VALORES S CELULARES PARA PARTICULAS ALFA INCORPORADAS EN EL NÚCLEO DE
MODELOS DE CÉLULAS DE CÁNCER OBTENIDOS CON MCNPX
A. Rojas-Calderón Eva Leticia1, B. Ávila Olga 2 1 ININ/Ciencias Ambientales, Ocoyoacac, México
2 ININ/Ciencias Básicas, Ocoyoacac, México
RESUMEN
La terapia molecular específica de cáncer tiene relevancia debido al incremento de este padecimiento en el mundo. Los avances en esta clase de terapia, han llevado a incorporar fuentes radiactivas específicamente al núcleo de células cancerosas de forma individual. Obtener la dosis absorbida en estos casos es importante para evaluar resultados y continuar las investigaciones. Un método, reconocido como válido a nivel internacional, para realizar la dosimetría celular está basado en los valores S(rk←rh) celulares. Estos valores son las dosis medias a una región blanco rk, por unidad de actividad en una región fuente rh.
En este trabajo, se utiliza el código Monte Carlo MCNPX para obtener los valores S para células esféricas de tres tamaños, y para dos tipos de células de cáncer de mama (MCF7 y MDA-MB231) y uno de próstata (PC3). Estos valores se calcularon para fuentes monoenergéticas de partículas alfa y de 225Ac y 225Ac, incorporadas al núcleo. La confiabilidad del método se determinó comparando los valores obtenidos para las células esféricas, con los reportados por el Comité MIRD celular. Se encontró un acuerdo dentro del 3 % para tres tamaños de células. Se concluye que el código MCNPX es una herramienta útil en la determinación de los valores S celulares. Tomando esto como fundamento, se obtuvieron los valores S para las tres líneas de células de cáncer mencionadas. De forma general se encontró que, en las tres clases de células, para las fuentes de partículas alfa consideradas aquí, los valores S(N←N) son del orden de 10-2 Gy/Bq-s y que S(Ci←N) y S(M←N) son del orden de 10-3 Gy/Bq-s.
Palabras Clave: Valores S celulares, simulación Monte Carlo, terapia molecular radioactiva, partículas alfa.
ABSTRACT
Specific molecular cancer therapy is relevant due to the increase of this disease in the world. Advances in this kind of therapy, allow incorporating specifically radioactive sources into a cancer cell nucleus individually. Getting absorbed dose in these cases is relevant to evaluate results and follow the investigations. An internationally recognized method to make cellular dosimetry is based in
cellular S(rk←rh) values. These values area, the mean dose to a target region rk per unit activity in a source región rh. In this work MCNPX Monte Carlo code is used to get cellular S values for three sizes of spherical cells, two breast cancer cell lines and one line of prostate cancer cell. These values were calculated for alpha monoenergetic sources as well as 225Ac y 225Ac sources incorporated into the cell nucleus. The reliability of the method was determined by comparing calculations in spherical cells with the reported MIRD S values finding agreement within 3% for three sizes. S values for the three lines of cancer cells were obtained, finding that S(N←N) for the three kinds of cells is in the order of 10-2 Gy/Bq-sand that S(Ci←N) yS(M←N)are in the order of 10-3 Gy/Bq-s.
Key words: S cellular values, Monte Carlo simulation, molecular radioactive therapy, alpha particles.
I. INTRODUCCIÓN
La incidencia del cáncer en todo el mundo va en aumento debido, entre otras razones, al aumento de la esperanza de vida del ser humano. Esto ha llevado a realizar investigaciones, desarrollos tecnológicos y trabajos multidisciplinarios novedososen el tema. Uno de ellos es el diagnóstico y terapia de blancos moleculares que ha dado resultados prometedores en algunas aplicaciones, sobre todo por la parte de la especificidad de su aplicación en los distintos tipos de cáncer (1,2).
En el Instituto Nacional de Investigaciones Nucleares (ININ) en México, se realiza investigación de frontera que incluye el diseño, preparación y aplicación de radiofármacos de tercera generación para la detección y posible terapia de cáncer de mama en etapas tempranas. Estas investigaciones han implicado la caracterización, evaluación y radiodosimetría de dichos fármacos en su unión a blancos moleculares específicos a nivel celular (1-2).
Uno de los mayores problemas en este tipo de investigaciones, es la obtención de valores confiables de dosis absorbida a nivel celular y subcelular debido a la dificultad de introducir algún tipo de dosímetro que proporcione certeza en la medición.
Rev. latinoam. fís. méd 2016; 2(2): 91-95
La sociedad Americana de Medicina Nuclear a través de su Comité de Dosimetría Interna para la Radiación (MIRD) propone un método para realizar la dosimetría celular similar al que utiliza para calcular la dosimetría interna de órganos. Recurre a un valor S celular (dosis por unidad de actividad) calculado que, junto con la biocinética y la distribución de actividad en las regiones de interés, en cada caso particular, permiten calcular la dosis total absorbida en los subcompartimientos celulares. Este Comité, en su reporte de 1997 (3), proporciona los Valores S celulares en los diferentes compartimientos de células esféricas de varios tamaños compuestas por agua.
En la actualidad, no se han realizado mediciones experimentales de dosis individuales en células de cáncer, como las mencionadas en este trabajo y no hay manera de realizar una validación. Sin embargo, un acuerdo cercano entre los resultados de una comparación de los valores S de (3) con los calculados por otra metodología ofrece confiabilidad a los resultados calculados mediante ésta.
En estudios previos en el ININ (2), se realizaron cálculos de dosimetría en regiones subcelulares para las mismas tres líneas de células de cáncer consideradas en este trabajo, para radionúclidos emisores de electrones y partículas beta, internalizados en el núcleo. Los valores S se obtuvieron utilizando la simulación Monte Carlo de fuentes de electrones Auger y de CI de baja energía y partículas beta en las células. El objetivo del presente trabajo es obtener los valores S en ese mismo tipo de células, para partículas alfa y radionúclidos emisores mixtos de alfa y electrones (225Ac y 211At), con el código de simulación Monte Carlo MCNPX (4).
II. MATERIALES Y MÉTODOS
Se utilizó una computadora Pentium IV a 3.0 GHz y 3.73 GB de memoria y el código de simulación Monte Carlo MCNPX v26c de la interacción de las partículas en medios diversos. Se modelaron las geometrías de las células en el código, se simularon las fuentes radiactivas en los centros de los núcleos y, con los resultados de las simulaciones, las masas de las células y las probabilidades de emisión (extraídas de los esquemas de decaimiento de los radionúclidos cuando era el caso), se calcularon los valores S(N←N), S(Ci←N). Se obtuvieron las diferencias entre estos valores y los reportados por el Comité MIRD celular para tener una forma de validación. Finalmente, se obtuvieron los valores S para las líneas de las células de cáncer MCF7, MDA-MB231 y PC3 los valores S(N←N), S(Ci←N) y S(M←N).
2.1 Cálculos de comparación. 2.1.1 Modelado Geométrico
Se modelaron 3 tamaños distintos de células esféricas. Se utilizaron dos esferas concéntricas representando el
núcleo y el citoplasma. Esta geometría coincide con el que el Comité MIRD celular utiliza para los cálculos de valores S. Los radios de las células modeladas fueron: 3 y 6 micras, 5 y 10 micras y finalmente, 9 y 10 micras de radio nuclear y celular respectivamente. El exterior de la célula se consideró una esfera de 2 cm de radio. Se supuso una composición material de las células de agua líquida con densidad igual a 1 g/cm3 e igualmente para el exterior.
2.1.2 Modelado de las fuentes.
2.1.2.1 Fuentes puntuales monoenergéticas.
Se simularon las interacciones producidas por fuentes puntuales de partículas alfa monoenergéticas ubicadas en el centro del núcleo de cada uno de los modelos de las células mencionadas en el párrafo anterior. Las energías iniciales de las fuentes fueron: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, y 10 MeV.
2.1.2.2 Fuentes puntuales de radionúclidos.
Se simularon las interacciones de fuentes puntuales de 2 radionúclidos emisores mixtos de alfas y electrones: 225Ac y 211At, ubicadas en el centro del núcleo. Se tomó en cuenta de manera individual cada emisión del esquema de decaimiento de cada radionúclido con probabilidad mayor al 1 % (5).Al final, se sumaron las contribuciones de aquellas a la energía depositada en cada subcompartimiento, de acuerdo a su probabilidad.
2.1.2.3 Fuentes extendidas.
Se simularon fuentes extendidas monoenergéticas y de los radionúclidos 225Ac y 211At, distribuidas en los núcleos de los mismos modelos de las células esféricas descritas en 2.1.1.
2.1.3. Cálculos.
Se realizaron simulaciones Monte Carlo de las interacciones en el medio celular para todas las fuentes descritas en células esféricas de los tamaños indicados. Los parámetros empleados en las simulaciones fueron los que el código utiliza por defecto, excepto la energía de absorción que se tomó de 10 keV para las partículas alfa y 1 keV para los electrones más probables de los radionúclidos. Esta energía es el límite que se establece para interrumpir la simulación y asumir que se absorbe en el sitio. Como resultado de las simulaciones, se obtuvo la energía depositada en los subcompartimientos celulares para cada fuente de forma individual y se sumó de acuerdo a la probabilidad (en el caso de fuentes de radionúclidos). La energía se dividió entre la masa de la región celular y se calcularon los valores S en núcleo y citoplasma, para cada modelo de célula.
2.2 Cálculos para células de cáncer. 2.2.1 Modelado geométrico.
92
El modelo geométrico de las dos líneas de células de cáncer de mama (MDA-MB231 y MCF7) y la de próstata (PC3), se tomo de la referencia (2) y se muestra en la Figura 1. La tabla I muestra los volúmenes de los sucompartimientos de los 3 tipos de células.
MDA-MB231 MCF7 PC3
Figura 1. Geometría simplificada de dos líneas de células de cáncer de mama (MDA-MB231 y MCF7) y de próstata (PC3).
En los cálculos de simulación Monte Carlo se supusieron composiciones químicas de los núcleos, citoplasmas y membranas de las células modeladas iguales a las de células normales (6,7).
Tabla I. Volúmenes de los Subcompartimientos Celulares. Línea
de célula
de cáncer
Volúmenes (m3) Citoplasma Núcleo Membrana
PC3 23048 3567 989
MDA 16114 1770 1010
MCF7 10238 1112 1011
La masa de cada subcompartimiento celular se obtuvo a partir de su volúmen y la densidad del material (1 g/cm3).
2.2.2 Modelado de las fuentes radioactivas.
Se modelaron el mismo tipo de fuentes que en el caso de las células esféricas: puntuales en el centro del núcleo y extendidas, monoenergéticas y de los radionúclidos 225Ac y 211At. Las energías iniciales para las fuentes monoenergéticas en el intervalo fueron las mismas: de 3 a 10 MeV.
2.2.3. Cálculos.
Los cálculos se realizaron usando la misma metodología descrita para las células esféricas.
III RESULTADOS Y DISCUSIÓN
3.1 Comparación con valores S del Comité MIRD celular.
La diferencia entre los valores S calculados en este trabajo para la fuente extendida y los valores MIRD es, en el peor de los casos del 3 %, para los tres tamaños de células. En la figura 2 se presentan estos resultados para el caso de células de tamaño Rn= 5µm y Rc = 10µm para fuentes de partículas alfa monoenergéticas puntuales y extendidas (FP y FE) en el centro del núcleo. También se
incluye el valor reportado por el Comité MIRD celular (3). La incertidumbre estadística de la simulación Monte Carlo en todos los casos es menor al 1 %, la magnitud de la barra de error queda incluida en el símbolo mostrado en cada figura.
En la figura 3 se presentan los resultados de S(N←N) para las fuentes monoenergéticas de 6 y 9 MeV y las de los radionúclidos Ac-225 y At-211 también para el mismo tamaño de célula. Los casos presentados son los de FP y FE y la del Comité MIRD. Nuevamente, el acuerdo es bueno, encontrándose diferencias máximas del 3 %.
En la figura 4 se presentan los valores S(N←N), S(Ci←N) y S(M←N) para las dos líneas de células de cáncer de mama y la de próstata. Se presentan los casos de fuentes de partículas alfa monoenergéticas de energía inicial desde 3 hasta 10 MeV. Casos de FP y FE. Como en los casos anteriores, la incertidumbre estadística debido a la aleatoriedad de la simulación Monte Carlo, es menor al 1 %, sin embargo, las variaciones en los tamaños de las células reales cultivadas, es del orden del 30 %.
Por este motivo, se considera que la incertidumbre total es del 30 % en todos los casos. En la figura no se incluyen estas barras de error para mayor claridad en la misma. En la tabla II se presentan los valores S obtenidos para las fuentes extensas de los radionúclidos Ac-225 y At-211 y alfas de 6 y 9 MeV, en las líneas de células de cáncer de composición elemental igual a la de células normales.
IV.CONCLUSIONES
La comparación entre los valores S calculados en este trabajo para células esféricas y los reportados por el Comité MIRD celular, están en buen acuerdo, dentro del 3 %. Esto permite afirmar que el método Monte Carlo es una buena herramienta para el cálculo de los valores S celulares. Los valores S, debidos a fuentes extendidas en el núcleo son los que más se aproximan a los valores MIRD.
Los valores S(Ci←N), S(M←N) en general son un orden de magnitud menor que S(N←N). El uso de fuentes puntuales siempre proporciona un valor S mayor que el obtenido con fuentes extendidas ya que cuando la fuente está en el centro del núcleo de la célula, un mayor número de partículas depositan su energía dentro de este.
Los valores S(N←N) obtenidos con la fuente de Ac-225 son similares a los debidos a la fuente monoenergética de 6 MeV, para todos los modelos de células considerados en este trabajo.
V. AGRADECIMIENTOS
Se agradece al ININ, proyecto interno AM-312 para llevar a cabo este estudio y al OIEA por el financiamiento para asistir al Congreso ALFIM 2013.
VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Ferro-Flores G., Murphy C.A., Meléndez-Alafort L. Third Generation Radiopharmaceuticals for Imaging and Targeted Therapy. Current Pharmaceutical Analysis 2(4): 339-352, 2006.
2. Santos-Cuevas C.L. Ferro-Flores G., Rojas-Calderón E.L., García Becerra R., Ordaz Rosado D., Arteaga de Murphy C. y Pedraza-López M. 99mTc-N2S2-Tat (49-57)-bombesin internalized in nuclei of prostate and breast cancer cells: kinetics, dosimetry and effect on cellular proliferation. Nuclear Medicine Communications 324 303-311, April, 2011.
3. S. Murty Goddu, R. W. Howell, L.G. Bouchet, W.E. Bolch and Dandamudi V. Rao. MIRD Cellular S values. Society of Nuclear Medicine, 1997.
4. MCNPX User´s Manual, Version 2.5.0, LA-CP-05-0369, April 2005.
5. Annals of the ICRP, Nuclear Decay Data for Dosimetric Calculations, Valentin J. Editor, Elsevier, Vol 38 (3), 2008.
6. ICRU 44, Tissue substitutes in radiation dosimetry and measurement. ICRU Report 44 International Commission on Radiation Units and Measurements, 1989.
7. Rodwell V. Organic Chemistry: The Elemental Basis of Life- John Wiley & Sons Inc. USA, 1979.
Contacto para correspondencia: Autor: Dra. Eva Leticia Rojas Calderón Institución:ININ
País: México
Correo electrónico: [email protected]
Figura 2. Valores S(N←N) debidos a partículas alfa monoenergéticas en el núcleo de un modelo de célula esférica. Rn es el radio nuclear y Rc el radio celular.
Figura 3. Valores S(N←N) en un modelo de célula esférica para fuentes de 3 y 6 Mev de energía inicial de partículas alfa, en el núcleo y para fuentes de los radionúclidos Ac-225 y At-211.
0,0E+00 1,0E-01 2,0E-01 3,0E-01
0 2 4 6 8 10
Gy/B
q
s
Energía Inicial de las Partículas de la Fuente (MeV)
S(N←N) en Células de Rn=5 µm y Rc=10
µm
MIRD
FP
FE
6 MeV
9 MeV
Ac-225
At-211 6 MeV
9 MeV
Ac-225
At-211
0,0E+00 5,0E-02 1,0E-01 1,5E-01
S c
e
lu
lar
G
y/
B
q
s
Fuente
S(N←N) en Células de Rn=5
µm y Rc=10
µm
MIRD
F.PUNTUAL
F.EXTENSA
94
Figura 4. Valores S en tres líneas de células de cáncer debidos a partículas alfa monoenergéticas en el núcleo de las mismas.
Valores S (Gy/Bq-s)
MCF7
Fuente S(N←N) S(Ci←N) S(M←N)
6 MeV 5.65E-02 9.80E-03 4.66E-03
9 MeV 4.06E-02 6.79E-03 3.10E-03
Ac-225 5.69E-02 1.42E-02 1.05E-02
At-211 2.43E-02 5.61E-03 4.11E-03
MDA-MB231
6 MeV 4.13E-02 7.57E-03 4.20E-03
9 MeV 2.96E-02 5.17E-03 2.74E-03
Ac-225 4.21E-02 8.22E-03 4.95E-03
At-211 1.79E-02 3.24E-03 1.80E-03
PC3
6 MeV 2.73E-02 5.50E-03 4.59E-03
9 MeV 1.94E-02 3.68E-03 2.90E-03
Ac-225 2.64E-02 5.70E-03 4.64E-03
At-211 1.14E-02 4.41E-03 4.67E-03
. 0,0E+00
5,0E-02 1,0E-01 1,5E-01
3 4 5 6 7 8 9 10
Gy/B
q
.s
Energía Inicial de las Partículas de la Fuente (MeV)
Valores S en Células MCF7
S(N←N) (FP) S(Ci←N) (FP) S(M←N) (FP) S(N←N) (FE) S(Ci←N) (FE) S(M←N) (FE)
0,0E+00 5,0E-02 1,0E-01
3 4 5 6 7 8 9 10
Gy/B
q
.s
Energía Inicial de las Partículas de la Fuente (MeV)
Valores S en Células MDA-MB231
S(N←N) (FP) S(Ci←N) (FP) S(M←N) (FP) S(N←N) (FE) S(Ci←N) (FE) S(M←N) (FE)
0,0E+00 5,0E-02 1,0E-01
3 4 5 6 7 8 9 10
Gy/B
q
.s
Energía Inicial de las Partículas de la Fuente (MeV)
Valores S en Células PC3
S(N←N) (FP) S(Ci←N) (FP) S(M←N) (FP) S(N←N) (FE) S(Ci←N) (FE) S(M←N) (FE)
Tabla II. Valores S en tres modelos de líneas de células de cáncer, debidos a partículas alfa monoenergéticas y a 2 radionúclidos.
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