fuente: Instituto Nacional de Estadística.
2. CONTEXTO CLÍNICO:
A pesar de las cifras anteriores, el pronóstico del cáncer de mama ha experimentado una mejoría en las últimas décadas gracias a dos pilares fundamentales: la incorporación de los programas poblacionales de detección precoz y los avances en los tratamientos7.
En estadios precoces, este tipo de cáncer suele ser asintomático, por lo que la mayor parte de los diagnósticos proceden de programas de cribado. En caso de dar síntomas, los motivos más frecuentes de consulta son la aparición de un nódulo, retracción, hundimiento del pezón o lesiones eccematosas del mismo, telorrea, aparición de adenopatía axilar y alteraciones de la piel.
Actualmente no se dispone de ningún sistema de prevención primaria, pero respecto a la quimioprevención, al existir evidencias en la implicación de los estrógenos en la génesis del cáncer de mama, se han ensayado antiestrogénicos (tamoxifeno, raloxifeno y exemestano). “No se ha podido demostrar una reducción de la mortalidad asociada a la quimioprevención, aunque no puede descartarse. Su uso debe ser individualizado”8-Goss et al., 2011.
11 Por el contrario, dado que los factores de riesgo son conocidos, resulta
esencial identificar a las pacientes con mayor predisposición permitiéndoles entrar en programas de cribado e incluso en programas de reducción de riesgo para aquellos casos de carácter hereditario.
Dichos factores son la edad, el nivel socioeconómico, lugar de residencia (mayor riesgo relativo en habitantes de áreas urbanas), patrón de paridad
“occidental” y exposición altas concentraciones de estrógenos (embarazo a edades tardías, nuliparidad, menarquía tardía), estilo de vida (se ha asociado un mayor riesgo en mujeres con sobrepeso y vida sedentaria), lesiones mamarias (papilomas intraductales, lesiones hiperplásicas con atipia y carcinoma lobulillar in situ).
Por último, el riesgo relativo aumentado por factores hereditarios: cuanto mayor sea el grado de relación y más temprana la edad de aparición de casos en una familia, mayor probabilidad habrá de que otro familiar padezca cáncer de mama. Cabe destacar la mutación heredable en los genes BRCA1 y 2.
Gracias a lo mencionado anteriormente, la historia natural del cáncer de mama hace que en esta patología sea especialmente relevante el programa de cribado. La mamografía ha demostrado ser el método de elección en el diagnóstico precoz del cáncer de mama.
Sin embargo, ante un nódulo sospechoso, la prueba de imagen debe individualizarse, pudiendo utilizarse la ecografía o la resonancia en casos determinados. El resultado de la prueba de imagen será de presunción.
Posteriormente se requiere de una confirmación histológica y molecular para el diagnóstico definitivo. Por supuesto una correcta historia clínica y una exploración física exhaustiva han de acompañarla siempre.
La obtención de muestras de tejido para la confirmación histológica puede obtenerse por diferentes métodos. Los más comunes son la punción-aspiración con aguja fina (PAAF), la biopsia por punción con aguja gruesa (BAG) y la biopsia quirúrgica. Cada tipo de biopsia tiene sus indicaciones, ventajas e inconvenientes.
3. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DEL CÁNCER DE MAMA:
En la tabla 1 se resumen los tipos histológicos de cáncer de mama. El tipo histológico más frecuente es el carcinoma ductal infiltrante (70-85% de los casos).
12 Grado de invasión Tipos histológicos Subtipos
histológicos Lesiones invasivas Carcinoma ductal infiltrante Ductal clásico
Medular Papilar Tubular
Mucinoso o coloide Lesiones no invasivas Carcinoma lobulillar infiltrante
Carcinoma ductal in situ Comedoniano Sólido
Cribiforme Papilar Micropapilar Otras lesiones tumorales
mamarias
Carcinoma lobulillar in situ Enfermedad de Paget de la mama
Cistoadenoma Phyllodes Linfoma primario de la mama Angiosarcoma
Tabla 1: Esquema-Resumen de la clasificación histológica de los tumores de mama .Basada en World Health Organization (WHO) Classification of Tumors,
2012.
4. ESTUDIO DE EXTENSIÓN:
Una vez confirmado el diagnóstico histológico de cáncer de mama, con el fin de completar el estudio, es necesario conocer con la mayor precisión la extensión anatómica de la enfermedad, establecer el estadio tumoral (según la clasificación TNM Staging System for Breast Cancer 8º edición) (Ver anexos), calcular factores pronósticos y planificar una estrategia individualizada de tratamiento.
5. AFECTACIÓN GANGLIONAR. TÉCNICA DEL GANGLIO CENTINELA:
La biopsia de ganglio centinela (BSGC) se basa en el estado del primer ganglio de drenaje del tumor, y es fiable para predecir la afectación de los ganglios axilares9. Es posible que haya más de uno puesto que hay diferentes patrones de drenaje tumoral mamario y de localización tumoral. (Imagen 3 y 4)
13 Imagen 3: Patrón de drenaje del cuadrante superior exterior. A: Todas las
lesiones mamarias. Fuente: Estourgie, S. H., Nieweg, O. E., Olmos, R. A., Rutgers, E. J., & Kroon, B. B. (2004). Lymphatic drainage patterns from the
breast. Annals of surgery, 239(2), 232-7.
Imagen 4: Concepto ilustrativo de ganglio centinela.
La técnica consiste en la inyección de sustancias que permiten la detección intraoperatoria del primer ganglio que recibiría las metástasis desde el tumor en caso de que se produjeran. Las sustancias utilizadas pueden ser: radiotrazador (nanocoloide de albúmina, coloide de estaño y sulfuro de renio a dosis de 0’5- 3mCi entre 2-24h antes de la cirugía) o bien una técnica mixta añadiendo un colorante (se ha demostrado que el azul de metileno es una técnica alternativa al azul de isosulfán con ventajas económicas10). Se distinguen inyecciones superficiales (cutáneo-areolares) relacionadas a la piel e inyecciones de tipo profundo (peri o intratumorales).
Posteriormente a la inyección se realiza la linfogammagrafía para valorar la distribución del radiotrazador, identificar los GC, el área linfática de drenaje, diferenciar los ganglios centinela de los secundarios y localizar a los GC aberrantes. Categorizándolos11 según la visualización de vías, tiempo de aparición, grupo ganglionar, intensidad de captación en “definitivamente GC, alta y baja probabilidad de GC”. Aquellos incluidos en las dos primeras categorías se extirpan durante la cirugía para ser analizados en ese instante.
14 En caso de disponer de equipos SPECT-CT, se aconseja el uso de imágenes
fusionadas en el caso de no identificación del GC en la linfogammagrafia convencional.12 Igualmente, en caso de que se prevea una identificación y exéresis dificultosa se recomienda el uso intraoperatorio de gammacámaras portátiles.13
El estudio intraoperatorio del GC permite la realización de una LA en el mismo tiempo quirúrgico de la BSGC, la introducción del método OSNA14 (one step nucleic acid amplification, SysmexTM) garantiza la especificidad del 100%.
Se define como GC positivo aquel que presenta células tumorales metastásicas en el estudio histológico o más de 100 copias de ARNm-CK19 en el estudio OSNA.
La BSGC es una técnica validada por numerosos estudios, con gran fiabilidad (aproximadamente un 98% de identificación de GC), la recidiva axilar es similar en pacientes sometidas a esta técnica en comparación con aquellas tratadas con LA15. Los fracasos de localización se asocian a la experiencia del cirujano y la existencia de metástasis en los ganglios axilares.
A. Abdollahi (2010)16, al respecto, señala que “se recomienda la necesidad de una fase de aprendizaje técnico antes de su aplicación en la clínica rutinaria”.
6. CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER DE MAMA:
El cáncer de mama es una identidad heterogénea, en la que se integran parámetro clínicos, anatomopatológicos, subtipos histológicos y receptores.
Esta heterogeneidad otorga diferentes respuestas y vías en cuanto a tratamiento y pronóstico.
Tras obtener los perfiles moleculares de cada tumor se han agrupado en categorías17 (tabla 2).
Subtipo: Receptores hormonales para
estrógenos y progesterona
HER2/neu Índice de proliferación
(por Ki-67)
Pronóstico
Luminal A ER y PR positivos Negativo Bajo (<14%) Bueno Luminal B ER y PR positivos Negativo/baja
expresión
Alto (>14%) Bueno HER2/neu
positivo
ER y PR negativos Alta expresión Alto Malo Basal-like
(Triple negativo)
ER y PR negativos Negativo Alto El de peor pronóstico Tabla 2: Resumen de las características de los subtipos moleculares de los
tumores mamarios.
15
7. FACTORES PRONÓSTICOS EN EL CÁNCER DE MAMA:
Las variables clásicas consideradas como pronóstico han sido: el estado de los ganglios axilares, el tamaño y el grado de diferenciación histológica del tumor.
Se han ido complementando con la positividad o negatividad de los receptores hormonales y la expresión de HER2. Estos factores pueden emplearse combinados con índices pronósticos,-como el Nottingham Prognostic Index18-, después de la cirugía para una estimación más precisa.
En los últimos años, se han añadido los perfiles de expresión genética. En el futuro, servirán para seleccionar grupos de pacientes que se beneficien de una medicina más personalizada19.
8. BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA TRAS QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE EN EL CÁNCER DE MAMA:
Como he comentado en los apartados anteriores, la biopsia del ganglio centinela con detección gammagráfica intraoperatoria se admite como la técnica estándar en el cáncer de mama para su manejo quirúrgico. La tendencia actual trata de ampliar las indicaciones iniciales para aumentar el número de pacientes que puedan beneficiarse.
El tratamiento adyuvante sistémico tiene como objetivo la erradicación de la enfermedad micrometastásica, que potencialmente puede presentarse en todas las pacientes con cáncer infiltrante. Su objetivo es reducir la recurrencia así como aumentar la supervivencia.
La opción de quimioterapia neoadyuvante (QTN) se considera estándar para el tratamiento de los tumores malignos de mama localmente avanzados (T3, T4, N2, N3), y se ha extendido su uso para tumores inicialmente operables. Las ventajas de la administración de QTN son: la posible conversión en operable un cáncer inicialmente no quirúrgico, el incremento de las cirugías conservadoras, valoración la sensibilidad a la quimioterapia (QM) in vivo y el adelantamiento del tratamiento sistémico. En aquellas mujeres en las que se consigue una respuesta patológica completa (pCR) (tabla 3) se establece como factor de buen pronóstico (tabla 4).
16
Respuesta RECIST 1.1 OMS
Completa (RC) Desaparición de todas las lesiones y ganglios patológicos
Desaparición de todas las lesiones
Parcial (RP) ≥ 30% de suma de los diámetros máximos
≥ 50% disminución de la suma de las áreas Enfermedad
estable (EE)
Sin RP ni progresión Sin RP ni progresión Progresión de la
enfermedad (PE)
≥20% incremento de la suma de los diámetros y ≥5mm de incremento absoluto en la suma de diámetros
≥ 25% de aumento de la suma de las áreas o aparición de una nueva Tabla 3: Criterios RECIST 1.1 (Response evaluation criteria in solid tumor) y
OMS para valorar la respuesta clínica-radiológica a la quimioterapia. La evaluación se realiza en base a las lesiones diana (de forma cuantitativa) y a
las lesiones no diana (de manera cualitativa).
Factores predictores de respuesta a quimioterapia Grado histológico alto
Elevada proliferación tumoral, Ki 67 > 20-25%
Sobreexpresión de Her 2 Infiltrado inflamatorio asociado ( TILs)
Tabla 4: Fuente: Guía Sociedad Española Ginecología y Obstetricia (SEGO).
Estudios recientes han demostrado evidencia de que la QTN puede limpiar completamente las metástasis axilares en aproximadamente el 23% de los pacientes con cáncer localmente avanzado. Rubio IT (2015) 20 señala que “esta tasa se puede incrementar hasta un 40-60% con el uso de terapias dirigidas”.
Los inconvenientes que presenta son el riesgo de progresión de la enfermedad durante el tratamiento, el retraso del tratamiento local y la imprecisión en la estadificación axilar.
8.1. Esquemas quimioterápicos:
Los esquemas que han mostrado más índice de respuesta son los que incluyen un tratamiento secuencial de antracicilinas y taxanos de 6 meses de duración (Evidencia alta / Recomendación fuerte: 1A).
Los tumores que sobreexpresan Her-2 se benefician de la adición de Trastuzumab y Pertuzumab con un porcentaje de respuesta completas de >60 %. (Evidencia moderada / Recomendación fuerte: 1B).
En tumores triple negativos, BRCA positivos puede estar recomendada la adición de Carboplatino, con un mayor porcentaje de respuestas completas, pero también de toxicidad. (Evidencia moderada/Recomendación débil: 2B).
8.2. Quimioterapia y realización de BSCG:
Clásicamente, se consideraba la QTN como una contraindicación a la realización del ganglio centinela. La quimioterapia induce fibrosis en el tumor
17 primario, en los ganglios y en los conductos linfáticos. La presencia de material
metastásico en los canales linfáticos puede provocar una obstrucción al flujo o bien desviarlo a otras estaciones ganglionares. Por último, dado que la respuesta a la quimioterapia puede no ser uniforme, en estos casos el GC no es fiel reflejo del estado de la axila.
Sin embargo, tras años de investigación y de numerosas publicaciones, se ha incorporado la BSGC en el cáncer de mama con indicación de QTN con el fin de favorecer el manejo conservador de la axila.
A este fin, las recomendaciones de la Asociación Española de Cirujanos de la Mama (AECIMA) para el manejo axilar mediante técnica del GC son:
En pacientes con axila clínica/ecográficamente negativa de inicio (cN0), puede realizarse la BSGC tanto previa al tratamiento sistémico primario como posterior al mismo (Evidencia 1+).
En pacientes cN1/cN2 de inicio con negativización clínica y ecográfica de la axila tras la neoadyuvancia (cyN0), puede realizarse la BSGC después del tratamiento sistémico primario y evitar la linfadenectomía exilar cuando el GC sea negativo (Evidencia 1-). No obstante, recientemente publicaciones demuestran alta tasa de falsos negativos secundarios a la terapia sistémica.
8.3. Momento de realización de la biopsia del GC:
El momento óptimo en el que llevar a cabo la biopsia del GC todavía sigue siendo motivo de controversia, en la mayoría de los centros de nuestro país, se realiza primero la neoadyuvancia, y en el momento de la cirugía, es cuando se realiza la biopsia del ganglio centinela. Aún así existen centros que son partidarios de realizarla en el momento de la estadificación inicial. Ambas estrategias resultan válidas, pero existen diferencias a considerar.
Al igual que en el resto de indicaciones de la BSGC, la afectación clínica axilar es la consideración más relevante. Por supuesto, si se localiza y confirma un ganglio metastásico la técnica de GC estará contraindicada en este grupo y en todo caso será siempre posterior a la misma.
Sin embargo, si estamos ante una axila clínica y ecográficamente negativa la realización previa o posterior a la neoadyuvancia tiene sus ventajas e inconvenientes que son pormenorizados en el siguiente punto.
8.3.1. Antes del tratamiento primario:
La realización de la biopsia en este momento tiene la ventaja de que las tasas de recurrencia y falsos positivos son menores puesto que permite conocer la afectación ganglionar antes de la quimioterapia y saber si habrá que realizar vaciamiento en la segunda cirugía o si habrá que añadir radioterapia.
18 Como desventaja, la paciente se verá sometida a dos intervenciones
quirúrgicas. La primera será para la exéresis del GC y la segunda posterior a la neoadyuvancia en los casos en los que el resultado del GC haya sido positivo.
Además, este procedimiento niega la posibilidad de negativización de la axila puesto que todos los casos con afectación de GC al diagnóstico serán seguidos de vaciamiento axilar. Dificulta una posible segunda biopsia de GC21, e implica la paradoja de realizar una linfadenectomía axilar en pacientes con una pCR tras QTN a nivel mamario. Como refieren que sucede a este respecto Cortazar P, Zhang L, Untch M (2014) “es el caso de un 33’6% de los tumores triple negativo y un 50% de los HER-2 positivos tratados con trastuzumab22”.
8.3.2. Realización posterior al tratamiento primario:
La ventaja más destacable es que se lleva a cabo en un solo acto quirúrgico.
Otra ventaja es que permite la negativización de la axilar en las pacientes que han respondido completamente a la quimioterapia, “ocurre en un 33-50% de las pacientes”23 (Rebollo-Aguirre AC, 2013).
A pesar de que si se realiza en este momento, la técnica tiene una menor tasa de detección y mayor tasa de falsos negativos “las tasas de falsos negativos de la biopsia de GC después de la quimioterapia pueden ser inaceptablemente altas, oscilando entre 0% y 22%” 24 (Marie Catherine Lee, 2012)
Habiendo descrito ambos métodos y sabiendo que en el contexto actual la prioridad es el tratamiento conservador y el beneficio del GC frente a LA, parece más coherente, a pesar de que ambas posibilidades son factibles, realizar la BSGC tras la neoadyuvancia.
8.4. Valoración axilar:
Puesto que la premisa más importante es la presentación de una axila clínica y ecográficamente negativa, es esencial una valoración axilar minuciosa.
Junto con esta valoración, se debe proceder a la estadificación inicial del cáncer de mama en la paciente según la escala internacional del TNM. Como ha sido explicado en líneas anteriores.
8.4.1. Valoración axilar prequimioterapia neoadyuvante:
La ecografía es la técnica de imagen de elección para detectar enfermedad axilar. Sirve de guía para la biopsia de ganglios sospechosos de malignidad y, como será explicado más adelante: permite colocar un marcador en el mismo ganglio puncionado.
La resonancia magnética (RM) se está extendiendo como ayuda a la estadificación para valorar la multifocalidad y multicentricidad, además de la valoración de los ganglios axilares.
19 Por último la tomografía por emisión de positrones con tomografía multicorte
(PET/TC) con 18F-FDG permite conocer la carga tumoral desde el punto de vista metabólico.
8.4.2. Valoración axilar posquimioterapia neoadyuvante:
En la identificación de respuesta axilar completa en las pacientes con cáncer de mama tratadas con QTN, ninguna técnica de imagen ha demostrado ser lo necesariamente precisa25 (Schipper RJ, 2015).
Recientemente, Schwentner L, Helms G, Nekljudova V26 (2017) han señalado que la exactitud diagnóstica de la ecografía y la palpación después de la quimioterapia es inaceptablemente baja y se necesitan urgentemente herramientas adicionales para la evaluación del estado de los ganglios linfáticos axilares después de la QTN. Aún así, una vez finalizada la neoadyuvancia, continua siendo esencial explorar la axila con una técnica de imagen.
En aquellas pacientes que, previo a la quimioterapia, tenían una estadificación cN0, no se suele realizar de nuevo otro estudio. Al contrario que en las pacientes con axila cN+ donde se realiza en todos los casos bien una ecografía, una resonancia magnética o F-FDG-PET.
8.5. TÉCNICA DE LA BIOPSIA SELECTIVA DE GANGLIO CENTINELA PREVIO O POSTQUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE:
La realización general de la técnica de la biopsia de ganglio centinela, sus ventajas e inconvenientes, han sido explicados previamente en este trabajo. En relación a la quimioterapia, el procedimiento es similar sea previo o posterior a la neoadyuvancia, pero requiere tener en cuenta el caso a tratar, tipo y localización de tumor, posibilidad de afectación previa y el tipo de respuesta a la quimioterapia tanto a nivel glandular como axilar.
El tiempo hasta la cirugía es el principal condicionante de la dosis de trazador.
En España, los radiofármacos utilizados son los nanocoloides y el sulfuro de renio coloidal.
El lugar de inyección del trazador lo determina la respuesta a la neoadyuvancia.
La Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria (SESPM) en su guía de consenso de 2013 sobre la biopsia del ganglio centinela propone:
En los casos de respuesta parcial o de no respuesta del tumor: la inyección de elección será peri o intratumoral, aunque la inyección periareolar y/o subdérmica también puede ser una opción de inicio.
20
Lesiones no palpables: la mejor opción siempre que sea posible es la inyección intratumoral guiada por ecografía o esterotaxia.
Lesiones no palpables sin posibilidad de asistencia con métodos de imagen, lesiones ya extirpadas o lesiones cercanas anatómicamente a la región axilar: se recomienda la inyección periareolar, pericavitaria o intradérmica del trazador.
En los casos de respuesta tumoral completa: la inyección podrá realizarse de forma periareolar. Si se ha colocado un marcador en el tumor primario, es preferible la inyección en el mismo cuadrante mamario o cercano al marcador.
Imagen 5: Vías de inyección del radioisótopo
El estudio de imagen gammagráfico ha de hacerse en proyecciones anterior y lateral del tórax y axila valorándose, en caso de ser necesario, ampliar el estudio en proyecciones oblicuas adicionales o mediante estudios SPECT/TC.
Es igualmente necesario reflejar el número de ganglios visualizados, su ubicación en la cadena axilar, mamaria interna o intramamaria, y realizar un marcaje cutáneo de la proyección del GC con mayor relevancia (por su actividad o su proximidad al tumor).
21 En este escenario, puede suceder que no se encuentre drenaje en las cadenas
ganglionares. Esta situación es especialmente relevante en aquellas pacientes con afectación metastásica de los ganglios previa a la cirugía, por la elevada carga tumoral y la obstrucción al flujo del material metastásico. La solución será reinyectar a las pacientes en este caso por vía periareolar. Esta zona es menos probable que esté afectada por los cambios fibróticos y además la zona areolar al ser rica en vascularización linfática puede facilitar la captación del radiofármaco.
Este efecto es discutido por quienes defienden que el efecto de la QM en el sistema linfático intramamario no es todavía bien conocido, y por ello la SESPM concluye que la decisión será individualizada y consultada con el comité.
También puede suceder que el drenaje obtenido sea solo de la cadena mamaria interna o sólo de un ganglio intramamario (menos frecuente). La posibilidad de estadificar de forma adecuada la axila es improbable en estas pacientes. Por ello, la recomendación es también la de reinyectar por vía periareolar.
En caso de que tampoco se visualice drenaje axilar tras la reinyección lo más correcto sería realizar un vaciamiento axilar para completar la estadificación.
Que no se visualice drenaje en la linfogammagrafía no implica renunciar a la detección con la sonda, sin embargo debe comunicarse al cirujano para valorar la posibilidad de emplear un colorante tipo azul vital e incrementar la detección intraoperatoria.
Durante la cirugía de exéresis, serán retirados aquellos que se localicen con la sonda gammadetectora y que coincidan con los previamente visualizados en la linfogammagrafía que tengan actividad radiactiva significativa.
La media del número de ganglios extirpados en pacientes con CM en estadios precoces está en uno o dos ganglios. En las pacientes con indicaciones de quimioterapia, el número de ganglios extirpados es mayor tanto en las mujeres sin afectación como con afectación ganglionar previa. Viene condicionado por un estadio localmente más avanzado y en ocasiones por un exceso de celo en el cirujano al querer evitar un falso negativo en la estadificación axilar.
En este sentido se recomienda que el cirujano tenga acceso directo a las imágenes de la linfogammagrafia y que exista un médico nuclear de apoyo para consensuar la necesidad de seguir extirpando ganglios axilares de baja o nula actividad radiactiva.
Para intentar reducir los falsos negativos en la estadificación, y cerciorarse de que los ganglios metastásicos se extirpan conjuntamente con los centinelas, se está extendiendo el marcaje del ganglio metastasico pre-QTN.
22
8.6. VALIDACIÓN DE LA TÉCNICA:
Existen estudios que validan la técnica de biopsia del ganglio centinela en pacientes tratadas con QTN tanto sin afectación axilar previa como con afectación axilar.
Para que resulte válido, las tasas de identificación y de falsos negativos deben de ajustarse a aquellas que se aceptaban en las indicaciones clásicas de la técnica. De forma general en la literatura suelen ser de una tasa de identificación del 95% y una tasa de falsos negativos (FN) del 5%.
Hasta la fecha, los estudios de mayor relevancia realizados en pacientes que presentaban afectación axilar previa a la quimioterapia neoadyuvante y que se negativizaron después de ésta han sido el estudio ACOSOG Z107127, el estudio SENTINA28 y el estudio SN FNAC29.
En líneas generales el objetivo de los estudios fue determinar la tasa de falsos negativos y de detección de BSGC en pacientes con N+ tratadas mediante quimioterapia neoadyuvante, cuyos regímenes se eligieron en función de biología tumoral. Se siguió de BSGC con linfadenectomía axilar. El mapeo con radiocoloide fue de uso obligatorio y el uso del colorante era opcional (azul de metileno). Establecían previamente la tasa de FN < 10% (SENTINA 7%) y en los criterios se excluyeron pacientes con intervenciones axilares previas.
Existen limitaciones en la aplicación de estos criterios, como son la identificación y marcaje de varios ganglios afectados al diagnóstico de la enfermedad, las dificultades en el marcaje del ganglio biopsiado, o la selección de 3 ganglios axilares en aquellas situaciones en las que no existe marcador del isótopo o colorante.
8.6.1. Criterios de los estudios:
8.6.1.1. SENTINA:
Se trata de un estudio alemán publicado en el año 2013 y realizado desde septiembre de 2009 hasta mayo de 2012. Fue el primero de los 3 estudios principales publicados. Se diseñó con el objetivo de evaluar un algoritmo para determinar el mejor momento de BSGC en pacientes sometidos a quimioterapia neoadyuvante. Para ello, se comparó la tasa de detección y de FN de la BSGC realizada previamente a la quimioterapia neoadyuvante frente a la realización posterior.
El estudio prospectivo dividió en cuatro brazos la muestra inicial de 2234 pacientes diagnosticadas de cáncer de mama localmente avanzado y sometidas a quimioterapia neoadyuvante:
a. Pacientes con axila clínicamente negativa y BSGC previa a la neoadyuvancia (brazo A).
23 b. Pacientes con axila clínicamente negativa, BSGC previa positiva y
sometidas a una segunda BSGC post-neoadyuvancia (brazo B).
c. Pacientes con axila clínicamente positiva confirmada por ECO-PAAF y BSGC post-quimioterapia negativa seguida de linfadenectomía (brazo C).
d. Pacientes con axila positiva confirmada con ECO-PAAF que no habían tenido respuesta a la neoadyuvancia con linfadenectomía axilar sin BSGC postneoadyuvancia (brazo D).
Imagen 6: Método de división en el estudio SENTINA.
Las conclusiones al finalizar el estudio fueron que, de las 1737 pacientes que recibieron tratamiento, 1022 fueron sometidas a biopsia del GC previa a la QTN (correspondían a los brazos A y B) obtuvieron una tasa de detección del 99’1%.
En las pacientes cN+ que se convirtieron después de la quimioterapia a ycN0 (brazo C) la tasa de detección fue de 80’1% y la tasa de FN fue de 14’2%. La tasa de falsos negativos para las mujeres a las que se les extirpó sólo un ganglio fue de 24’3%, mientras que fue de 18’5% para aquellas a las que se les extirparon 2. En aquellas pacientes a las que se les realizó una segunda BSGC después de la QTN la tasa de detección fue del 60’8% y la de FN de 51’6%.
Estos resultados se traducen en que la BSGC proporciona resultados menos fiables si se realiza después de la QTN en pacientes que se convierten de un estado axilar positivo a uno negativo, en comparación con aquellas que se someten a una BSGC en cirugía primaria. Pero las tasas de éxito no están claras, y el estudio aconseja que se podrían mejorar con el uso de un trazador combinado (radioisótopo y colorante) y que la tasa de FN mejora conforme más ganglios son estudiados. Es el estudio con menor tasa de detección (80’1%), y
24 tasa de FN sólo inferior al 10% cuando se extirparon como mínimo 3 ganglios
centinela.
Igualmente, el estudio SENTINA sigue confirmando que la BSGC es una técnica diagnóstica fiable en el contexto de la quimioterapia neoadyuvante.
8.6.1.2. ACOSOG Z1071:
Este segundo estudio a comentar fue publicado en el mismo año que SENTINA. Se trata del estudio americano ACOSOG Z1071. El objetivo principal fue estudiar las linfadenectomías axilares que podrían evitarse con la práctica de la BSGC. Para ello se realizó un seguimiento desde julio de 2009 a junio de 2011 de 756 mujeres con cáncer de mama localmente avanzado (T1-T4) y axila clínicamente positiva (N1-N2), sin metástasis (M0), sometidas a quimioterapia neoadyuvante. Se realizó BSGC y linfadenectomía axilar a todas las pacientes.
Los resultados concluyeron que, de las 756 mujeres que entraron en el estudio, se evaluaron 663 con enfermedad cN1, de ellas 649 fueron sometidos a quimioterapia seguida de cirugía de ganglio centinela y LA. Un GC no pudo ser identificado en el 7’1% de las pacientes; sólo un GC fue extirpado en el 12’0%
de ellas. De las 525 restantes, con 2 o más GC extirpados, no se identificó el cáncer en 215, dando una respuesta ganglionar completa patológica de 41’0%.
En 39 pacientes, el cáncer no se identificó en las BSGC pero sí en los obtenidos con LA, resultado una tasa de FN de 12’6%.
Entre las mujeres con cáncer de mama y afectación axilar (cN1) que recibieron quimioterapia neoadyuvante y a las que se les examinaron mínimo 2 ganglios, no se encontraron tasa de FN menores al 10% como había sido pre- especificado. Para mejorar la sensibilidad y apoyar el uso de la BSGC como alternativa a la linfadenectomía en esta población, las conclusiones del estudio aconsejan modificar el enfoque y la selección de las pacientes. Es decir, recomiendan:
a. Para disminuir los falsos negativos y aumentar la tasa de detección, utilizar dos métodos de mapeo y extirpar al menos 3 ganglios centinela.
b. Considerar como candidatas a la BSGC aquellas con respuesta clínica a la quimioterapia.
8.6.1.3. SN FNAC:
El tercer estudio es el estudio americano prospectivo SN FNAC. Fue publicado en el año 2015 y llevado a cabo entre marzo de 2009 y diciembre de 2012. Se estudiaron un total de 153 pacientes, con cáncer de mama T1-T3 y N1-N2.
Todas ellas fueron sometidas a BSGC seguida de linfadenectomía axilar al finalizar la quimioterapia neoadyuvante. Para el análisis del ganglio centinela se utilizó obligatoriamente la inmunohistoquímica, y se consideraron como positivos aquellos ganglios ypN0[i+]<0’2 mm.
25 La tasa de detección del ganglio centinela fue de 87’6% y la tasa de FN fue
8’4%. Si el corte en la inmunohistoquímica ypN0[i+] se considerase como negativo, la tasa de falsos negativos se incrementaría a 13’7%. No hubo correlación entre el tamaño de las metástasis del GC y la tasa de positividad de los no GC. Según este estudio, con la utilización de este método, el 30’3% de los pacientes podría potencialmente evitar la linfadenectomía. En conclusión, en la biopsia positiva del ganglio centinela en el carcinoma de mama después de la quimioterapia neoadyuvante, una baja tasa de FN (8’4%) puede conseguirse con el uso obligatorio de la inmunohistoquímica y con la consideración de cualquier metástasis como positiva.
Imagen 7: Diseño del estudio SN FNAC. FNA: aspiración con aguja fina. SNB:
biopsia de ganglio centinela.
Para una esquematización más visual de los tres estudios, adjunto una tabla comparativa de los parámetros más importantes en cuanto a similitudes y diferencias.
SENTINA ACOSOG FNAC
Estudio: T1-3 N1-2 ECO y exploración
axilar
T0-4 N1-2 Biopsia confirmada
N+
T1-3 N1-2 Biopsia confirmada N+
Número de GC:
Solo 1 GC: 24%
2 GC: 22 % 3 o > GC: 34%
Media GC: 2
1 GC: en 20%
2 GC : 23,9%
3 o > GC: 56,4%
Exigía al menos 2
También eran GC los sospechosos palpables.
1 GC: 25%
2 o >GC: 75%
Media GC: 2,7 Análisis de
GC:
H-E.
Clasificación TMN
H-E.
Clasificación TNM Positivo si > 0,2 mm
H-E.
Inmunohistoquímica positivo si ypN0(i+) [< 0,2 mm]
Tasa de detección:
80,1% 92,9% 87,6%
Tasa de FN: 14,2% 12,6% 8,7% con IHQ
Tabla 5: Comparativa de estudios ganglio centinela en neoadyuvancia.
Teniendo en cuenta los resultados de los 3 ensayos, la realización de la BSGC posterior a la QTN en pacientes con ganglios positivos es factible, pero siempre que en los criterios de selección se cumpla que sean tumores en estadio T1-T3 N1, con técnica combinada de radiotrazador con colorante, extirpación de más de 2 ganglios centinela, hay que considerar la inmunohistoquímica en el GC y
26 completar la LA, incluso si las células tumorales son aisladas o se detectan
micrometástasis.
8.7. MARCAJE DEL GANGLIO BIOPSIADO METASTÁSICO PRENEOADYUVANCIA:
Con el fin de seguir aumentando la tasa de detección y de reducir la tasa de falsos negativos, se ha investigado acerca del marcaje del ganglio biopsiado.
Esta técnica permitiría la verificación de la exéresis de este ganglio en la cirugía axilar definitiva. Las técnicas desarrolladas hasta el momento de marcaje en el interior del ganglio biopsiado metastásico previa a la adicción de QTN son:
a) Marcaje mediante colocación de un clip metálico b) Marcaje con una semilla de I125
c) Tatuaje con partículas de carbón30
De las 3 técnicas de marcaje, la colocación de un clip es la más frecuente y de fácil control. En el estudio ACOSOG Z0071 los resultados obtenidos reflejaron que su inserción en el ganglio positivo y su recuperación postquirúrgica disminuía la tasa de FN tras la QTN31 y el ganglio marcado reflejaba el estado de la axila postneoadyuvancia en el 93% de los casos.
Dado que la técnica de ejecución no es sencilla, se aconseja la colocación de semilla de I125, que consigue señalar el ganglio que contiene el clip y presenta cifras de detección intraoperatorias cercanas al 100%. Este procedimiento se conoce como MARI32 (marking of the axilla with radiactive iodine-125 seeds).
En la literatura hay dos estudios principales que validan la técnica e incluso señalan que es más precisa que la BSGC exclusiva. Son el estudio holandés que la desarrolló en el año 2010 y el estudio estadounidense de MD Anderson en 201633. En ambos la tasa de FN es <10% al completar la LA.
9. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES:
En las pacientes con cáncer de mama, el futuro de la cirugía axilar en relación a la neoadyuvancia se apoya en las siguientes hipótesis:
1. La biopsia selectiva de ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama sometidas a tratamiento neoadyuvante es una opción factible para evitar linfadenectomías axilares innecesarias. El momento de su realización presenta diferencias a tener en cuenta.
2. Al finalizar la quimioterapia neoadyuvante es indispensable valorar el estado de la axila con una técnica de imagen.
27 3. Existe evidencia de la eficacia y seguridad de la BSGC posterior a la
neoadyuvancia en pacientes con axila negativa al diagnóstico.
4. En pacientes con axila positiva al diagnóstico la BSGC postneoadyuvancia es factible siempre que se cumplan los siguientes criterios: selección de pacientes T1-T3 N1, utilización de un método de mapeo combinado y extirpación como mínimo de 2 ganglios centinela. Si apareciesen células tumorales aisladas o micrometástasis, o si no se cumpliesen estos criterios, se deberá completar el vaciamiento axilar.
5. El marcaje prequimioterapia neoadyuvante del ganglio biopsiado permite una mayor precisión en la estadificación de la axila con la técnica MARI en conjunto a la biopsia del GC.
28
ANEXO I
Tabla 1: Esquema cTNM-Categoría T.
Fuente: American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer Staging Manual 8º edition.
Categoría T: Descripción:
Tx El tumor primario no puede ser evaluado T0 No evidencia del tumor primario
Tis
Tis(DCIS) Tis (LCIS) Tis(Paget)
Carcinoma in situ Carcinoma ductal in situ Carcinoma lobulillar in situ
Enfermedad de Paget sin carcinoma infiltrante asociado T1
T1 mic T1a T1b T1c
Tumor de ≤ 2 cm de diámetro máximo Microinvasión, 0,1cm de dimensión máxima
Tumor > 0.1cm pero ≤ 0,5 cm de dimensión máxima Tumor > 0.5 cm pero ≤ 1 cm de dimensión máxima Tumor > 1 cm pero ≤ 2 cm de dimensión máxima T2 Tumor > 2 cm pero ≤ 5 cm de dimensión máxima T3 Tumor > 5 cm de dimensión máxima
T4 T4a T4b
T4c T4d
Extensión a pared torácica (no incluye músculo pectoral)
Edema (piel de naranja), ulceración de la piel o nódulos cutáneos satélites confinados a la misma mama
T4a + T4b
Carcinoma inflamatorio
29
ANEXO II
Tabla 2: Esquema cTNM-Categoría N.
Fuente: American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer Staging Manual 8º edition.
Categoría N:
Descripción:
Nx No pueden ser evaluados
N0 Sin metástasis en ganglios regionales
N1 Metástasis en ganglios axilares ipsilaterales móviles nivel I, II axilar N2 Metástasis en ganglios ipsilaterales fijos o adheridos entre sí del nivel I,II
o en mamaria interna ipsilateral detectadas clínicamente sin evidencia de enfermedad axilar
N2a Metástasis en ganglios axilares ipsilaterales fijos entre sí o a otras estructuras
N2b Metástasis únicamente en ganglios de la cadena mamaria interna ipsilateral detectadas clínicamente sin evidencia de enfermedad axilar N3 Metástasis en ganglios linfáticos infraclaviculares ipsilaterales (nivel III)
con o sin afectación de los ganglios linfáticos axilares del nivel I-II o metástasis en ganglios de cadena mamaria interna ipsilaterales con afectación de los niveles I y II o metástasis supraclaviculares ipsilaterales con o sin afectación simultánea de ganglios axilares y/o de cadena mamaria interna
N3a Metástasis en ganglios infraclaviculares ipsilaterales
N3b Metástasis en ganglios de la cadena mamaria interna ipsilateral y ganglios axilares
N3c Metástasis en ganglios supraclaviculares ipsilaterales
30
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