Aplicación general de los enamino ésteres

Jakobsen y col.¹⁸ describieron la condensación tipo Michael de enamino ésteres con α-cloro- acrilonitrilos electrofílicos obteniendo derivados pirrólicos. Por otra parte Bean utilizó anhídrido maleico obteniendo pirrolinonas¹⁹ (Esquema 3.5).

Esquema 3.5. Síntesis de heterociclos utilizando enamino ésteres

Asimismo, la obtención de β-aminoacidos es posible a partir de este tipo de precursores, Cimarelli y col. describieron la síntesis de β-amino ésteres enantioméricamente enriquecidos por medio de la reducción del doble enlace carbono-carbono, utilizando como fuente de hidruros el triacetoxiborohidruro de sodio en medio ácido, los excesos enantioméricos fueron posibles gracias a la existencia de un carbono quiral en la posición α al nitrógeno en el β-amino ester, el cual dirige el ataque por interacción estérica.²⁰ Una utilidad extra en estos ésteres es la posibilidad de ser reducidos directamente a γ-amino alcoholes en presencia de sodio y una mezcla de isopropanol/tetrahidrofurano (Esquema 3.6).

Esquema 3.6. Obtención de γ-amino alcoholes

Por otra parte, Potin y col.²¹ se apoyaron en metales de transición para lograr la reducción diasteromérica de este tipo de sustratos, utilizando PtO₂ a 5 bar de H₂ en presencia de alcoholes quirales como ligantes (Esquema 3.7). A diferencia de Cimarelli los sustratos no presentan sustituyentes en el carbono α, haciendo difícil la inducción de quiralidad en este tipo de sistemas.

RO R₂

O NHR₁

PtO₂, H₂

Ligante quiral ^{RO R2}

O NHR₁

Esquema 3.7. Hidrogenación asimétrica de enamino ésteres

Con la introducción de los metales de transición en este tipo de reacción se desarrollaron diferentes estudios para la hidrogenación enantioselectiva de la ligadura (C=C) presente en estos enamino ésteres. De manera general las investigaciones están centradas en el uso de metales como el rutenio, rodio e iridio.^22,23 La primera hidrogenación asimétrica de este tipo de sustratos (N-acil-β-amino-acrilatos) fue publicada en 1991 por Noyori²⁴ utilizando rutenio y (R)-BINAP como sistema catalítico, generando buenos excesos enantioméricos (90%). En 2005, Zhang y col.²⁵ presentaron la primera hidrogenación de (Z)-N-aril-β-enamino ésteres utilizando catalizadores a base de Rh y un ligante quiral como el (S,S,R,R)TangPhos obteniendo buenos a excelentes excesos enantioméricos (80-96%). Este trabajo fue inspirado en la hidrogenación asimétrica de N-acil-β-amino-acrilatos con este mismo sistema catalítico reportado previamente en el 2002.²⁶ Börner y col. utilizaron un complejo de rutenio en presencia de un ligante quiral como el 1,3-difenil-1,3-bis(difenilfosfin)propano en la hidrogenación de (E)-enaminas generando buena enantioselectividad (65-97%).²⁷

Esquema 3.8. Hidrogenación asimétrica de enamino ésteres por Rh

Por otra parte, Chan²⁸ utilizo complejos de rutenio con ligantes bipiridinfosfínicos en la hidrogenación de (E) y (Z)-β-acilamino acrilatos, encontrando que el sustrato E genera alta conversión y ee en MeOH, mientras que el sustrato Z da los mejores resultados en THF, pero bajos ee (Esquema 3.9).

Esquema 3.9. Hidrogenación asimétrica de (E o Z)-acrilatos por Ru

Respecto a la hidrogenación promovida por iridio, Zhou²⁹ informó que en presencia de (S)-MeO-

reacción es un intermediario clave para la síntesis de un antagonista NMDA-glicina³⁰ con 96%

de rendimiento y 89% de ee. Asimismo, Hebbache y col.³¹ trabajaron con iridio bajo condiciones suaves de reacción, sin embargo no lograron obtener excesos enantioméricos con ligantes quirales del tipo fosforamiditos (Esquema 3.10), a pesar que este tipo de ligantes generan buenos excesos enantioméricos en reacciones de hidrogenación asimétrica con rodio.³²

Esquema 3.10. Hidrogenación de β-enamino ésteres catalizada por Ir

Recientemente Minnaard y col³³ trabajaron en la hidrogenación de β-enamino ésteres utilizando una mezcla de ligantes monodentados quirales del tipo fosforamiditos (Esquema 3.11), encontrando que, la mezcla de ligantes quirales y no quirales (trifenilfosfina y PipPhos) generan buena conversión y moderados excesos enantioméricos (70%).

Esquema 3.11. Hidrogenación enantioselectiva catalizado por Ir

El propósito de utilizar una mezcla de ligantes monofosforados quirales para el control de la enantioselectividad fue implementada por primera vez por Chem y Xiao en 2001.³⁴ Probando una mezcla de ligantes fosfinicos monodentados derivados del BINOL y alcoholes quirales (para la construcción del ligante) en la hidrogenación de itacotano de dimetilo, sin embargo en este caso no lograron buena enantioselectividad. Aunque este procedimiento parece poco razonable, debido que al usar una mezcla de ligantes quirales, se genera una mezcla de diferentes complejos metálicos, los cuales podrán ser activos en la reacción de hidrogenación produciendo una competencia por parte de los diferentes complejos presentes en la disolución; a pesar de lo

anterior, por más de una década Reetz³⁵ y Feringa³⁶ se han dedicado al desarrollo de esta metodología en la reacción de hidrogenación asimétrica de dobles ligaduras carbono-carbono, utilizando ligantes quirales monodentados como fosfitos, fosfinas y fosforamiditos conteniendo como fragmento base al binaftilo, debido a esto la síntesis de este tipo de ligantes ha crecido considerablemente.²³ La mezcla de los dos ligantes monodentados quirales (L_a y L_b) es relevante si estos se coordinan a la especie catalíticamente activa.³⁵ Lo anterior genera una mezcla de tres potenciales precursores catalíticos en equilibrio uno con el otro, presentándose dos homocombinaciones [MLaLa y MLbLb] y la correspondiente heterocombinación [MLaLb] (Ec 1).

Si la relación de los componentes (M, La, Lb) es 1:1:1 la disposición de [MLaLa]/ [MLbLb]/

[ML_aL_b] no necesariamente es estadística (1:1:2), lo cual depende del desplazamiento del equilibrio hacia la formación de la heterocombinación [ML_aL_b] así como de su estabilidad. El caso ideal podría constituirse en un equilibrio favoreciendo la heterocombinación existiendo solo un precursor catalítico, si el intercambio de ligantes es rápido y reversible lo cual es el caso general, el equilibrio puede ser influenciado por ajustes en las cantidades de los ligantes La y Lb

uno con respecto al otro así como con el metal. Incluso si la mezcla de catalizadores existe el concepto es válido, siempre que la heterocombinación al menos sea más reactiva y más selectiva que las homocombinaciones. Esto se aplica a todo tipo de selectividad incluyendo regio, enantio y diastero. Si tales selectividades no son determinantes en una reacción, este enfoque podría ser de interés si se aumenta la velocidad de reacción.³⁷ Dado que los perfiles catalíticos de las homocombinaciones ya son difíciles de predecir, las propiedades de las correspondientes heterocombinaciones son aún más, por lo tanto para identificar la heterocombinación óptima este protocolo toma un carácter empírico, dando paso a la experiencia acumulada por el investigador, las tendencias encontradas en la práctica así como a los modelos teóricos.

Cuando la enantioselectividad es el foco de atención La y Lb generalmente son entidades quirales. Sin embargo, es posible utilizar una mezcla de ligantes donde uno sea quiral (Lq) y el otro no quiral (Laq) para mejorar la selectividad (Ec. 2).^38,39

Esta metodología puede ser tratada desde un punto de vista de efecto no lineal, un concepto propuesto por Kagan⁴⁰ para explicar la enantioselectividad a partir del uso de un complejo con un ligante quiral que no está enantioméricamente puro ( L_n = L_R y L_S). En este caso, el número de complejos diasteroméricos ML_n presentes en la disolución pueden ser capaces de catalizar la reacción de manera competitiva. Si la relación entre los valores de ee del ligante quiral y los valores de ee del producto de reacción se desvían de la linealidad se dice que existen efectos no lineales (ENL). Si el efecto no lineal es positivo (+ENL) es conocido como amplificación asimétrica, caso contrario es un efecto lineal negativo (−ENL) asociado a la disminución en los ee del producto obtenido. Otra posibilidad para obtención heterocombinaciones es el uso de mezcla de ligantes no quirales con el fin de mejorar o revertir diasterómeros⁴¹ y regioselectividades,⁴² o simplemente cuando se trata de mejorar la velocidad de reacción.

Como ejemplo de este tipo de combinaciones, Reetz³⁵ trabajó en la síntesis de una serie de ligantes monofosfítos A y monofosfonitos B derivados de BINOL para la hidrogenación de N- acetilamido acrilatos utilizando un complejo de rodio (Esquema 3.12). Dicho precursor [Rh(cod)L]BF4 fue tratado con dos equivalentes de la mezcla (L: A+B) de ligantes quiral (14 ligantes sintetizados) dando la posibilidad de sintetizar 14 complejos, las diferentes combinaciones entre los ligantes A y B dan a su vez la posibilidad de obtener 91 heterocombinaciones, según la formula ^{௡ሺ௡ାଵሻ}

ଶ െ ݊ pero solamente 31 fueron probadas.

Esquema 3.12. Hidrogenación asimétrica a partir de combinación de ligantes

De lo anterior se encontró que todas la heterocombinaciones informadas generan mejores excesos enantioméricos que sus respectivas homocombinaciones, por ejemplo la combinación (R)-Aa/(R)-Af generó valores de ee de 84.6% (S), en comparación con las respectivas homocombinaciones (R)-Aa y (R)-Af las cuales resultan con ee de 76.6% (S) y 32.4% (S) respectivamente. En este contexto, Feringa⁴³ trabajó en la hidrogenación del ácido α- metilcinámico utilizando complejos de rodio con heterocombinaciones de ligantes fosfinitos y fosfinas no quirales (Esquema 3.13).

Esquema 3.13. Hidrogenación asimétrica combinando ligantes quirales y no quirales

Encontrando nuevamente que las heterocombinación en todos los casos generaron mejores excesos enantioméricos que sus correspondientes homocombinaciones. La combinación del ligante h con PPh₃ (a) generó ee del 76%, mientas que la respectiva homocombinación h dio un ee del 16%.