Un estudio sobre la dinámica del sistema glucosa-insulina en humanos

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Un estudio sobre la din´ amica del sistema glucosa-insulina en humanos

G. Quiroz, R. Femat

Matem´ aticas Aplicadas y Sistemas Computacionales, IPICyT Apdo. Postal 3-90, 78231, Tangamanga

San Luis Potos´ı, S. L. P., M´ exico {gquiroz,rfemat}@ipicyt.edu.mx

Resumen

El presente trabajo trata sobre el análisis de las propiedades dinámicas del Sistema Glucosa-Insulina en humanos con Diabetes Tipo I. El desarrollo de modelos del metabolismo de la glucosa en humanos se centra en la necesidad de generar herramientas para abordar el problema de la Diabetes Mellitus. El análisis del Sistema Glucosa-Insulina contribuye en la obtención de información acerca de la existencia, unicidad y forma de las soluciones del sistema (in- cluyendo puntos de equilibrio), as´ı como información sobre la continuidad de las soluciones con respecto a condiciones iniciales y con respecto a parmetros.

Además el análisis de la sensibilidad paramétrica permite conocer la forma en que los parámetros afectan a la solución del sistema en estudio.

1 Introducci´ on

Los hidratos de carbono o carbohidratos consti- tuyen los principales compuestos almacenados como reservas de energ´ıa en los seres vivos. Una de las formas en las que se almacenan los carbohidratos en humanos es como glucógeno, principalmente en el músculo y en el h´ıgado. Su almacenamiento en el músculo permite la disposición de energ´ıa para llevar a cabo la contracción muscular y las reservas en el h´ıgado colaboran en el mantenimiento de la concentración de glucosa en la sangre. La presencia de glucosa en el torrente sangu´ıneo ayuda a que

ésta sea transportada a todo el cuerpo para ser absorbida por las células y ser utilizada como fuente de energ´ıa. Existen varios factores involucrados en la regulación de glucosa en la sangre, por ejemplo el ejercico f´ısico [1, 2, 3] y la liberación de las hormonas insulina y glucagon por parte del páncreas [4, 5]. El glucagon es una hormona secretada por las células alfa del páncreas y tiene un efecto contrarregulatorio

en la producción de glucosa hepática. La insulina es secretada por las células beta del páncreas y su principal función es facilitar el ingreso de glucosa a las células. De esta manera la glucosa existente en la sangre es regulada. Cuando existe alguna dis- función en los mecanismos responsables de regular la concentración de glucosa en la sangre, as´ı como su ingreso a las células, se propician enfermedades metabólicas como la Diabetes Mellitus (existen dos tipos Diabetes Mellitus Tipo I, producida por la ausencia de insulina y Diabetes Mellitus Tipo II, relacionada con la deficiencia en la utilización de la insulina. Con la intensión de comprender los procesos involucrados en el metabolismo de la glucosa y a fin de proponer soluciones a tales disfunciones, se inició una búsqueda de modelos matemáticos que representen el metabolismo de la glucosa en humanos. Desde hace más de cuarenta años se han propuesto diversos modelos, la mayor´ıa de los cuales consisten en modelos compartimentales, idea que permite representar los procesos fisiológicos facilitando su comprensión sin perder la complejidad de su esencia. En 1961 se propuso, [6], un modelo matemático basado en el balance de masa de glucosa e insulina en un compartimento, generando un sistema de segundo orden que representan la variación de la concentración de la glucosa y la insulina en tal compartimento. Mas tarde se propuso, [7], un modelo de tolerancia y utilización de la glucosa oral.

Este modelo es el más conocido y es el primero que se utilizó en la investigación de la Diabetes Mellitus.

En la década de los ochenta, [8], se reportó un estudio de los factores involucrados en el control de la tolerancia a la glucosa en humanos. Se observaron principalmente dos casos: Las respuesta pancreática y la resistencia a la insulina. La contribución de la liberación y la acción de la insulina fue medida interpretando la dinámica de la glucosa plasmática y la insulina durante una prueba de tolerancia a

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la glucosa por v´ıa intravenosa, en términos de dos modelos matemáticos que representan la cinética tanto de la insulina como de la glucosa. Años más tarde, [10], se propuso un modelo fisiológico del metabolismo de la glucosa en pacientes con Diabetes Tipo I; mismo que fue mejorado en a principios de los noventa [11]. En este modelo se hace uso de la técnica de compartimentos para representar los principales órganos del cuerpo humano involucrados en la dinámica glucosa-insulina. Se realizó un análisis del balance de masa en cada uno de los compartimentos considerados para determinar la variación de la tasa de concentración de glucosa e insulina. El resultado fue un modelo matemático alineal representado por un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden dividido en tres subsistemas que representan la dinámica de la glucosa, la insulina y el glucagon respectivamente.

En el presente trabajo se plantea un análisis de las propiedades dinámicas del Sistema Glucosa- Insulina (en adelante se hará referencia a él como SG-I) por compartimentos [10]. Se discutirán algunos métodos de evaluación de existencia y unicidad de soluciones del sistema, la existencia de puntos de equilibrio, la continuidad de las soluciones con respecto a las condiciones iniciales as´ı como respecto a los parámetros del sistema. Por último se planteará un análisis de sensibilidad de la solución a variaciones paramétricas, con la finalidad de iden- tificar un conjunto de parámetros del sistema cuyas variaciones afectan de manera más significativa la evolución de la solución del sistema.

2 Modelo Matem´ atico del Sis- tema Glucosa-Insulina

En el trabajo de Sorensen (1985) se analizaron los procesos fisiológicos involucrados en la interacción de la glucosa, la insulina y el glucagon. Dichos procesos fueron representados como un conjunto de ecuaciones diferenciales alineales ordinarias de primer orden obtenidas del balance de materia en cada uno de los compartimentos considerados; formando de esta manera un modelo matemático alineal del metabolismo de la glucosa en humanos. El sistema de ecuaciones es dividido en tres subsistemas que representan el balance de materia de la concentración de glucosa, insulina y glucagon. A continuación se presenta cada subsistema.

Balance de masa de la glucosa: En la Figura 1 se muestra la representación esquemática del modelo de la glucosa. La fechas indican la circulación del

flujo sangu´ıneo. Las ecuaciones para cada uno de los compartimentos son las siguientes (en el Ap´endice A se presenta la nomenclatura utilizada en el modelo):

Cerebro:

G˙BV = _V^QG^G^B

BV(GH− GBV) −_V^VG^BI

BVTBGBV+

VBI

V_BV^G TBGBI

(1)

G˙BI= _T¹_B(GBV − GBI) −^Γ_V^BGU_BI (2)

Coraz´on y pulmones:

G˙H= _V¹G

H(Q^G_BGBV + Q^G_LGL+ Q^G_LGL

+Q^G_KGK+ Q^G_PGP V − Q^G_HGH− ΓRBCU)

(3)

Intestino: ˙GG =^Q_V^G^GG

G(GH− GG) +^Γ_V^GGUG

G (4)

H´ıgado:

G˙L=_V¹G

L (Q^G_AGH+ Q^G_GGG− Q^G_LGL+ ΓHGP − ΓHGU)

(5)

Ri˜nones: ˙GK = ^Q_V^G^KG K

(GH− GK) −^Γ^KGE_VG K

(6)

Periferia:

G˙P V = _V^QG^G^P

P V(GH− GP V) −_TG^V^{P I}

PV_{P V}^G GP V+

VP I

T_P^GV_{P V}^G GP I

(7)

G˙P I=_T^VG^{P I}

PVP I(GP V − GP I) +^Γ_V^{P GU}_{P I} (8) Balance de masa de la insulina: El diagrama es- quemático de la dinámica de la insulina es equiva- lente al de la Figura 1, solamente se considera adi- cionalmente la contribución del páncreas en la libe- ración del insulina al h´ıgado (ΓP IR). Las ecuaciones del balance de masa de la insulina se presentan a continuación:

Cerebro: ˙IB= ^Q_V^I^BI

B(IH− IB) (9) Coraz´on y pulmones:

I˙H= _V¹I

H(QÎ_BIB+ QÎ_LIL+ QÎ_KIK+ QÎ_PIP V − QÎ_HIH)

(10)

Intestino: ˙IG= ^Q_V^I^GI G

(IH− IG) (11) H´ıgado:

I˙L= _V¹I

L(QÎ_AIH+ QÎ_GIG− QÎ_LIL+ ΓP IR− ΓLIC)

(12)

(3)

Cerebro

Corazón y pulmones

Hígado

Intestino

Periferia Riñones

Q^B

QH

Q^A QG

Q^K

Q^P

r

^BGU

r

^RBCU

r

^GGU

r

^KGE

r

^PGU

r

^HGP

r

^HGU

Modelo de Glucosa

Figura 1: Representaci´on esquem´atica del modelo por compartimentos del metabolismo de la glucosa.

Ri˜nones: ˙IK = ^Q_V^I^KI

K(IH− IK) −^Γ^KIC_VI

K (13)

Periferia:

I˙P V = _V^QI^I^P P V

(IH− IP V) −_TI^V^{P I}

PV_{P V}^I IP V+

VP I

T_P^IV_{P V}^I IP I

(14)

I˙P I = _T¹I

P(IP V − IP I) +^Γ_V^{P IC}

P I (15)

Balance de masa del glucagon: Solamente se utiliz´o un compartimento para modelar el comportamiento de glucagon.

G˙C= _VGC¹

G (ΓPΓR− ΓPΓC) (16) Ecuaciones de las fuentes metab´olicas:

M˙_HGP^I = tanh£1.66 ¡_21.43^I^L − 0.89¢¤ −

1.0614 + 0.8771M_HGP^I (17)

f˙2=₆₅¹ h2.7 tanh(0.39GC)−1

2 − f2

i (18)

M˙_HGUÎ =₂₅¹ £2 tanh ¡0.55_21.43Î^L ¢ − M_HGUÎ ¤ (19)

3 An´ alisis din´ amico

En esta sección se expondrá un análisis de las propiedades dinámicas del SG-I formado por las ecuaciones (1)-(19); se analizará la existencia y unicidad de las soluciones, la existencia de puntos de equilibrio, la continuidad con respecto a valores iniciales y con respecto a parámetros, finalizando con un análisis sobre la sensibilidad de las soluciones con respecto a posibles variaciones paramétricas.

3.1 Existencia de soluciones

Para representar al SG-I en espacio de estados se hace uso de la siguiente definici´on de estados: x1:=

GBV, x2 := GBI, x3 := GH, x4 := GL, x5 := GK, x6:= GP V, x7:= GG, x8 := GP I, x9:= IB, x10:=

IH, x11 := IL, x12 := IK, x13 := IP V, x14 := IG, x15 := IP I, x16 := GC, x17 := M_HGPÎ , x18 := f2, x19:= M_HGUÎ . El SG-I en espacio de estados puede ser expresado en forma af´ın por medio de la siguiente ecuación diferencial vectorial de dimensión 19:

˙x = f (x); x, f (x) ∈ E ⊂ R¹⁹ (20) con condiciones iniciales:

x(t0) = x0∈ E ⊂ R¹⁹ (21) donde f (x) es un campo vectorial suave definido en E. Considere D ⊂ R²⁰ el espacio de las soluciones y I ⊂ R, un intervalo tal que t0∈ I. Si f (t, x) y _∂x^∂f_j (j = 1, 2, ..., n) son continuas en un conjunto B ⊂ D, tal que B = {(t, x) :| t − t0|< a, | x − x0|< b}, donde a y b son n´umeros positivos y se satisfacen las cotas:

kf (t, x)k ≤ M y

°

∂f (t, x)

∂xj

°

°≤ K;(j = 1, ..., n) (22) donde (t, x) ∈ B. Sea α el menor valor que se puede tomar entre a y a/M y sea φ alg´un tipo de funciones tal que φ(t) = x, se definen las aproximaciones suce- sivas tomando como funci´on inicial φ0(t) = x0, tal que:

φn(t) = x0+ Z t

t0

f (s, φn−1(s))ds (23) Entonces, la sucesi´on {φj} de aproximaciones suce- sivas converge (uniformemente) en el intervalo | t −

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t0|< α a una soluci´on φ(t) de (20), que satisface la condici´on inicial φ(t0) = x0[?].

Considerando los valores de par´ametros del SG-I [10, pp. 213-222], las componentes el campo vectorial f (x) son las siguientes: f1(x) := 1.685x3 − 2.297x1 + 0.612x2, f2(x) := 0.476x1 − 0.476x2 − 15.555, f3(x) := 0.427x1 − 3.166x3 + 0.913x4 + 0.731x5 + 1.094x6 − 0.724, f4(x) := 0.099x3 + 0.402x7 − 0.501x4 + 6.175x17(2.7tanh(0.389x16) − x18)(1.42 − 1.41tanh(0.006x4 − 0.30814)) − 0.796x19(5.66 + 5.66tanh(0.024x4− 3.611)), f5(x) :=

1.53x3−1.53x5−10.721tanh(0.11x5−50.60)−10.721, f6(x) := 1.451x3 − 2.748x6 + 1.296x8, f7(x) := 0.901x3− 0.901x7− 1.785, f8(x) := 0.2x6− 0.2x8− 0.0051x8(7.03 + 6.52tanh(0.015x15− 1.967)), f9(x) := 1.73x10 − 1.73x9, f10(x) :=

0.454x9+ 0.909x11+ 0.727x12+ 1.06x13− 3.151x10, f11(x) := 0.094x10 + 0.378x14 − 0.789x11, f12(x) := 1.411x10− 1.835x12, f13(x) := 1.418x10− 1.874x13+ 0.455x15, f14(x) := 0.765x10− 0.765x14, f15(x) := 0.05x13 − 0.111x15, f16(x) :=

(2.93 − 2.10tanh(0.0413x3 − 2.5498))(0.105 − 0.0491tanh(0.0497x10 − .4982)) − 0.0804x16, f17(x) := 0.0483 − 0.0455tanh(0.0778x11− 1.4774) − 0.04x17, f18(x) := 0.02tanh(0.389x16) − 0.0153x18− 0.00769, f19(x) := 0.08tanh(0.0258x11) − 0.04x19. Los 19 estados del espacio corresponden a concentra- ciones (de glucosa o insulina) en determinado compartimento del cuerpo; por tanto, debido a las caracter´ısticas fisiológicas y bioqu´ımicas que determinan sus valores, estos están definidos dentro de un intervalo máximo donde la cota inferior corresponde a la ausencia de glucosa o insulina (0 mg/dl) y la cota su- perior corresponde al valor máximo de tales sustan- cias que puede estar contenido en la sangre, ya sea en personas sanas o con Diabetes. Debido a la forma del campo vectorial (f1-f19) es posible determinar su continuidad (as´ı como la de _∂x^∂f_j (j = 1, 2, ..., n)) y la forma de su flujo, que corresponde a la solución φ(t) de (20), de manera que φ0(t) coincide con la condición inicial x0 y puede ser tomada como fun- ción inicial para definir la forma de (23). Por otro lado, dado que el valor de los estados es acotado, entonces existe M en (22), tal que α está bien definida.

Por lo que se concluye que existe una soluci´on de (20) a donde converge (23)¹.

1Por cuestiones de espacio, la pruebas que respaldan los resultados de este trabajo sólo se mostrarán durante la sesión del congreso.

3.2 Existencia de puntos de equilibrio

Sea D ⊂ R²⁰ el espacio de las soluciones de (20), y sea φ^∗(t) = x^∗ una solución a la que (23) converge uniformemente; x^∗ es un punto de equilibrio si: f (x^∗) = 0;∀t0. En el SG-I, la ecuación f (x) = 0 puede ser dividida en dos subsistemas acoplados, uno lineal (Ax + B = 0, donde A ∈ R^15×15 y B ∈ R¹⁵) formado por las componentes f1− f15 y uno alineal (ϕ(x) = 0, ϕ(x) ∈ R⁴) formado por f16− f19. La matrix A del subsistema lineal tiene determinte diferente de cero, además es posible establecer un conjunto de condiciones para el sistema alineal tal que ϕ(x) = 0. Estas caractersticas de ambos subsistemas permiten dilucidar la existencia de al menos un punto de equilibrio.

3.3 Unicidad de las soluciones

La importancia de discutir la unicidad de soluciones en el SG-I radica en que, dada una condición inicial x(t0) = x0, para un conjunto de condiciones iniciales de valores suficientemente cercanos a x0, la solución permanezca cercana a la solución del sistema con x(t0) = x0. Si un modelo matemático cuenta con esta caracter´ıstica, es posible que los experimentos sea reproducibles.

Suponga que f (t, x) y _∂x^∂f

j (j = 1, 2, ..., n) son continuas en un conjunto B ⊂ D, tal que B = {(t, x) :| t − t0|< a, | x − x0|< b}. Entonces existe a lo mucho una soluci´on de (20) que satisface φ(t0) = x0. Es posible demostrar que f (x) es continua ana- lizando f1(x)-f19(x), as´ı como _∂x^∂f

j, (j = 1, 2, ..., n);

de tal manera que la suposición de continuidad del campo vectorial es válida, para una conjunto de puntos determinados por la bola B, de esta manera se concluye que existe solamente una solución de (20).

3.4 Continuidad con respecto a condi- ciones iniciales

Los estados del SG-I son cantidades de sustancia en el flujo sangu´ıneo. Si se selecciona un punto como condición inicial, es dif´ıcil que cada vez que se evalúe el sistema el valor de la condición inicial coincida con el seleccionado. Por tanto es importante que, para valores suficientemente cercanos a la condición inicial, la solución permanezca cercana. Esta caracter´ıstica se garantiza si las soluciones del SG-I tienen continuidad con respecto a las condiciones iniciales.

Suponga que f (t, x) y _∂x^∂f_j (j = 1, 2, ..., n) son continuas y acotadas en una región de D. Se asume que (22) se satisfacen en D. Sea φ la solución del sistema (20), pasando a través del punto (t0, x0) y sea ψ otra solución que pasa por (ˆt0, ˆx0). Suponga que φ y ψ

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existen; ambas en el intervalo α < t < β contenido en I. Entonces, para cada ε > 0 le corresponde un δ ≥ 0, tal que si: (| t0− ˆt0 |< δ ∧ | x0− ˆx0 |<

δ) ⇒ (| φ(t) − φ(ˆt) |< ε). En la subsección 3.1 se determinó válida la suposición de la continuidad de f (t, x) y _∂x^∂f

j (j = 1, 2, ..., n), adem´as se discuti´o la naturaleza de su acotamiento, de ma-

nera tal que se determin´o la existencia de M y K en (22). Finalmente la existencia de soluciones garantiza la definici´on de φ y ψ, por tanto, dado un ε el δ va a existir, de esta manera se concluye que el SG-I es continuo con respecto a condiciones iniciales.

3.5 Continuidad con respecto a par´ ametros

Cualquier soluci´on del sistema (20) depende direc- tamente de los valores param´etricos involucrados en cada una de las 19 ecuaciones del SG-I, es decir:

˙x = f (x; π0) (24) una solución de (24), es entonces una función de la forma x(t; π0) donde π0 representa el valor nominal de los parámetros. Sin embargo es necesario hacer un análisis de las soluciones del sistema en el que se considere las posibles variaciones en los parámetros;

es decir, para valores paramétricos cercanos al valor nominal, la solución del sistema esté muy cercana a x(t; π0).

Sea x(t; π0) una solución de (24) definida en [t0, t1], con x(t0; π0) = x0. La solución depende contin- uamente de π si para algún ε > 0 ∃ δ > 0 :

∀ π ∈ Π, con Π = ©π ∈ R⁵²: kπ − π0k < δª, la ecuación ˙x = f (x; π) tienen una única solución x(t; π), definida en [t0, t1] con x(t0; π) = x0, y satisface kx(t; π) − x(t; π0)k < ε ∀ t ∈ [t0, t1] [?]. Los parámetros del SG-I son definidos por las caracter´ısticas fisiológicas, por eso son acotados y su valor permanece dentro de un intervalo definido, con lo que se garantiza la existencia de Π y δ. Además, en la subsección 3.2 se determinó la unicidad de soluciones. De los razonamientos anteriores se garantiza la existencia de ε y con ello la continuidad del SG-I con respecto a variación de parámetros.

3.6 Sensibilidad param´ etrica.

La sensibilidad paramétrica es una propiedad de los sistemas que mide la posible variación de las soluciones con respecto a variaciones en los parámetros del sistema. Las ecuaciones de sensibilidad propor- cionan información acerca de la forma en que las soluciones se ven afectadas por los parámetros

Sea

˙x = f (t, x, π) (25)

x(t0) = x0 (26)

Suponga f (t, x, π) continua en (t, x, π) y tiene la primera derivada parcial con respecto a x y π ∀ (t, x, π) ∈ [t0, t1] × R¹⁹× R⁵² Una soluci´on de (24), es de la forma:

x(t, π) = x0+ Z t

t⁰

f (s, x(s, π); π)ds (27) La función de sensibilidad se obtiene al evaluar (27), con respecto a π, alrededor del valor nominal π0, esta función proporciona información acerca de la variación de la soluciones con respecto a los parámetros del sistema. Además, se puede observar la variación temporal de la función de sensibilidad dada por:

S(t) = A(t, π˙ 0)x(t) + B(t, π0) (28) donde A = ^∂f(t,x,π)_∂x |x=x(t,π), A ∈ R^19×19 y B =

∂f(t,x,π)

∂π |x=x(t,π), B ∈ R^19×20. A (28) se le llama ecuación de sensibilidad del sistema y proporciona información acerca de la evolución en el tiempo de las soluciones sometidas a variación de parámetros, de esta manera, se puede obtener los parámetros del sistema para los cuales las soluciones se ven más afectadas. Se ha reportado [9] que el efecto de la insulina en la absorción de glucosa periférica as´ı como el efecto de la glucosa en la absorción de glucosa hepática son algunos de los parámetros a los que las soluciones del sistema son más sensibles. Sin embargo, se sigue buscando un subconjunto que contenga a los parámetros más significativos en el SG-I. Por otro lado, dado que f (x) es continua A y B están definidas, el análisis de sensibilidad se puede realizar para ese subconjunto de parámetros seleccionados.

4 Conclusiones

En este trabajo se presentó un análisis de las principales caracter´ıticas dinámicas del SG-I. El principal objetivo consistió en conocer la existencia, la forma y la unicidad de las soluciones del sistema as´ı como su continuidad con respecto a condiciones iniciales y con respecto a variaciones parámetros. El estudio permitió saber que la solución del SG-I existe y es

´

unica en un intervalo de tiempo y para una condi- ción inicial dada. Se discutió bajo que condiciones existe al menos un punto de equilibrio y se verificó la continuidad de las soluciones tanto con respecto

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a condiciones iniciales como a parámetros. Se propuso, además un análisis de sensibilidad paramétrica y se establecieron las condiciones bajo las cuales se puede realizar, dejando pendiente la selección de los parámetros más significativos del sistema y la forma de evolución de las soluciones respecto a variaciones de tales paramátros. La obtención de información de las caracter´ısticas dinámicas del SG-I mediante este estudio, permite contar con herramientas para determinar la viabilidad del modelo en la representación del metabolismo de la glucasa en personas con Dia- betes Mellitus Tipo I. La necesidad de garantizar al- gunas estas caracter´ısticas es porque se espera que la evolución del sistema glucosa-insulina sea la mis- ma, o al menos tenga caracter´ısticas similares, dentro de un rango permitido de modificaciones, tan- to de la condición inicial como en la variación de los parámetros. Lo anterior permite que se pueda ejercer algún tipo de acción de control sobre el sistema garantizando que es posible llevarlo a un punto deseado o bien, seguir una trayectoria determinada.

5 Ap´ endice A

Variables:

G: Concentración de glucosa (mg/dl) I: Concentración de insulina (mg/dl) Q: Flujo sangu´ıneo vascular (dl/min) Γ: Fuente metabólica

T: Tiempo de difusi´on transcapilar (min) V: Volumen (dl)

t: Tiempo (min) Primer sub´ındice:

B: Cerebro.

H: Coraz´on y pulmones.

L: H´ıgado.

G: Intestino.

K: Ri˜nones

P: Tejido perif´erico.

Segundo sub´ındice:

V: Espacio de fluido vascular.

I: Espacio de fluido intersticial.

Sub´ındices de las fuentes metab´olicas:

BGU: Absorci´on de glucosa en el cerebro.

GGU: Utilizaci´on de glucosa en el intestino.

HGP: Producci´on hep´atica de glucosa.

HGU: Absorci´on hep´atica de glucosa.

KGE: Excresi´on de glucosa en los ri˜nones.

PGU: Absorci´on de glucosa en el tegido periferico.

RBCU: Absorci´on de glucosa en las c´elulas rojas del la sangre.

PIR: Liberaci´on de insulina periferica.

LIC: Utilizaci´on de insulina en el h´ıgado.

KIC: Utilización de insulina en el riñón.

Referencias

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