LO NUEVO EN ANTICONCEPCIÓN

F ACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS Y BIOLÓGICAS

“D ^R . I ^GNACIO C ^HÁVEZ ”

2013

LO NUEVO EN ANTICONCEPCIÓN

Presenta: Ma. Luisa Barrera Ayala 0679081X Asesor: Dra. Silvia Hernández Capi

[ E S C R I B I R L A D I R E C C I Ó N D E L A C O M P A Ñ Í A ]

AGOSTO

INTRODUCCIÓN

La planificación familiar es un derecho humano básico que beneficia a todas las personas.

El bienestar físico, mental y social de los hombres, las mujeres y los niños suele mejorar cuando las parejas tienen menos hijos a los que pueden prodigar mejores cuidados.

También se ha demostrado que el uso apropiado de la planificación familiar ayuda a reducir la mortalidad y la morbilidad materna e infantil.

La gran transición registrada en el mundo en desarrollo, desde familias numerosas hacia familias más pequeñas, podría considerarse como una de las más importantes transformaciones sociales ocurridas en el siglo XX, en paralelo con una transición similar que había ocurrido mucho antes en el mundo desarrollado, a un ritmo mucho más lento. En el mundo en desarrollo, comenzando con un promedio de más de cinco hijos por familia en el decenio de 1970, las parejas tuvieron en el decenio 1994-2005, en promedio, unos 2,5 hijos, aun cuando persisten las grandes discrepancias entre diferentes países. Si bien muchos factores influyeron en esta transformación de la procreación, uno de los principales mecanismos por conducto de los cuales se logró reducir el tamaño de la familia es el incremento en el uso de anticonceptivos, proporcionados por programas de planificación de la familia del sector público, de organizaciones no gubernamentales y del sector privado, inclusive clínicas y farmacias.

Los datos compilados por las Naciones Unidas indican que en el mundo en desarrollo, el uso de métodos anticonceptivos modernos por las mujeres casadas de 15 a 49 años aumentó desde niveles casi nulos en el decenio de 1960 hasta niveles estimados en 47% en 1990 y 55% en 2000 y posteriormente se estabilizó y permanecía al mismo nivel en 2009. Al mismo tiempo, la motivación para tener familias más pequeñas y poder determinar mejor el momento del alumbramiento sigue siendo fuerte y va en aumento en muchas partes del mundo en desarrollo. Otras tendencias mundiales, como los crecientes niveles de actividad sexual de mujeres jóvenes no casadas—relacionados con el aumento de la edad al contraer matrimonio— entrañan un aumento de la necesidad de anticonceptivos eficaces entre personas no casadas.

Si bien una gran mayoría de las mujeres tienen actividad sexual durante gran parte de su etapa de procreación, en general ellas quieren tener solamente pocos hijos. A fin de alcanzar el tamaño de la familia al que aspiran y evitar embarazos no deseados, durante la mayor parte de ese lapso necesitarán anticonceptivos.

En 2012, de los 1.520 millones de mujeres en edad de procrear residentes en el mundo en desarrollo, se estima que un 57%, es decir, 867 millones, necesitan anticonceptivos.

Esas mujeres, en su mayoría (645 millones) están utilizando un método anticonceptivo

moderno, pero hay una minoría sustancial que no los utiliza y estas mujeres (222 millones)

tienen necesidad insatisfecha de anticonceptivos modernos. Otros 653 millones de

mujeres—43% del total de mujeres en edad de procrear—no necesitan actualmente

anticonceptivos. De esas mujeres, más de la mitad (24% de todas las mujeres en edad de

procrear) no están casadas y no tienen actividad sexual; las restantes mujeres o bien han

tenido recientemente un alumbramiento deseado, o bien tienen actualmente un embarazo

deseado, o tienen actualmente un embarazo no deseado, o quieren quedar embarazadas a corto plazo (11%), o tienen actividad sexual pero son infecundas (8%). A medida que las necesidades de anticonceptivos y las circunstancias personales de las mujeres van variando a lo largo de su etapa reproductiva, esas mujeres van efectuando transiciones desde necesitar hacia no necesitar anticonceptivos y muchas irán oscilando entre la utilización de métodos modernos y la necesidad insatisfecha.

De los 645 millones de mujeres residentes en el mundo en desarrollo que en 2012 usan métodos anticonceptivos modernos, una gran mayoría está constituida por mujeres casadas (596 millones), y además hay, según se estima, 20 millones que estuvieron casadas anteriormente y 29 millones que nunca estuvieron casadas. Se presta especial atención a los métodos anticonceptivos modernos debido a su mayor eficacia para prevenir el embarazo, en comparación con métodos tradicionales, como el retiro y la abstinencia periódica.

En 2012, en el mundo en desarrollo usan métodos modernos un 57% de las mujeres casadas (para las cuales los datos son más completos y muy probablemente mejor recopilados, en comparación con otros grupos. El porcentaje de uso es mayor en algunas subregiones (según se estima, 88% en el Asia oriental y 70% en América del Sur), pero en otras subregiones es inferior al promedio (17% en África al sur del Sahara, 34% en el Asia occidental y 46% en el Asia meridional). En los 69 países más pobres del mundo, un 40%

de las mujeres casadas están utilizando métodos modernos en 2012.

Entre 2008 y 2012, en el mundo en desarrollo, considerado en su conjunto, aumentó en 42 millones la cantidad de usuarios de métodos modernos, lo cual representa un aumento anual medio de unos 10 millones de usuarios. En comparación, entre 2003 y 2008, el número de usuarios de métodos modernos aumentó en casi 100 millones en los países en desarrollo, desde 504 millones hasta 603 millones, un aumento anual de 20 millones de usuarios. El aumento entre 2008 y 2012 se debió en parte al crecimiento demográfico (52%) y en parte, a un pequeño aumento en la tasa de prevalencia del uso de anticonceptivos (48%). Por ejemplo, la proporción de mujeres actualmente casadas residentes en el mundo en desarrollo que usan métodos modernos apenas cambió un poco entre 2008 (56%) y 2012 (57%). Otras fuentes han informado acerca de una estabilización en los últimos años del nivel de uso de anticonceptivos modernos en algunos países, lo cual guarda coherencia con las presentes estimaciones agregadas actualizadas. Pese a la estabilización general, hubo algunos cambios importantes dentro de algunas regiones. Se registraron aumentos más apreciables en las tasas de prevalencia del uso de métodos modernos entre mujeres casadas residentes en el África oriental (del 20% en 2008 al 27% en 2012) y en el Asia sudoriental (del 50% al 56%) 27. Cabe señalar que no hay ningún incremento en el África occidental y el África central, zonas donde sigue siendo muy bajo el uso de anticonceptivos modernos.

En esas subregiones, los sistemas de salud son particularmente débiles y las tasas de mortalidad son sumamente altas; por ende, es particularmente grande la necesidad de atención integral que incluya servicios anticonceptivos y de atención de la salud materna, del lactante y del niño—pertinentes a todos los países—.

Las mujeres que nunca estuvieron casadas constituyen un grupo grande e importante, que

representa un 26% del total de mujeres de 15 a 49 años de edad en el mundo en desarrollo

en 2012, y está integrado mayormente por adolescentes y jóvenes adultas (15 a 24 años).

Hubo una sostenida tendencia a largo plazo hacia un aumento del nivel de actividad sexual entre esas mujeres, debido a una combinación de factores: la disminución de la edad de la menarca, el aumento de la edad en que se contrae matrimonio y las variaciones en los valores sociales. Cuando inician su actividad sexual, las jóvenes que nunca estuvieron casadas enfrentan dificultades mucho mayores para obtener anticonceptivos que las mujeres casadas, debido en parte al estigma adscrito a su actividad sexual antes de contraer matrimonio. Por consiguiente, la información sobre los niveles y las tendencias en el uso de anticonceptivos entre mujeres nunca casadas y sexualmente activas tiene gran pertinencia para los responsables políticos y los planificadores de programas.

LA NECESIDAD DE MEJORAR LOS METODOS ANTICONCEPTIVOS

No es difícil comprender por qué el nivel de necesidad insatisfecha de anticonceptivos suscita tanta atención, puesto que la falta de utilización de métodos al igual que el uso de métodos tradicionales, hace correr grandes riesgos de embarazo no deseado a las mujeres y sus parejas y también, debido a que esa medición se ha incluido durante mucho tiempo, en alguna forma, en encuestas e informes nacionales. No obstante, dicha medición de la prevalencia del uso de anticonceptivos (estén o no utilizando las mujeres y sus compañeros algún método) no alcanza a reflejar todas las barreras que obstan al uso de anticonceptivos, o que suscitan su uso incorrecto o su abandono, casos todos ellos que pueden redundar en embarazo no deseado. Algunas mujeres tal vez no usen anticonceptivos y algunas usuarias actuales de métodos tal vez dejen de usarlos, aun cuando no deseen quedar embarazadas, por diversas razones, entre ellas:

 Preocupaciones acerca de su salud y de presuntos efectos secundarios de los anticonceptivos.

 Creencia de que no hay riesgo de embarazo.

 Oposición por parte de sus compañeros u otras personas.

 Insuficiencia de sus conocimientos acerca de los diversos métodos y

 Dificultades en obtener suministros (por factores como la distancia, el costo, el agotamiento de existencias y los horarios incómodos).

Además, tal vez esas mujeres no usen el método de manera sistemática o correcta debido a que han recibido asesoramiento inadecuado o información errónea, o porque utilizar el método les resulta incómodo, o debido al tipo de relación en que están. Puede resultar difícil cambiar de método, por ejemplo, si la fuente que utiliza la mujer no ofrece otros métodos o no está dispuesta a facilitar el procedimiento de cambio de método, o si los métodos preferidos son demasiado costosos, o si no se dispone de ellos localmente.

Mejorar la calidad de la información y los servicios ofrecidos a las clientas de

anticonceptivos probablemente acrecentaría la eficacia de su uso. Esto podría lograrse

ofreciendo una amplia gama de opciones entre diversos métodos, asegurando la continuidad

en los suministros, impartiendo un buen asesoramiento y educación sobre los efectos

secundarios y cualquier preocupación de salud, y también capacitando a los encargados de

los servicios para que ayuden a las mujeres que así lo deseen a cambiar de método. Para

satisfacer las necesidades de las mujeres no casadas, particularmente las que nunca han

estado casadas, es preciso realizar acciones innovadoras, entre ellas mejorar la información

y los servicios destinados a este grupo, ampliar la oferta de una amplia selección de

métodos apropiados que respondan a las necesidades de anticonceptivos de las mujeres no

casadas, que a veces son esporádicas, y emprender amplias campañas de educación pública

que reduzcan el estigma a la actividad sexual de mujeres no casadas, además de cambiar las

actitudes de los encargados de servicios con respecto a este grupo.

= ANILLO VAGINAL = El uso de anillos vaginales como método anticonceptivo se remonta a los años 60 aunque los esfuerzos para su desarrollo se abandonaron de manera temprana (Johansson 2004). Sin embargo, recientemente el interés por el mismo se ha reavivado con la comercialización de un nuevo producto (NUVA RING®). El método puede poseer algunas ventajas:

• La absorción a través de epitelio vaginal parece ser eficiente y rápida evitando el paso del fármaco por el tracto gastrointestinal y por consiguiente el efecto de primer paso, con ello la biodisponibilidad es mayor.

• Este incremento de la biodisponibilidad junto con la capacidad de brindar una tasa de liberación continua de la droga permite utilizar una dosis más baja. La disminución de la dosis podría mejorar la eficacia, controlar el ciclo y reducir los efectos secundarios.

• Es fácil de insertar y quitar. Siendo este proceso controlado por la usuaria y sin intervención de profesionales sanitarios.

• Podrían potenciar un mejor cumplimiento por parte de las usuarias ya que presentan esquemas de dosis más convenientes que los anticonceptivos orales combinados.

• Por último, a diferencia de otros métodos de barrera vaginales, el anillo vaginal no necesita colocarse de modo tal que cubra el cuello uterino, lo cual simplifica su uso.

El anillo vaginal anticonceptivo está constituido por Evatane (copolímero etileno–

vinilacetato), obtenido por procedimiento tubular de alta presión. Esta sustancia tiene alta transparencia, buena resistencia mecánica, muy buena sellabilidad y flexibilidad. El anillo tiene un diámetro de 54 mm y un espesor de 4 mm. Contiene 2.7 mg de etinilestradiol (EE) y 11.7 mg de etonogestrel (ENG). Estas hormonas se distribuyen en forma uniforme en todo el anillo cuya membrana de Evatane permite la liberación controlada de 15 mcg de EE y de 120 mcg de ENG diarios.

1.- Farmacología y Farmacocinética

La combinación de EE y desogestrel (DSG) se viene utilizando desde hace tiempo en

anticonceptivos orales con gran eficacia. El ENG es el metabolito activo del DSG, tiene alta

afinidad por el receptor de progesterona y escasa sobre el receptor androgénico, lo que lo

convierte en un producto de gran eficacia con escasos efectos adversos.

=Etinilestradiol (EE)=

La farmacocinética del anillo vaginal ha sido comparada con la de los ACO con la asociación EE y DSG. Una vez insertado el anillo, se puede apreciar en sangre una concentración máxima de EE de aproximadamente 34.7 pg. /ml, transcurridos 2 o 3 días.

La concentración máxima de EE alcanzada por los ACO que contienen 30 mcg se alcanza mucho más rápido (1.2 hs. promedio) y llega a alcanzar 124.9 pg. /ml.

Luego de 1 semana, la concentración sérica media de EE con el anillo vaginal es de 19.1 pg. /ml, inferior a los 34.5 pg. /ml que alcanzan los ACO con 30 mcg de EE en su estado de equilibrio. Esto muestra un hecho importante: la concentración máxima en suero es 70%

más baja con el anillo vaginal que con los ACO. Además, se debe destacar que los valores de concentración máxima alcanzados con el anillo se producen solo una vez por ciclo, a diferencia de las concentraciones máximas de los ACO que se dan diariamente.

Biodisponibilidad: La biodisponibilidad del EE con el anillo vaginal es aproximadamente del 55%, lo que no difiere sustancialmente de la vía oral. Como consecuencia, al ser 15 mcg la dosis diaria del anillo vaginal y 30 mcg la de los ACO, el organismo se ve expuesto a la mitad de la concentración de EE con el uso del anillo vaginal.

Metabolismo y excreción: El EE circula en sangre unido en una alta proporción a la albúmina sérica (98.5%). La vida media es de unas 45 horas independientemente de la vía de administración. La metabolización se realiza fundamentalmente a nivel hepático por vía del citocromo P450 (P450 3A4). Los metabolitos hidroxilados más importantes son el 2-hidroxi y el 2-metoxietinilestradiol. La excreción final se realiza por vía renal y heces.

=Etonogestrel (ENG)=

Una vez insertado el anillo, la concentración sérica de ENG llega a un máximo en aproximadamente 7 días, para luego ir disminuyendo progresivamente en forma lineal. Si se comparan las concentraciones medias durante la primera, segunda y tercera semana de la administración vaginal (anillo) y oral (ACO con 30 EE/DSG) de ENG se observa que en la primera semana las concentraciones son parecidas (1.578 vs 1.677 pg. /ml). En las semanas subsiguientes las concentraciones de ENG son inferiores a las de los ACO mencionados (1.476 y 1.374 frente a los 1.617 pg. /ml de los ACO). Al igual que el EE las concen- traciones máximas de ENG se observan una sola vez en todo el ciclo y son 40% más bajas que con los ACO.

Biodisponibilidad: La vía vaginal tiene una biodisponibilidad mayor que la vía oral, no obstante la exposición sistémica es similar en ambas vías teniendo en cuenta la diferencia de dosis (120 mcg del anillo frente a 150 mcg de los ACO).

Metabolismo y excreción: Al igual que el EE, el etonogestrel se une en una alta proporción a las proteínas plasmáticas, en este caso a la SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales). Además, la SHBG se ve aumentada por acción del etinilestradiol.

La vida media de eliminación es de aproximadamente 30 horas y es similar a la que se

observa con la administración oral. El ENG se metaboliza principalmente a nivel hepático por vía del citocromo P450 (P450-3A4). Los metabolitos se eliminan por vía fecal y por la orina.

2.- Farmacodinamia

El mecanismo de acción de los componentes del anillo vaginal es similar al de los ACO. Su principal efecto es inhibir la secreción de gonadotrofinas (FSH y LH) a nivel hipotálamo- hipofisario. Los estudios realizados demuestran una disminución de los niveles séricos de estradiol y falta de desarrollo folicular medido por ecografía. En ningún caso se observó el pico preovulatorio de LH. Es importante destacar, que esta acción no solo se ejerce durante las 3 semanas de uso recomendado, sino también durante una y aún dos semanas después, si no se extrae el anillo. Una vez extraído el dispositivo, hay un rápido retorno a los ciclos ovulatorios normales. La mediana de ovulación es a los diecinueve días tras la retirada del anillo.

La viscosidad aumentada del moco cervical es el mecanismo de acción secundario atribuido al anillo vaginal, similar a otros anticonceptivos hormonales.

Otro posible mecanismo anticonceptivo, de menor importancia, es su acción sobre el crecimiento endometrial, como se ha observado en los ACO con ENG. El seguimiento ecográfico mostró que el endometrio permanece delgado durante todo el período de inserción del anillo.

3.-Uso del Anillo Vaginal A) Inserción y extracción

Una vez extraído del envase, el anillo debe comprimirse entre los dedos pulgar e índice. Se debe adoptar una posición cómoda para la mujer, que puede ser acostada, de pie o en cuclillas. Se introduce suavemente en la vagina lo más profundamente posible.

En general no produce molestias. Es importante tener en cuenta que la posición exacta del anillo en la vagina no influye en su eficacia. La extracción del anillo se realiza introduciendo en la vagina el dedo índice y el medio, enganchando su borde inferior y tirando hacia afuera.

B) Inicio del tratamiento

La primera vez que se usa el método se debe introducir el anillo el primer día del ciclo, o entre el segundo y el quinto día si se usa un método de barrera adicional por siete días.

 Si se comienza a usar después de la toma de un ACO se debe insertar el mismo día que hubiera correspondido iniciar un nuevo envase de ACO o el día siguiente de las píldoras inactivas.

 Si con anterioridad se usaban parches anticonceptivos, se debe insertar el anillo el día que correspondería iniciar un nuevo ciclo de parches (tras la semana de descanso).

 Si el cambio se realiza después del uso de la mini píldora (solo progestágeno) se puede insertar el anillo en cualquier momento.

 Si la paciente usaba anteriormente anticonceptivos inyectables, se aconseja colocar

el anillo el día que corresponde a la inyección siguiente.

 Tras la retirada de un DIU, el anillo se debe colocar el mismo día de la extracción.

En las tres últimas circunstancias es necesario usar un anticonceptivo de barrera durante una semana.

 Después de un aborto precoz la inserción del anillo se realizará dentro de los cinco primeros días y tras cuatro semanas de un aborto tardío o parto.

 Si se produce la expulsión accidental del anillo, puede lavarse con agua tibia y jabón y reintroducirse antes de 3 horas desde la expulsión, sin perder eficacia anticonceptiva. Si han pasado más de 3 horas la eficacia puede disminuir y se impone el uso de métodos de barrera adicionales al menos durante siete días.

Es importante que la mujer recuerde el día de la semana que se inserta el anillo por primera vez, el mismo debe retirarse a las tres semanas y aproximadamente a la misma hora de la introducción. Tras una semana sin anillo, la nueva colocación se realizará también el mismo día de la semana y así sucesivamente.

4.-Cumplimiento

Estudios que evaluaron el cumplimiento del tratamiento con el anillo vaginal mostraron una eficacia en su uso del 85.6% (90.8% en el estudio europeo y 79.9% en el estudio norteamericano). El mayor riesgo de escape ovulatorio se produjo cuando hubo un aumento del intervalo durante el período de descanso.

5.-Eficacia

La eficacia de un método anticonceptivo habitualmente se mide por el índice de Pearl (Nº de posibles embarazos por 100 usuarias de un método determinado, durante un año).

Roumen y col. encontraron cifras de este índice similares a las que describen otros autores para los ACO, 6 embarazos en 1.145 mujeres que usaron el anillo durante un año (índice de Pearl de 0.65). Si se excluyen las mujeres que no usaron correctamente el método los embarazos eran 3 (índice de Pearl de 0.40). Trabajos norteamericanos muestran un índice de 1.75 para todas las usuarias y de 1.27 para las que usaron el método correctamente. Si se toman en cuenta los datos de ambos estudios el índice de Pearl es de 1.18 para toda la población estudiada y de 0.77 para las usuarias que siguieron las indicaciones adecuadamente.

6.-Control de ciclo

Una de las causas más importantes por la que las mujeres interrumpen o cambian los ACO (cerca del 25%) se debe a los sangrados fuera de fecha o a los sangrados por deprivación intensos y/o prolongados que pueden producir.

Se considera sangrado por deprivación a las pérdidas sanguíneas que aparecen en el período

de una semana sin anillo entre un tratamiento y otro. El sangrado por deprivación es en

general deseable y aparece en el 98.5% de las usuarias, con una duración promedio de 4.5 a

5.2 días. El sangrado fue previsible en alrededor del 65% de las mujeres que usaron el

anillo vaginal, frente a las que usaron ACO (EE 30/LNG 150) donde osciló entre el 28.4 y

el 46.8%.

Una de las alteraciones que se pueden producir en este tipo de sangrado es cuando aparece antes de quitarse el anillo (precoz) o que continúa luego de insertarse el nuevo anillo (tardío). Los trabajos realizados al respecto muestran sangrado precoz en el 6.1% de los casos y tardío en el 23.9%, es de destacar que en ambos casos la mayoría correspondían a sangrados leves (manchados).

Al comparar los sangrados precoz y tardío entre el anillo vaginal y los ACO con 30 mcg de EE y 150 mcg de LNG se observó que los sangrados precoces ocurrían en una proporción similar. En tanto los tardíos, eran significativamente más frecuentes con los ACO.

Los sangrados fuera de fecha o irregulares se presentan en el 5,5% de las usuarias del anillo vaginal y la gran mayoría corresponden a pequeños sangrados. Comparativamente con los ACO EE30/LNG150, el anillo vaginal tiene una menor frecuencia de sangrado, en especial durante el primer ciclo. Estas diferencias podrían deberse a la liberación continúa de las hormonas por parte del anillo vaginal, a pesar que el mismo libera la mitad de EE que la contenida en los ACO antes señalados.

Como consecuencia del escaso sangrado fuera de fecha provocado por el anillo vaginal, solamente el 0.8% de las mujeres abandonaron el método por esta causa.

7.-Efectos Adversos del Anillo Vaginal

Los efectos adversos producidos por el anillo vaginal los dividimos en efectos secundarios a la acción hormonal y efectos relacionados con el método.

Entre los efectos secundarios a la acción hormonal los más frecuentes son:

Cefaleas (5.8%)

Incremento de peso (4%) y Náuseas (3.2%)

Entre los efectos relacionados con el método se observa:

Vaginitis (no confirmadas por el laboratorio) (5.6%) Aumento de las secreciones vaginales (4.8%) y

Efectos propios del método (4.4%) como sensación de cuerpo extraño, expulsión o incomodidad en el coito.

8.-Efectos Diversos

Metabolismo lipídico: Los estrógenos ejercen un efecto beneficioso sobre el HDL colesterol. Este a su vez es un factor fundamental en la integridad del endotelio, que sería responsable de la menor incidencia de infarto de miocardio en mujeres jóvenes. Los primeros gestágenos que se usaron en las formulaciones de los ACO conservaban una acción androgénica que ha ido disminuyendo con los gestágenos de segunda y tercera generación, como etonogestrel.

Estudios realizados con el anillo vaginal muestran que las concentraciones de HDL y de LDL colesterol no se alteran en comparación con las variaciones desfavorables producidas por los ACO EE 30/LNG 150. La lipoproteína A disminuyó con ambos tratamientos y los triglicéridos aumentaron, aunque en una menor proporción con el anillo vaginal.

Hidratos de carbono: El uso del anillo vaginal y de los ACO señalados en el párrafo

anterior, no alteran significativamente el metabolismo de la glucosa. Los trabajos se

llevaron a cabo con la prueba de tolerancia a la glucosa y con los valores de la HbA1c como control a largo plazo.

Presión arterial: En las usuarias del anillo vaginal no se han observado cambios clínicamente importantes en los valores de la presión arterial.

Hemostasia: El anillo vaginal incrementó los valores del factor VII en comparación con los ACO EE 30/LNG1 50 que los disminuyeron. Sin embargo, los trabajos de Koster y Janssen muestran que no hay relación entre los valores del factor VII y los eventos trombóticos venosos.

En general, el resto de las variables era similar en ambos anticonceptivos.

Efectos locales: El hecho de que el anillo se inserte en el fondo vaginal hizo temer de los efectos adversos locales que podría provocar. Sin embargo, seguimientos durante un año no han mostrado dichos efectos a nivel cervical ni vaginal, tanto en la citología como en la microbiología.

Cáncer ginecológico: La disponibilidad relativamente reciente del anillo vaginal en el mercado, hace imposible disponer de datos fehacientes sobre el efecto que puede tener en la incidencia del cáncer ginecológico. Con respecto al cáncer de mama, sabemos que el diagnóstico es mayor en las usuarias de ACO que en la población de no usuarias, sin embargo, la diferencia no es importante y los diagnósticos se han hecho más precozmente con la consiguiente mejor evolución.

Se ha descrito un leve aumento del riesgo de padecer cáncer de cuello uterino en las pacientes que usan ACO,sin embargo, no es posible establecer si ese riesgo aumentado es debido al método en sí o a que dichas mujeres no usan métodos de barrera o tiene un número mayor de parejas sexuales. Estos hechos aumentarían las posibilidades de contraer infección por el virus del papiloma humano, con el aumento del riesgo de padecer cáncer de cuello. No hay datos disponibles sobre el anillo vaginal y cáncer de cuello.

El cáncer de endometrio y de ovario es menos frecuente en las usuarias de ACO, incluso las probabilidades de padecer una de estas patologías es menor cuanto mayor sea el uso de dichos anticonceptivos.

El anillo vaginal actúa por mecanismos similares a los ACO, por lo que es probable que comparta dichos efectos.

Otros efectos: Si se compara el uso del anillo vaginal con los ACO EE 30/LNG 150 sobre la función tiroidea, suprarrenal y las proteínas transportadoras se observa que:

El anillo vaginal incrementa la globulina transportadora de hormonas sexuales en mayor proporción que los ACO. Este efecto se debería a la menor acción androgénica del ENG que no contrarresta la acción estimulante de la síntesis de dicha proteína por parte del EE, aunque el anillo tenga menores dosis que los ACO.

La dehidroepiandrosterona sulfato se redujo en la misma proporción con el anillo vaginal y con los ACO.

La proteína transportadora de corticosteroides y el cortisol total aumentan en

menor proporción que los ACO, debido a la menor dosis de EE ya que es una

acción directa de dicho estrógeno.

La TSH aumenta con ambos tratamientos pero sin alterar los valores de tiroxina libre, por lo tanto no se han visto alteraciones clínicamente objetivables.

No se observaron alteraciones importantes en los parámetros hematológicos ni en la bioquímica sanguínea.

9.-Aceptabilidad

Diversos estudios valoraron por medio de cuestionarios realizados en los comienzos del tratamiento, a los 3 meses y al finalizar 13 ciclos, la satisfacción de las usuarias por el anillo vaginal. Al comenzar el estudio el 66% de las mujeres consideraron que los ACO eran el mejor método anticonceptivo; luego de 3 meses de uso esas mismas mujeres señalaron en una proporción del 81% que el anillo vaginal era el mejor método. También consideraron que se lo recomendarían a otras mujeres en el 91-97% de las participantes que finalizaron el estudio.

Los trabajos concluyeron que la aceptación del método era muy buena en cuanto a la facilidad de insertar y retirar el anillo. La sensación de cuerpo extraño durante las relaciones sexuales se presentó en el 15% de las mujeres que finalizaron el estudio. En el 32% de los casos la percepción la realizó la pareja en el momento del coito. No obstante, en la mayoría de los casos, las molestias no fueron importantes como para interrumpir el método.

10.-Interacciones Medicamentosas

La eficacia del anillo vaginal puede verse afectada por la administración concomitante de ciertos medicamentos. Dentro de este grupo tenemos algunos anticonvulsivantes como la hidantoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina y antibióticos como la rifampicina.

Otro grupo de fármacos pueden disminuir la eficacia del anillo, pero en menor grado:

felbamato, topiramato, oxcarbazepina, griseofulvina, penicilinas, tetraciclinas (excepto amoxicilina, doxiciclina).

Otros, en cambio, no se ha demostrado que disminuyan el efecto anticonceptivo del anillo

vaginal: antimicóticos, espermicidas, amoxicilina, doxiciclina, antidepresivos, ansiolíticos.

=IMPLANTE SUBDERMICO=

En 1967, Segal y Croxatto1 propusieron el uso de las cápsulas subdérmicas del polímero llamado polidimetilsiloxano (conocido comercialmente como Silastic®) que permite que ciertos medicamentos difundan a través de él a un ritmo muy uniforme. Se sugirió que tal clase de material pudiera utilizarse en conjunción con las hormonas esteroideas (lipofílicas) para producir un anticonceptivo de acción prolongada.

Los primeros ensayos clínicos que utilizaron implantes subdérmicos se iniciaron en 1968, con cápsulas de silicona que contenían el progestágeno, acetato de clormadinona. Sin embargo, los ensayos clínicos en los Estados Unidos que utilizaron este progestágeno se terminaron cuando se asoció el acetato de clormadinona con el cáncer de mama en animales de experimentación. Entre 1970 y 1978, se realizaron ensayos clínicos con implantes que contenían acetato de megestrol. En estudios realizados en perras se comprobó el desarrollo de nódulos mamarios y en ensayos clínicos se constató la aparición de masas anexiales en algunas mujeres y su poca efectividad como anticonceptivo por la alta tasa de embarazo ectópico.

Estos hallazgos se atribuyeron a una pobre liberación del progestágeno incapaz de inhibir la ovulación. Los problemas asociados con el acetato de megestrol señalaron la necesidad de utilizar un progestágeno más potente. Posteriormente, se utilizó la noretindrona, la norgestrinona y el levonorgestrel en implantes subdérmicos. Se implantaron cápsulas con noretindrona, pero de nuevo fracasó para lograr la potencia anticonceptiva requerida. Sin embargo, los resultados con ensayos clínicos utilizando levonorgestrel y norgestrinona mostraron baja tasa de embarazo y altas tasas de continuidad. Con el levonorgestrel durante el primer año del implante, la mayoría de los ciclos menstruales fueron anovulatorios.

En 1975, se compararon la eficacia y la incidencia de efectos colaterales en mujeres con implantes que contenían tanto levonorgestrel como norgestrinona, así como un grupo control con el dispositivo intrauterino TCu200. El estudio involucró a 500 mujeres de 5 países. Al final del primer año, las usuarias del implante de levonorgestrel exhibieron una tasa de embarazo de 0,6/años-mujer de uso, la que fue significativamente menor a la tasa de embarazo entre las usuarias de norgestrinona (3,5 embarazos x 100 años-mujer), mientras que en el grupo de dispositivo intrauterino la tasa fue de 1,6 embarazos x 100 años-mujer.

Los principales efectos colaterales, tanto con el implante de levonorgestrel como el de norgestrinona fueron los trastornos en el patrón de sangrado menstrual.

Teniendo en cuenta la baja tasa de embarazo demostrada en este estudio, además de la

amplia experiencia documentada mundialmente con el uso del levonorgestrel, el Population

Council en coordinación con el Comité Internacional de Investigación Anticonceptiva,

seleccionó al levonorgestrel con progestágeno para utilizarlo en el desarrollo de los implantes anticonceptivos subdérmicos. La combinación de silastic y levonorgestrel es la que el Population Council utilizó para desarrollar y patentar sus sistemas de implantes norplant y norplant.

SISTEMA DE IMPLANTES SUBDERMICOS: NORPLANT

El norplant es un sistema de implantes subdérmicos, constituido por 6 cápsulas de polidimetilsilixano, conocido como Silastic®, cada una de las cuales mide 36 mm de largo por 2,4 mm de diámetro y contiene 36 mg de cristales de levonorgestrel. Las cápsulas liberan alrededor de 30 μg de levonorgestrel diarios y proveen una efectividad anticonceptiva por aproximadamente 5 años. El nombre de norplant fue acuñado por el Population Council por la combinación de partes de las palabras "norgestrel" (primer nombre de levonorgestrel) e "implantes”. El norplant-2 desarrollado al inicio de la década de los 80, consiste de sólo 2 cápsulas de Silastic®, cada una de las cuales mide 44 mm de longitud y contiene 35 mg de levonorgestrel, su efectividad es de aproximadamente 3 años.

Poseen una mayor rigidez, lo que junto a una mayor longitud que las del norplant las hace más fácil de retirar.

1.-Inserción y retiro del implante

La inserción y el retiro son procederes quirúrgicos menores, que se realizan con anestesia

local. Los únicos instrumentos necesarios son jeringuilla, aguja, bisturí y un trocar No. 10 y

generalmente, se hace entre los primeros 5 a 7 días de iniciado el sangrado menstrual para

estar seguro que la mujer no esté embarazada. Las cápsulas se colocan en la parte interna

del brazo, justamente bajo la piel; la cápsulas que se implantan demasiado profundo luego

resultan difíciles de retirar.

El retiro es más difícil que la inserción y, generalmente, toma de 15 a 30 min. Antes de proceder a retirar se deben localizar todos los implantes y puede marcarse el sitio con una pluma para facilitar el procedimiento.

Se aplica una pequeña cantidad de anestesia (1 a 2 mL de lidocaína al 1 %) en la base del abanico que forman las cápsulas. No debe utilizarse mucha anestesia, pues dificulta la localización de los implantes. La incisión que se hace es ligeramente mayor que la realizada para la inserción. Es difícil retirar los implantes por la presencia de tejido fibroso que crece alrededor de las cápsulas y los mantiene firmemente en su lugar. Es necesario eliminar todo ese tejido completamente para tener éxito en la extracción del implante. Se utiliza la pinza

mosquito para asir las cápsulas y extraerlas, luego se aplica un pequeño vendaje compresivo el cual se deberá mantener hasta la mañana siguiente y mantener el área limpia

y seca por unos 4 días, con frecuencia se puede presentar un área de hematoma como consecuencia del trauma de los tejidos durante la manipulación.

Se han propuesto nuevas técnicas para extraer las cápsulas del norplant con vista a disminuir el trauma local, principalmente en aquellas mujeres en las que los implantes se insertaron muy profundamente (el lugar apropiado es justamente debajo de la piel y evitar la fascia o el músculo) y poseían abundante tejido fibroso a su alrededor. Entre estas técnicas se han propuestos la

"técnica de U" propuesta por el indonesio Dr. Untung Praptohardjo, el método Emory y otras variantes de la técnica estándar recomendada por el Population Council.

2.-Farmacocinética

La difusión del LNG, a través de las cápsulas, se relaciona con la densidad, grosor y

superficie de la cápsula. Después de la inserción subdérmica, el progestágeno pasa

directamente a la circulación sistémica. Al inicio libera 85 μg/d, a los nueve meses libera

50 μg/d y a los tres años libera, aproximadamente, 30 μg/d. A partir de ese momento su

liberación se mantiene casi constante, hasta los cinco años de uso, en que aún permanece en

la cápsula 69% del esteroide. La liberación diaria de LNG, en los primeros meses, es equivalente a la dosis diaria de la mini píldora, y de 25 a 50% de lo que se obtiene con los anticonceptivos orales combinados (AOC). Después de la remoción, la concentración de LNG sanguínea baja rápidamente a 100 μg/mL al cuarto día y a partir del sexto día ya no se detecta.

3.-Mecanismo de Acción

El modo por el cual, el sistema de implantes norplant® previene el embarazo, se ha explicado por 3 posibles mecanismos de acción, que son similares a los atribuidos a todos los métodos con sólo progestágenos (mini píldoras o inyectables):

1. Por bloqueo de la ovulación. El levonorgestrel suprime la liberación del pico ovulatorio de la hormona luteinizante (LH), por un bloqueo tanto a nivel hipotalámico como hipofisario. Cuando se determinaron los niveles de progesterona en las usuarias del método durante varios años, se pudo comprobar que alrededor de un tercio de todos los ciclos son ovulatorios, por lo que, sin duda, éste no es el único mecanismo de actuar del método.

2. Producen cambios físicos y químicos en el moco cervical. El moco se hace más espeso y no se producen sus variaciones cíclicas normales. Esta viscosidad dificulta la penetración de los espermatozoides y aquéllos que logran penetrar tienen una movilidad menor.

3. Insuficiencia luteal. El tercer mecanismo postulado se basa en el hecho que en muchos de los ciclos ovulatorios, la baja producción de progesterona por el ovario impide el desarrollo adecuado del endometrio de tipo secretorio.

4.-Eficacia

El implante anticonceptivo norplant es un método más efectivo para evitar el embarazo que cualquiera de los otros métodos anticonceptivos reversibles. En estudios efectuados en 11 países, que incluyeron 12 133 años-mujer de uso, la tasa de embarazo fue de 0,2 embarazos por 100 años-mujer de uso. De todos los embarazos que ocurrieron durante esa evaluación 1 estaba presente al momento de la inserción del implante. Si se excluyen del análisis todas las inserciones que se hicieron durante la fase luteal, la tasa de embarazo al primer año de uso fue de 0,01 por 100 años-mujer. Chetri y otros encontraron una tasa de embarazo de 0,6 por 100 años-mujer al final de los 5 años de uso y, recientemente, Sirvin y otros en un estudio de 5 años de seguimiento, realizado en los Estados Unidos, que incluyó 511 mujeres, señalan una tasa de embarazo anual por debajo de 1 por 100 años-mujer y una tasa acumulativa, a los 5 años, de 1,3 por 100 años-mujer, comparable a la ligadura tubárica.

Se ha comprobado que existe una correlación directa entre mayor peso (>70 kg) y un

incremento del riesgo de embarazo, aunque aun para las mujeres obesas, las tasas de

embarazo son menores que las de la píldora oral. Esta diferencia en las tasas de embarazo

en relación con el peso corporal es probablemente porque la liberación del levonorgestrel se

distribuiría en una mayor masa corporal (efecto diluyente).

El norplant es menos efectivo en mujeres que están usando drogas que aceleran el metabolismo microsomal hepático, entre las que se encuentran, el fenobarbital, la carbamazepina, rifampicina, etcétera.

5.-Efectos Adversos

Durante los años de uso del norplant han existido diferentes preocupaciones en cuanto a los efectos adversos del método, los cuales con el tiempo y la amplitud de su uso, así como las múltiples investigaciones llevadas a cabo, han ido disminuyendo y generando cada vez más una mayor aceptabilidad por las mujeres como método anticonceptivo.

A) Cambio en el patrón menstrual: El patrón de sangrado menstrual es muy variable entre las usuarias del norplant. Alrededor del 60 % de las mujeres presentan alguna alteración de su patrón habitual de sangrado menstrual durante el primer año de uso.

Los cambios incluyeron alteraciones en el intervalo entre sangrado, la duración y el volumen del flujo menstrual y manchas. La oligomenorrea y amenorrea también se presentan, pero en menor frecuencia. Los cambios en el patrón de sangrado menstrual constituyen la principal causa de descontinuación del norplant durante el primer año de uso. Es importante explicarles a las mujeres el mecanismo de la amenorrea que se presenta durante el uso del norplant: el efecto progestacional local que produce la decidua y atrofia del endometrio. A pesar de un incremento en el número de manchas y días de sangrado, en relación con el patrón pre inserción, la concentración de hemoglobina está elevada en las usuarias del norplant por una disminución en la cantidad promedio de pérdida de sangre menstrual. Las usuarias que no pueden tolerar la presencia de sangrado prolongado se pueden beneficiar con un ciclo corto de estrógenos orales: estrógenos conjugados 1,25 mg o estradiol 2 mg administrados diariamente por 7 días. Administrar durante el sangrado una dosis terapéutica de uno de los inhibidores de la prostaglandina ayudaría a disminuir el flujo de sangre, pero los estrógenos son más efectivos. Se ha señalado que la mujer con un patrón de sangrado regular durante el uso del implante tiene más del 30 % de probabilidad de desarrollo folicular y posible ovulación, razón por la cual tiene un riesgo mayor de embarazo que las mujeres con un patrón de sangrado irregular.

B) Embarazos Ectópicos: Se ha estimado una tasa de embarazo ectópico durante el uso del norplant por debajo de 1 por 1 000 años-mujer. Estas tasas están por debajo de las que se encuentran en las mujeres de 15 a 44 años de edad en los Estados Unidos.

Darney señala que los implantes reducen la incidencia de embarazo ectópico a un nivel por debajo de las no usuarias de anticonceptivos y es casi equivalente a la reportada en usuarias de TCu380A. Hamzaoui y otros reportaron sólo 2 embarazos ectópicos entre 1 021 mujeres con implantes durante 4 años de seguimiento.

C) Efectos sobre la Fertilidad Futura: La mayoría de las mujeres restauran sus ciclos ovulatorios normales durante el primer mes después de la extracción del norplant.

Las tasas de embarazo durante el primer año después de la extracción del implante

son comparables a aquéllas de las mujeres que no usan métodos anticonceptivos y

tratan de lograr un embarazo. En un estudio realizado en Indonesia para evaluar el

retorno de la fertilidad después de la extracción del norplant en 51 mujeres que

deseaban embarazarse, se siguieron durante 2 años y se compararon con 2 grupos de mujeres, uno que se le retiró un DIU y otro que se le interrumpió la administración de inyectables (DMPA). Las tasas acumulativas de embarazo para las ex-usuarias de norplant, DIU y DMPA al año fueron 76,5 74,7 y 70,2 por 100 mujeres, respectivamente. No hubo diferencia significativa entre los grupos. Tampoco existen efectos en relación con la proporción de sexo, tasa de embarazo ectópico, abortos espontáneos, mortinatos o malformaciones congénitas.

D) Efectos sobre la Lactancia: En relación con el uso del norplant durante la lactancia y sus posibles efectos sobre el feto, a través de los estudios realizados se ha podido comprobar que no afecta la lactancia ni tiene efectos perjudiciales para los lactantes expuestos. En 1994, la Organización Mundial de la Salud (OMS) realizó un estudio en 7 centros de 5 países (Egipto, Tailandia, Kenya, Chile y Hungría) para evaluar el desarrollo y crecimiento de los niños de madres que durante la lactancia utilizaron anticonceptivos con sólo progestágenos (minipíldoras, inyectables o implantes), dichos resultados se compararon con los de mujeres que lactaban y utilizaban métodos no hormonales (DIU, barreras o esterilización quirúrgica); se evaluaron 2 466 parejas de madres e hijos y se concluyó que los anticonceptivos con sólo progestágenos durante la lactancia no tienen efectos adversos sobre el crecimiento y desarrollo de los niños. La Organización Mundial de la Salud considera que a partir de las 6 semanas del parto es el momento más apropiado para comenzar con el norplant en la mujer que está lactando.

E) La cefalea se señala como el segundo trastorno más frecuente y una de las principales razones médicas del retiro.

F) La depresión, es otro de los trastornos que se ha relacionado con cierta frecuencia al uso del norplant. En un reporte de Wargner y Berenson describen 2 casos de depresión mayor asociada al implante, que se eliminó al año después de la extracción; ésta fue la primera referencia de trastornos psiquiátricos ligados al uso del norplant. Es frecuente que se publiquen los síntomas de depresión y estados de ansiedad entre los efectos colaterales del norplant, sin embargo, no se ha podido comprobar que exista una asociación casual entre su uso y la aparición de estos síntomas. En la mayoría de las mujeres que apareció depresión, ese cuadro ya lo tenían antes de la colocación del implante, además de otros problemas como, insatisfacción con su pareja y estados afectivos desfavorables. Los cambios en el peso son otros de los efectos colaterales que se señalan, pero sólo se ha observado un aumento de 2-3 kg en relación con el peso pre inserción durante los 5 años de uso en el 5 % de las usuarias.

G) La mastalgia y el acné, aunque en menor frecuencia, también se han presentado durante el uso del norplant.

H) Los quistes ováricos de tipo funcionales se han asociado con el uso del implante. Se

ha señalado que en el 10 % de las usuarias aparecen y generalmente, regresan

espontáneamente y no es necesario ni la cirugía ni la extracción del implante. No se

han encontrado cambios significativos en la tensión arterial, tanto sistólica como diastólica, con el uso del norplant.

I) Efectos Metabólicos: El efecto del norplant sobre el metabolismo de los lípidos y lipoproteínas es especialmente importante porque está ligado a las enfermedades cardiovasculares. Se ha encontrado coincidencia en la mayoría de las publicaciones en relación con una ligera (entre el 5 y el 15 %) disminución en los niveles del colesterol total (Col-t), del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL- col) y de los triglicéridos (Tg), no así con los valores del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-col) los que a pesar de predominar los informes que señalan una disminución pos inserción del implante, hay algunos trabajos que señalan un incremento de esta lipoproteína con el uso del norplant. A pesar de estos cambios, los autores que han calculado los índices de aterogenicidad, HDLcol/Col-t y LDLcol/HDL-col, considerados mejores predictores de riesgo cardiovascular (enfermedad arterial coronaria) que las variables lipídicas independientes, afirman que no se reportan hasta el momento cambios significativos durante el uso del norplant. En relación con el comportamiento de las apolipoproteínas, existen pocos trabajos al respecto, y en las escasas publicaciones no se han encontrado variaciones importantes en los niveles de las mismas, sólo Rabe y otros en 1992, encontraron una disminución de la apolipoproteína A1 y apolipoproteína B durante el uso de norplant II.

J) Existen menos estudios del efecto del norplant sobre el metabolismo de los

carbohidratos, la mayoría de las publicaciones no encuentran cambios

significativos antes y pos inserción de los implantes, tanto con el norplant como

norplant II. No obstante, en los últimos años han aparecido algunos trabajos que

midieron la respuesta insulínica ante situaciones de hiperglucemia y encontraron

elevaciones de la insulina plasmática durante los distintos momentos de la prueba de

tolerancia a la glucosa oral durante el uso del implante, al compararse al estado pre

inserción, todos esos cambios han estado dentro de los rangos normales para la

glucemia e insulina.

=PARCHE TRANSDÉRMICO (EVRA)=

Se trata de un parche transdérmico, matrizado, delgado que consta de tres capas:

1. La capa de soporte está compuesta por una película flexible de color beige que consiste en una capa externa pigmentada de polietileno de baja densidad y una capa interna de poliéster. Proporciona un soporte estructural y protege de las condiciones externas a la capa adhesiva media.

2. La capa media contiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno, crospovidona, género de poliéster no tramado y lauril lactato como componentes inactivos. Los componentes activos en esta capa son las hormonas, norelgestromin y EE.

3. La tercera capa es el recubrimiento de liberación, el cual protege la capa adhesiva durante el almacenamiento y se remueve justo antes de la aplicación. Es una película transparente de tereftalato de polietileno (PET) con un recubrimiento de polidimetilsiloxano sobre la parte que se encuentra en contacto con la capa adhesiva media

.

Cada parche transdérmico tiene un área de superficie de contacto de 20 cm2 y está diseñado para proveer una continua liberación de NGMN y de EE a la corriente sanguínea durante los 7 días que dura su uso.

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS /PROPIEDADES:

El principal mecanismo de acción de los anticonceptivos combinados es la inhibición de la ovulación a través de la supresión de los picos de gonadotrofinas a mitad del ciclo sumado al espesamiento del moco cervical y alteración de la proliferación endometrial.

Los estudios de unión a la globulina unida a la hormona sexual humana (SHBG) y receptores, como así también los estudios realizados en animales y seres humanos, han mostrado que tanto el norgestimato (NGM) como el norelgestromin, el principal metabolito sérico del norgestimato luego de la administración oral, exhiben una actividad progestacional alta con una androgenicidad intrínseca mínima, que ilustra la acción selectiva de EVRA. El norelgestromin administrado por vía transdérmica, en combinación con el etinil estradiol, no contrarresta los aumentos inducidos por el estrógeno de la SHBG, produciendo niveles menores de testosterona libre en suero en comparación con la admisión.

Se llevaron a cabo tres ensayos anticonceptivos en los que participaron 4.578 mujeres

durante 31.026 ciclos en todo el mundo. En estos ensayos, 3.319 mujeres recibieron EVRA

y 1.248 mujeres recibieron uno de dos anticonceptivos orales: uno que contenía

levonorgestrel/EE o uno que contenía desogestrel/EE. Los resultados de estos ensayos demostraron que la eficacia de EVRA es similar a la de los anticonceptivos orales.

Se efectuaron análisis exploratorios para determinar si en los estudios Fase III (n=3319) las características de edad, raza y peso de la población estaban asociadas con el embarazo. Los análisis no indicaron ninguna asociación de la edad y la raza con el embarazo. Con respecto al peso, 5 de los 15 embarazos informados con EVRA se registraron entre las mujeres con un peso corporal en la admisión de ≥90kg, que constituía <3% de la población del estudio.

Por debajo de los 90 kg no hubo asociación entre el peso corporal y el embarazo. A pesar de que sólo el 10-20% de la variabilidad en los datos farmacocinéticos puede explicarse por el peso, la mayor proporción de embarazos entre mujeres de 90 kg o más fue estadísticamente significativa y sugiere que EVRA puede ser menos efectivo en estas mujeres.

Un estudio multicéntrico de selección de dosis para EVRA demostró que EVRA inhibía la ovulación en el mismo grado que el anticonceptivo oral que se usó para comparar. El perfil de hemorragia de EVRA en este estudio fue similar al de los anticonceptivos orales en todos los ciclos. Entre más de 3.000 mujeres que usaron EVRA durante un máximo de 13 ciclos, el cambio promedio en el peso corporal desde la admisión hasta el final del tratamiento fue un aumento de 0,3 kg. En un ensayo con control de placebo de 9 ciclos, no hubo diferencia entre EVRA y el placebo en el cambio medio del peso corporal desde la admisión hasta el final del tratamiento.

Los estudios farmacocinéticos efectuados con EVRA demostraron una cinética de eliminación consistente para el norelgestromin y el EE con una vida media de aproximadamente 28 horas y 17 horas, respectivamente. Un ensayo clínico evaluó el regreso de la función del eje hipotalámico-pituitario-ovárico luego de la terapia y descubrió que los valores promedio de FSH, LH y estradiol, aunque suprimidos durante la terapia, volvieron a acercarse a los valores de la admisión durante las 6 semanas posteriores a la terapia.

FARMACOCINETICA:

1.- Absorción

Después de la aplicación de EVRA, tanto el norelgestromin como el EE aparecen rápidamente en el suero, alcanzan una meseta en aproximadamente 48 horas y se mantienen en un estado de equilibrio aproximado durante todo el período de uso. Las concentraciones CSS para norelgestromin y EE durante una semana de uso del parche son aproximadamente 0,8 ng/ml y 50 pg/ml, respectivamente, y por lo general son consistentes con todos los estudios y sitios de aplicación.

La absorción de norelgestromin y EE después de la aplicación de EVRA en el abdomen,

glúteos, parte externa y superior del brazo y parte superior del torso (excluyendo las

mamas) se evaluó en un estudio de diseño cruzado. Los resultados de este estudio indicaron

que CSS y AUC para los glúteos, parte superior del brazo y torso fueron equivalentes. Sin

embargo, en un estudio farmacocinético separado, de aplicación múltiple, de grupos

paralelos, CSS y AUC para los glúteos y el abdomen no fueron estadísticamente diferentes.

En un estudio de rango de dosis, EVRA produjo una efectiva supresión de la ovulación cuando se aplicó en el abdomen. Por lo tanto, los cuatro sitios son terapéuticamente equivalentes. La absorción de norelgestromin y EE después de la aplicación de EVRA se estudió conforme a las condiciones halladas en un centro para el cuidado de la salud (sauna, hidromasaje, cinta de caminar (treadmill) y otros ejercicios aeróbicos) y en un baño de agua fría. Los resultados indicaron que para norelgestromin no existieron efectos significativos del tratamiento en CSS o AUC al compararlos con el uso normal. No hubo efecto significativo del agua fría en estos parámetros.

Los resultados de un estudio de EVRA del uso prolongado de un solo parche anticonceptivo durante 7 días y 10 días indicaron que las CSS blanco de norelgestromin y EE se mantuvieron durante 3 días de uso prolongado de EVRA (10 días). Estos descubrimientos sugieren que la eficacia clínica se mantendría incluso si se salteara un cambio programado durante un máximo de 2 días completos.

2.- Distribución

El norelgestromin y norgestrel (un metabolito sérico de norelgestromin) tienen una gran unión (> 97%) a las proteínas séricas. El norelgestromin se une a la albúmina y no a SHBG, mientras que el norgestrel se une principalmente a SHBG, lo que limita su actividad biológica. El etinil estradiol se une en gran medida a la albúmina sérica.

3.- Biotransformación

Debido a que EVRA se aplica por vía transdérmica, se evita el metabolismo de primer paso del norelgestromin y el EE que podría esperar luego de la administración oral. Se produce el metabolismo hepático del norelgestromin y los metabolitos incluyen norgestrel, que se une en gran medida a SHBG, y diversos metabolitos hidroxilados y conjugados. El etinil estradiol también se metaboliza a diversos productos hidroxilados y sus conjugados de sulfato y glucurónido.

4.- Eliminación

Después del retiro de los parches, la cinética de eliminación del norelgestromin y el EE fueron consistentes en todos los estudios con valores de vida media de aproximadamente 28 horas y 17 horas, respectivamente. Los metabolitos de norelgestromin y EE se eliminan por las vías renal y fecal.

5.-Linealidad/ No Linealidad

En estudios de dosis múltiples, se halló que CSS y AUC para el norelgestromin y el EE

aumentaban ligeramente con el tiempo en comparación con la Semana 1 del Ciclo. En un

estudio de tres ciclos, estos parámetros farmacocinéticos alcanzaron condiciones estables

durante las tres semanas del Ciclo. Estas observaciones indican una cinética lineal del

norelgestromin y el EE a partir del uso de EVRA.

6.-Perfiles farmacocinéticos

Los perfiles farmacocinéticos de los anticonceptivos transdérmicos y orales combinados son diferentes y se debe tener cuidado cuando se hace una comparación directa de estos parámetros PK.

En un estudio que comparó EVRA (Producto EVRA: elaborado por Lohmann Therapie- System AG (LTS) es un parche transdérmico que contiene 6 mg de norelgestromin (NGMN) y 600 microgramos de etinil estradiol (EE)) con un anticonceptivo oral que contenía NGM 250 μg/EE 35 μg, los valores de la Cmax fueron de 2 veces mayor para NGMN y EE en pacientes a las que se les administró el anticonceptivo oral en comparación con EVRA, mientras que la exposición total (AUC and Css) fue comparable en pacientes tratadas con EVRA. La variabilidad intersujeto (%CV) para los parámetros PK después de la liberación de EVRA fue mayor en relación con la variabilidad determinada del anticonceptivo oral. En un estudio que comparó ORTHO EVRA (Producto de EE.UU – ORTHO EVRA: elaborado por ALZA Corporation, es un parche transdérmico que contiene 6 mg de norelgestromin (NGMN) y 750 microgramos de etinil estradiol (EE), un parche transdérmico con un perfil PK similar a EVRA, con un anticonceptivo oral que contenía NGM 250 μg/EE 35 μg, la exposición total para NGMN y EE (AUC y Css) fue mayor en pacientes tratadas con ORTHO EVRA tanto durante el Ciclo 1 como durante el Ciclo 2 en comparación con la del anticonceptivo oral, mientras que los valores Cmax fueron más altos en pacientes a las que se les administró el anticonceptivo oral. Bajo condiciones estables, el AUC0-168 y Css para EE fueron aproximadamente 55% y 60% mayor, respectivamente, para el parche transdérmico, y la Cmax fue alrededor de 35% mayor para el anticonceptivo oral. La variabilidad intersujeto (%CV) para los parámetros PK después de la liberación de ORTHO EVRA fue mayor en relación con la variabilidad determinada del anticonceptivo oral.

En la siguiente tabla, se presentan el cambio porcentual en las concentraciones (%CV) de marcadores de la actividad estrogénica sistémica (Globulina de unión a Corticosteroides [CBG, Corticosteroid Binding Globulin], Globulina de unión a Hormonas Sexuales [SHBG, Sex Hormone Binding Globulin], y Globulina de unión a Corticosteroides–

Capacidad de unión [CBG-BC, Corticosteroid Binding Globulin- Binding Capacity]) del Ciclo 1, Día 1 al Ciclo 1, Día 22.

En general, el cambio porcentual en concentraciones CBG y CBG-BC fueron similares para usuarias de ORTHO EVRA y de anticonceptivos orales; el cambio porcentual en concentraciones SHBG fueron mayores para las usuarias de ORTHO EVRA en comparación con las mujeres que toman anticonceptivos orales. Dentro de cada grupo, los valores absolutos para CBG, SHBG, y CBG-BC fueron similares durante el Ciclo 1, Día 22 y Ciclo 2, Día 22.

Cambio porcentual medio (%CV) en Concentraciones CBG, SHBG, y CBG-BC después de

la administración de una vez al día de un Anticonceptivo Oral (que contiene NGM 250

μg/EE 35 μg) durante Un Ciclo y Aplicación de ORTHO EVRA durante Un Ciclo en

Voluntarias Sanas.

A pesar de las diferencias en los perfiles PK de ORTHO EVRA y un anticonceptivo oral (que contiene NGM 250 μg/EE 35 μg), la actividad estrogénica, evaluada por la síntesis de globulina hepática, fue similar cuando se evaluó CBG y CBG-BC y mayor para ORTHO EVRA cuando se evaluó SHBG. Se desconoce la relevancia clínica de la diferencia en el perfil PK y la respuesta farmacodinámica (PD) entre la liberación transdérmica y la oral.

7.-Efectos de la Edad, Peso Corporal y Área de Superficie Corporal

Los efectos de la edad, el peso corporal, el área de superficie corporal y la raza en la farmacocinética del norelgestromin y el EE se evaluaron en 230 mujeres sanas en nueve estudios farmacocinéticos de aplicaciones únicas de 7 días de EVRA®. Tanto para norelgestromin como para EE, el aumento de edad, peso corporal y área de superficie corporal se asociaron con disminuciones leves en los valores CSS y AUC.

No obstante, sólo una pequeña fracción (10-20%) de la variabilidad general en la farmacocinética de norelgestromin y EE después de la aplicación de EVRA® puede estar asociada con alguno o todos los parámetros demográficos mencionados. No hubo efectos significativos de raza con respecto a las mujeres de raza Caucásica, Hispánica y Negra.

POSOLOGIA / DOSIFICACION – MODO DE ADMINISTRACION:

MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN:

debe aplicarse en la piel limpia, seca, sin pelo, sana e intacta en las nalgas, abdomen, parte exterior y superior del brazo o parte superior del torso, en un lugar donde no sea rozado por la ropa ajustada. No debe colocarse en las mamas ni en la piel enrojecida, irritada o cortada. Cada parche nuevo debe aplicarse en un nuevo sitio en la piel para ayudar a evitar la irritación, aunque pueden mantenerse dentro

del mismo sitio anatómico. El parche debe presionarse hacia abajo firmemente hasta que

los bordes se adhieran bien. Para prevenir la interferencia con las propiedades adherentes

no se deben aplicar cosméticos, cremas, lociones, polvos u otros productos tópicos en el

área de la piel donde se coloca o se colocará el parche. Se recomienda que las usuarias

verifiquen visualmente el parche todos los días para asegurarse de que sigue bien adherido.

POSOLOGÍA: Para lograr una máxima efectividad anticonceptiva, EVRA debe usarse exactamente como se indica. Debe usarse solo un parche por vez.

La anticoncepción con EVRA comienza el primer día de la menstruación. El día en que se aplica el primer parche (Día 1/Día de Inicio) determina los Días de Cambio posteriores. El Día de Cambio de parche será ese mismo día cada semana (Días del ciclo 8, 15, 22 y Día 1 del siguiente ciclo). Cada parche se aplica y se usa durante una semana completa (7 días).

Cada parche utilizado se remueve y se reemplaza de inmediato con uno nuevo el mismo día de la semana (Día de Cambio) el Día 8 y el Día 15 del ciclo. El cambio del parche puede hacerse en cualquier momento del Día de Cambio programado.

La cuarta semana es libre de parche y comienza el Día 22.

El nuevo ciclo anticonceptivo comienza al día siguiente luego de la semana libre de parche;

el siguiente parche EVRA debe aplicarse aunque no haya habido hemorragia o aunque la hemorragia no haya desaparecido aún.

Bajo ninguna circunstancia debe haber un intervalo de más de 7 días libre de parche entre los ciclos de dosificación. Si existen más de 7 días libres de parche, la usuaria puede no estar protegida contra el embarazo, por lo que se debe usar un anticonceptivo no hormonal de manera concurrente durante 7 días. Al igual que con los anticonceptivos orales combinados, el riesgo de ovulación aumenta con cada día que pasa del período libre de anticonceptivo recomendado. Si la exposición coital ha sucedido durante un intervalo libre de parche tan extenso, se debe considerar la posibilidad de fertilización.

Si el Ciclo 1 de la terapia se inicia después del Día 1 del ciclo menstrual, se debe usar un anticonceptivo no hormonal de manera concurrente sólo durante los primeros 7 días consecutivos del primer ciclo de tratamiento.

“Si el parche EVRA se despega en los bordes o se desprende completamente y permanece despegado, se produce una administración insuficiente de la droga”.

Si EVRA permanece inclusive parcialmente despegado:

Durante menos de un día (hasta 24 horas): la mujer debe tratar de volver a aplicarlo en el mismo lugar o reemplazarlo con un parche EVRA nuevo de manera inmediata. No se necesita un anticonceptivo adicional. El siguiente parche EVRA debe aplicarse en el “Día de Cambio” que corresponde.

Durante más de un día (24 horas o más) o si la usuaria no está segura de

cuánto tiempo ha estado despegado el parche o desprendido: ella puede

no estar protegida contra el embarazo. Debe detener el ciclo anticonceptivo

actual y comenzar un nuevo ciclo inmediatamente mediante la aplicación de

un nuevo parche EVRA. Ahora existe un nuevo “Día 1” y un nuevo “Día de

Cambio”. Se debe usar un anticonceptivo no hormonal de manera

concurrente sólo durante los primeros 7 días del nuevo ciclo. No se debe re-