Curso interactivo sobre endoscopia avanzada para el seguimiento y tratamiento de los pacientes con
alto riesgo de cáncer colorrectal. Barcelona 10-11 febrero 2011
Enfermedad Inflamatoria
Intestinal de colon de larga
evolución: Bases clínicas
evolución: Bases clínicas
Dra Elena Ricart
Displasia y CCR en EII
Frecuencia
Factores de riesgo
Fisiopatología
Fisiopatología
Clasificación e historia natural
Tratamiento profiláctico
Displasia y CCR en EII
Frecuencia
Factores de riesgo
Fisiopatología
Fisiopatología
Clasificación e historia natural
Tratamiento profiláctico
Riesgo de CCR en Colitis Ulcerosa
8.3
18.4
Eaden JA. Gut 2001. N=54.478 pacientes
116 estudios
1.6
RR global: 3.7 (95%CI: 3.2-4.2) RR pancolitis: 5.4 (95%CI: 4.4-6.5
Estudio Área geográfica Cohorte Incidencia cruda anual (%) Incidencia acumulada 30 años (%) RR (IC 95%) Palli 2000 Italia 689 0.12 ND 1.79 (0.9-3.3) Bernstein 2001 Canadá 2672 0.16 ND 2.75 (1.9-4) Winther 2004 Dinamarca 1160 0.06 2.1 1.05 (0.6-1.8)
Riesgo de CCR en Colitis Ulcerosa
Winther 2004 Dinamarca 1160 0.06 2.1 1.05 (0.6-1.8)
Jess 2006 USA 378 0.10 2 1.10 (0.6-1.8)
Estudio Área geográfica Cohorte Incidencia cruda anual (%) Incidencia acumulada 30 años (%) RR (IC 95%) Palli 2000 Italia 689 0.12 ND 1.79 (0.9-3.3) Bernstein 2001 Canadá 2672 0.16 ND 2.75 (1.9-4) Winther 2004 Dinamarca 1160 0.06 2.1 1.05 (0.6-1.8)
Riesgo de CCR en Colitis Ulcerosa
Winther 2004 Dinamarca 1160 0.06 2.1 1.05 (0.6-1.8)
Jess 2006 USA 378 0.10 2 1.10 (0.6-1.8)
Lakatos 2006 Hungría 723 0.15 7.5 ND
-Uso más generalizado de programas de vigilancia endoscópica -Quimioprotección atribuible a aminosalicilatos
-Mejor control de la inflamación.
Riesgo de CCR en Enfermedad de Crohn
RR: 2.5 (95%CI: 1.3-4.7) RR: 4.5 (95%CI: 1.3-14.9)
Displasia y CCR en EII
Frecuencia
Factores de riesgo
Fisiopatología
Fisiopatología
Clasificación e historia natural
Tratamiento profiláctico
• Tiempo de evolución
• Extensión
• Colangitis esclerosante primaria
• Hª familiar de CCR esporádico
Factores de riesgo de displasia en la EII
• Hª familiar de CCR esporádico
• Edad de inicio
• Gravedad de la inflamación
• Tratamiento médico
• Tiempo de evolución: 8-10 años.
– Iniciar el despistaje antes aumenta costes y reduce
el beneficio
• Extensión:
Factores de riesgo de displasia en la EII
• Extensión:
– RR en colitis extensa: 14.8-19.2 (95%CI: 11.4-18.9)
– RR en colitis izquierda: 2.8 (95%CI: 1.6-4.4)
– RR en proctitis: 1.7 (95%CI: 0.8-3.2)
• Colangitis esclerosante primaria
Factores de riesgo de displasia en la EII
CU+CEP
años CU
Broomé. Hepatology 1995 Metaanálisis: riesgo 4 veces superior comparado con pacientes sin
• Hª familiar de CCR esporádico
– Aumenta 2-3 veces el riesgo: RR 2.5 (95%CI:
1.4-4.4)
– Si <50 años: RR 9.2 (95%CI: 3.7-23)
Askling. Gastroenterology 2001
Factores de riesgo de displasia en la EII
Askling. Gastroenterology 2001
• Edad de inicio
– Riesgo acumulado tras 35 años de evolución:
• Diagnóstico<15 años de edad: 35%
• Diagnóstico 15-39 años de edad: 25% (Ekbom. NEJM 1990)
– Estudios negativos
• Greenstein. Gastroenterology 1979 • Friedman. Gastroenterology 2001
• Gravedad de la inflamación en CU
– Datos iniciales negativos
(Eaden. AP&T 2000; Pinczowski. Gastroenterology 1994)– Estudios posteriores:
• RR: 2.5-5.1 (1.5-11.1) (Rutter. Gastroenterology 2004)
Factores de riesgo de displasia en la EII
• Estenosis: RR 5.7 (1.7-18.9) (Rutter. Gut 2004)
• Colon tubular: RR 28.4 (1.6-512.2) (Rutter. Gut 2004)
• Gravedad de la inflamación en EC
– Intestino delgado: RR 66.7 (18.1-170.7)
(Ekbom. Lancet 1990)• Tratamiento médico:
QUIMIOPROFILAXIS
INICIO INTERVALO (10-20 AÑOS)
INTERVALO (>20 AÑOS)
ECCO (2008) 8-10 años 2 años 1-2 años
AEG (2009) 8-10 años 3 años 2 años
OMC (2009) 8-10 años 2 años 1 año
AGA (2010) 8 años 1-3 años 1-3 años
Despistaje de displasia
AGA (2010) 8 años 1-3 años 1-3 años
S. Británica (2010) 10 años 3-5 años 3-5 años
GETECCU 10 años 2 años 2 años
Displasia y CCR en EII
Frecuencia
Factores de riesgo
Fisiopatología
Fisiopatología
Clasificación e historia natural
Tratamiento profiláctico
Fisiopatología
Mucosa normal Adenoma incipiente Adenoma intermedio Adenoma tardío CARCINOMA CCR ESPORÁDICO APC Aneuploidía Metilación IMS K-ras COX-2 C-src DCC/ DPC4 P-53 Negativo para displasia Indefinido para displasia Displasia de bajo grado Displasia dealto grado CARCINOMA
CANCER ASOCIADO A EII
P53 mut Aneuploidía Metilación IMS COX-2 P53 PH DCC C-src K-ras APC
Displasia y CCR en EII
Frecuencia
Factores de riesgo
Fisiopatología
Fisiopatología
Clasificación e historia natural
Tratamiento profiláctico
Tratamiento de la displasia
Clasificación Macroscópica
Dysplasia Flat Raised Adenoma-like DALM Non-adenoma-like DALM AdenomaClasificación Microscópica
Negativo para displasia
Positivo para displasia:
• Displasia de alto grado
Negativo para displasia Indefinido para displasia Displasia de bajo grado
CLASIFICACIÓN DE RIDDELL CLASIFICACIÓN DE VIENNA
• Displasia de alto grado • Displasia de bajo grado
Indefinido para displasia
Adenocarcinoma
(Riddell. Hum Pathol 1983)
(Schlemper. Gut 2000)
Displasia de bajo grado Displasia de alto grado
• Adenoma/displasia de alto grado • Carcinoma in situ
• Sospecha de carcinoma invasivo
Historia natural
Low-grade tubuloglandular adenocarcinoma Negative Indefinite dysplasia Low-grade dysplasia High-grade dysplasia Conventional adenocarcinoma• Interpretación correcta de la displasia
• Displasia prevalente vs incidente
• Displasia recurrente
Historia natural
• Displasia recurrente
Riesgo de progresión de la displasia
Riesgo de desarrollar CCR en pacientes con displasia de bajo grado
OR 9 (IC 95% 4.0,20.5)
Riesgo de progresión de la displasia
NNC 8 CCR NNC 6 DAG
5,2 años
Riesgo de desarrollar DAG ó CCR en pacientes con displasia de bajo grado
Thomas T. Alimentary Pharmacol Therapeutic 2007;25:657-68
• St Mark’s Hospital
(Connell. Gastroenterology 1994)– N=249 LGD
– N=52 no displasia
Revisión “a ciegas” :
Historia natural: Interpretación correcta
Revisión “a ciegas” :
249 LGD: 16% evolucionan a HGD o CCR
• En colonoscopia inicial, progresión a CCR:
13-18%
(Rutter. Gastroenterology 2006)• En colonoscopias de seguimiento, progresión
a CCR: 28%
(Bernstein. Lancet 1994)Historia natural: Displasia indeterminada
• DD entre epitelio “reactivo” y LGD:
– Aumento del tamaño de núcleos
– Estratificación nuclear
– Nucleolos prominentes
– Hipercromatismo
• Prevalente: progresión a HGD (29%) o CCR (13%)
• Incidente: progresión a HGD (16%) o CCR (8%)
(Bernstein. Lancet 1994)
• Recurrente: (Woolrich. Gastroenterology 1992)
– N=22
Historia natural: Displasia prevalente vs incidente.
Displasia recurrente. Focalidad
– N=22
– A los 2 años:
• 7 (31%) con displasia (4 LGD, 2 HGD, 1 CCR)
• 15 (69%) sin displasia. A los 7 años: 6 desarrollaron HGD o CCR
Displasia y CCR en EII
Frecuencia
Factores de riesgo
Fisiopatología
Fisiopatología
Clasificación e historia natural
Tratamiento profiláctico
Imposibilidad de estudios 5-ASA vs placebo Imposibilidad de estudios 5-ASA vs placebo Eficacia para mantener remisión Eficacia para mantener remisión 5260 pacientes durante 10 años para
demostrar eficacia 5260 pacientes durante 10 años para
demostrar eficacia
Tratamiento profiláctico. Quimioprevención: 5-ASA
Estudios epidemiológicos Estudios epidemiológicos Estudios experimentales Estudios
experimentales Estudios clínicosEstudios clínicos 36000 pacientes/brazo para comparar 2.4 vs 4.8 36000 pacientes/brazo para comparar 2.4 vs 4.8
Quimioprevención: 5-ASA
Quimioprevención: 5-ASA
N=52 CEP+CU
Urodesoxicólico
13-15mg/kg Placebo
Quimioprevención: Acido Ursodesoxicólico
-↓ác. Deoxicólico -(-) vías carcinogénesis -Antioxidante -Estabiliza membranas mitocondriales 13-15mg/kg N=3 (10%) N=3 (10%) desarrollan neoplasia Placebo N=8 (35%) N=8 (35%) desarrollan neoplasia Pardi. Gastroenterology 2003 40-42 meses
Quimioprevención: Ácido fólico
• Papel central en la metilación y síntesis de nucleótidos. • Implicación en la carcinogénesis de diversos tumores,
especialmente el CCR.
• Deficiencia crónica relacionada con incremento del riesgo de CCR. Ingesta elevada relacionada con disminución del riesgo CCR. Ingesta elevada relacionada con disminución del riesgo de adenomas y CCR. (Giovannucci. J Nutr 2002)
• En ausencia de estado carencial, puede promover la
progresión de lesiones paraneoplásicas o neoplásicas (Kim. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008)
Quimioprevención: Ácido fólico
• Estudio retrospectivo de cohortes
• N=98 pacientes con CU de larga evolución • Tratamiento con ác. fólico al menos 6 meses
• Disminución no significativa del riesgo de displasia o CCR del 28% (RR ajustado=0.72; 95%CI:0.28-1.23)
28% (RR ajustado=0.72; 95%CI:0.28-1.23)
• Efecto dosis-respuesta. Efecto máximo con 1g/d vs 0.4g/d (RR=0.4; 95%CI: 0.20-1.48) vs (RR=0.76;95%CI:0.36-1.61)
Quimioprevención: Inmunomoduladores
• Cohorte retrospectiva de 315 pacientes con CU
• 96 pacientes (30.5%) fueron tratados con 6MP o AZA a dosis completas durante una media de 7.4 años
• No hubo diferencias entre los tratados y no tratados respecto a la progresión de cualquier grado de neoplasia
a la progresión de cualquier grado de neoplasia (RR=1.06;95%CI:0.59-1.93) o neoplasia avanzada (RR=1.30;95%CI:0.45-3.75)
En CU, 5-ASA se asocia a una disminución del riesgo de CCR, y del riesgo de displasia y CCR (variable conjunta)
La prevención de CCR con 5-ASA debería considerarse en pacientes con CU
Estudios experimentales sugieren efectos anticarcinogénicos dosis-dependiente
El efecto se asocia a su uso regular a una dosis mínima de 1.2g/d
Tratamiento profiláctico. Quimioprevención
El ácido ursodesoxicólico (13-15mg/d) debería considerarse en pacientes con EII y CEP
Los folatos podrían se útiles en la prevención de CCR en pacientes con CU
Los inmunomoduladores no han demostrado tener un efecto preventivo beneficioso
Displasia y CCR en EII
Frecuencia
Factores de riesgo
Fisiopatología
Fisiopatología
Clasificación e historia natural
Tratamiento profiláctico
Tratamiento DALM
resecable
No resecable Colon tubular, pseudopólipos…
Lesión elevada y resecada Intervalo inicial Control posterior en ausencia de lesiones ECCO (2008) 3m 6m AEG (2009) 3-6m 6m OMC (2009) 3m 6m AGA (2010) 6m 6m
Seguimiento DALM
AGA (2010) 6m 6mS. Británica (2010) No definido No definido
GETECCU 3m 6m (12m si dos
Tratamiento de la displasia plana
Displasia indefinida DBG Colonoscopia a los 6 meses Intentar resección Colonosco pia a los 6 meses DAG Colectomía DAG o DBG Negativo Colonoscopia a los 6 meses DBG Negativo Colonoscopia/1-3 años según riesgoINDEFINIDA LGD PLANA UNIFOCAL (colonoscopia inicial) LGD PLANA UNIFOCAL (colonoscopias siguientes) ECCO (2008) 3-6m 3-6m ? (3-6m) AEG (2009) 3-6m 3-6m 6m
Seguimiento Displasia
AEG (2009) 3-6m 3-6m 6m OMC (2009) 6m 3-6m 6m AGA (2010) 3-6m si probable + 6-12m si probable -3-6m No definido S.Británica (2010) 3m 12m 12m GETECCU 6m 3-6m 6m (12m si dos consecutivas neg.)Criterios para decidir vigilancia
1. El diagnóstico precoz comporta mejor pronóstico (supervivencia, función, QoL)
2. El sistema permite la realización del programa y la provisión de tratamiento para resultados positivos
3. Los pacientes con diagnóstico precoz positivo seguirán las 3. Los pacientes con diagnóstico precoz positivo seguirán las
recomendaciones terapéuticas
4. Los componentes del programa de detección han probado su eficacia
5. Las características de la enfermedad justifican la acción 6. El coste, precisión y aceptabilidad del programa de
vigilancia son adecuados para el propósito
CONCLUSIONES
Los pacientes con EII del colon de larga evolución tienen mayor riesgo de desarrollar un CCR
El riesgo es mayor en colitis extensa e intermedio en colitis distal. No hay riesgo en pacientes con proctitis
El comienzo precoz de la enfermedad y la asociación con una CEP pueden tener un riesgo incrementado
La inflamación mantenida de forma crónica y la historia familiar de CCR también contribuyen al riesgo
CONCLUSIONES
Las colonoscopias de despistaje permiten una detección más precoz de CCR y un mejor pronóstico
No existen evidencias claras que el programa de despistaje aumente la supervivencia en pacientes con CU
aumente la supervivencia en pacientes con CU
El programa de despistaje debe iniciarse a los 8-10 años del diagnóstico para reevaluar la extensión. Si la colitis es extensa deben realizarse endoscopias periódicamente (1-2 años)
Si existe una CEP, el programa debe iniciarse desde el diagnóstico
CONCLUSIONES
La DAG y el adenocarcinoma sobre mucosa plana son indicaciones de colectomía
Un paciente con DBG sobre mucosa plana debe escoger entre colectomía o repetición de la endoscopia en un plazo de 3-6 meses
meses
Una lesión elevada debe ser completamente extirpada. En ausencia de displasia en la mucosa adyacente, debe realizarse un seguimiento endoscópico frecuente y meticuloso
Si la resección endoscópica no es posible o existe displasia en la mucosa adyacente debe recomendarse la colectomía
CONCLUSIONES
La quimioprevención con 5-ASA podría reducir la incidencia de CCR
En pacientes con CEP se recomienda el uso de ácido ursodesoxicólico para prevenir el CCR
Informar al paciente de la evidencia actual sobre el beneficio de programas de vigilancia adecuados y que intervenga en la toma de decisiones.
Y, si lo incluimos, hacerlo bien: - Colonoscopia inicial
- Intervalos entre exploraciones
- Procedimiento (biopsias, cromoendoscopia…)
- Plan de actuación según hallazgos (colectomía, acortar intervalos)
