Se activa el ensayo clínico con TIL, uno de los grandes retos en inmunoterapia
Cultivo de TIL en IL-2 en el laboratorio.
La terapia o producto experimental que se utilizará en este estudio se basa en la administración de linfocitos infiltrantes del tumor o tumorales (o TIL, por las iniciales de su denominación en in- glés). Un linfocito infiltrante del tumor es un tipo de glóbulo blanco o célula inmunitaria que pasa de la sangre al tumor. Algunos linfocitos infiltrantes tumorales reconocen y destruyen las células cancerosas. Para el tratamiento del cáncer, se extraen los linfocitos infiltrantes tumorales del tu- mor del paciente tras obtener un pequeño fragmento mediante extirpación quirúrgica o biopsia.
Este fragmento se envía a un laboratorio en el que se seleccionan los más efectivos contra las células cancerosas, se producen gran cantidad de copias y luego se devuelven al paciente para que ayuden al sistema inmunitario a destruir las células cancerosas. Esta terapia experimental se administra con otros medicamentos que, en conjunto, constituyen el tratamiento que se evaluará en una segunda fase.
La doctora Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología del VHIO, trabaja en dife- rentes tipos de cánceres sólidos, entre ellos los endometriales. En relación con la caracterización fenotípica y transcriptómica de TILs infiltrantes en cáncer de endometrio (CE), la doctora Gros ha establecido una colaboración con el grupo de Holger Heyn en el Centro Nacional de Análisis Genómico para realizar la secuenciación unicelular de varias muestras. Han logrado aislar y ana- lizar en profundidad células del sistema inmunitario infiltradas en los tumores de cinco pacientes con cáncer de endometrio. Sus resultados demuestran una diversidad en la expresión génica sin precedentes en estas células infiltrantes de tumor, y centrarán sus esfuerzos en estudiar una sub- población celular concreta, denominada células CD4+.
Adicionalmente, el grupo de la doctora Gros está desarrollando un nuevo método para identificar neoantígenos susceptibles de ser atacados mediante inmunoterapia.
Nuevas estrategias combinatorias para mejorar las terapias de redirección de células T
La inmunoterapia ha generado expectativas sin precedentes en el tratamiento de prácticamente todos los tipos de cáncer. Sin embargo, a pesar de algunos éxitos notables, la resistencia primaria o adquirida sigue siendo un obstáculo insuperable. La eliminación de las células cancerosas por parte de las células inmunitarias representa la culminación de una cascada compleja de eventos, y la interrupción de cualquiera de esos eventos puede dar lugar a una resistencia. Recientemente, utilizando modelos resistentes a los anticuerpos biespecíficos de células T (TCB) y los recepto- res de antígenos quiméricos (CAR), el Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO, liderado por el doctor Joaquín Arribas, ha demostrado que la interrupción de la señalización del interferón gamma (IFN-gamma) en las células cancerosas es un mecanismo de resistencia adquirida a la eliminación por los linfocitos T activados.
Así pues, mediante el uso de tecnologías de última generación se han identificado nuevos me- canismos de resistencia contra los linfocitos redirigidos. Además, se ha realizado un screening, utilizando una biblioteca de medicamentos aprobados por la FDA, para buscar fármacos capaces de superar la resistencia al tratamiento con linfocitos redirigidos a través de TCB o CAR.
Los tumores asociados a virus (VAT) generan una paradoja en el contexto de la inmunooncología.
Se trata de tumores altamente inmunogénicos, ya que expresan antígenos virales, pero no res- ponden completamente a los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI). Recientemente, el laboratorio de Expresión Génica y Cáncer, liderado por el doctor Joan Seoane, ha identificado LIF como un potente factor inmunosupresor. LIF es una citoquina crucial en el proceso de implan- tación del embrión en el útero que inhibe la reacción inmune de la madre contra los antígenos del embrión del padre. El grupo del Dr. Seoane ha encontrado que la expresión de LIF en VAT es muy elevada, y que las proteínas virales pueden inducir LIF. Así pues, el grupo estudia actualmente el papel de LIF en la respuesta inmunitaria en modelos de cáncer nasofaríngeo. Estos estudios in- cluyen la combinación de anticuerpos anti-LIF en combinación con los inhibidores de puntos del control inmunitario.
La inhibición de MYC como estrategia terapéutica
La importancia del gen Myc en el desarrollo del cáncer es conocida desde hace mucho tiempo.
Myc es una familia compuesta por tres proteínas –c-Myc, N-Myc y L-Myc– que está implicada en múltiples procesos biológicos esenciales para el desarrollo del cáncer: interviene en la prolifera- ción y división celular, en el metabolismo e, incluso, en la regulación de la respuesta inmunitaria.
Todo esto convierte a Myc en un pilar fundamental para el desarrollo de la enfermedad. Así pues, la inhibición de Myc tiene el potencial de atacar las células cancerígenas a través de diferentes me- canismos. Estudios recientes han demostrado en modelos animales que la miniproteína Omomyc,
LIF como diana inmunoterapéutica en tumores asociados a virus
La investigación del laboratorio de Expresión Génica y Cáncer está aportando nueva información sobre tumores asociados a virus
suficiente para penetrar hasta el núcleo e inhibir a Myc para bloquear la progresión del tumor.
También es capaz de inducir la muerte celular de los tumores, pero no de las células normales, por lo que se trata de una prometedora herramienta para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer.
En este proyecto, el Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales, liderado por la doctora Laura Soucek, propone estudiar el efecto terapéutico del inhibidor de MYC, Omomyc, solo y en combinación con inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) en cuatro líneas celulares de cáncer de pulmón con mutaciones en KRAS y en los genes supresores de tumores más comunes.
Los puntos de control inmunitarios son una parte normal del sistema inmunitario. Su papel es impedir que la respuesta inmunitaria sea tan fuerte que destruya las células sanas en el cuerpo.
En este sentido, el grupo ha caracterizado la sensibilidad de las diferentes líneas celulares a Omomyc y ha demostrado que todas las líneas celulares muestran una respuesta significativa a la inhibición de MYC in vitro independientemente de su perfil mutacional.
Estudio de biomarcadores de respuesta para seleccionar pacientes que puedan beneficiarse de inmunoterapia
El Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos, liderado por la doctora Elena Garralda, ha continuado sus estudios sobre los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI), cuyo papel es impedir que la respuesta inmunitaria sea tan fuerte que destruya las células sanas en el cuerpo.
Por una parte, han abundado en el estudio de la enfermedad hiperprogresiva en pacientes que reciben ICI. La enfermedad hiperprogresiva, que se caracteriza por un incremento de la carga tu- moral justo después de recibir estos inhibidores, se observa entre el 5% y 29% de los pacientes, y está asociado con una disminución de la supervivencia. Durante el 2021 se ha iniciado el análisis de las muestras obtenidas gracias al programa CAIMI que permiten observar los cambios de las poblaciones, y de la actividad, de células del sistema inmunitario durante la administración de inmunoterapia. Además, permitirán determinar qué pacientes podrían beneficiarse más al recibir un tratamiento con inmunoterapia. Esta determinación es muy relevante ya que se evitaría admi- nistrar un tratamiento (inmunoterapia) que no sería eficaz para algunos pacientes.
Por otra parte, el grupo estudió la eficacia de tratamientos de quimioterapia tras progresión a in- munoterapia en pacientes afectos de tumores de cabeza y cuello recurrente o metastásico, ob- servando que una opción terapéutica válida para estos pacientes es la combinación de cetuximab con quimioterapia.
En 2021, la Fundación BBVA ha seguido apoyando la investigación en cáncer y metástasis del Ins- tituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona).
En el marco de esta colaboración destaca el impacto del trabajo publicado por el laboratorio de Células Madre y Cáncer, liderado por el doctor Salvador Aznar Benitah. Este trabajo, publicado en la revista científica Nature, desvela cómo el ácido palmítico de la dieta (y no el oleico o linoléico) favorece la expansión de los tumores. En la investigación, células de tumores orales y melanomas procedentes de pacientes han sido expuestas a una dieta rica en ácido palmítico y se ha obser- vado que tienen mayor capacidad de hacer metástasis en ratones, incluso cuando esta dieta se suministra durante un periodo muy breve de tiempo.
La inervación desempeña un papel clave en este proceso. Para que una célula tumoral pueda esta- blecer una metástasis, primero debe desprenderse del tumor de origen, introducirse en los vasos sanguíneos o linfáticos, alcanzar otro órgano vital y sobrevivir y crecer allí. En este estudio, los au- tores han identificado que una dieta rica en ácido palmítico permite a las células tumorales crear una red neuronal alrededor del tumor. Así, las células tumorales más metastásicas adquieren ca- pacidad para llamar al sistema nervioso y la red neuronal que se forma alrededor del tumor genera un entorno regenerativo, que las células utilizan en su propio beneficio, para crecer y expandirse.