La investigación en cáncer ha permitido en los últimos años mejorar las tasas de supervivencia y aumentar de forma significativa la calidad de vida de los pacientes. Una de las vías más promete- doras, que ha empezado a ofrecer ya importantes resultados, es la inmunoterapia, que estimula el propio sistema de defensa del cuerpo para combatir la enfermedad. El Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología del Cáncer (CAIMI, por sus siglas en inglés) del Vall d’Hebron Insti- tuto de Oncología (VHIO), impulsado por la Fundación BBVA, trabaja en el diseño y desarrollo de estudios traslacionales relacionados con las fases iniciales de desarrollo clínico de inmunoterapia.
Durante 2020 el CAIMI ha seguido realizando investigación pionera para entender mejor el funcio- namiento del sistema inmune y los mecanismos que emplean las células tumorales para escapar de este, al tiempo que pone las bases para el desarrollo de nuevos tratamientos.
TIL: Uno de los grandes retos en inmunoterapia ya está a las puertas del ensayo clínico
Una primera línea de investigación se centra en los linfocitos que son capaces de pasar de la san- gre al tumor, reconocer las células cancerosas y destruirlas. Se denominan TIL, por sus siglas en inglés (tumour-infiltrating lymphocyte) y es posible extraerlos del paciente, cultivarlos en el labo- ratorio y volver a introducirlos para combatir el tumor.
La doctora Alena Gros, investigadora principal del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología del VHIO, trabaja en diferentes tipos de cánceres sólidos, entre ellos los endometriales. Su investiga- ción ha demostrado que los tumores del endometrio están infiltrados de forma variable por dife- rentes tipos de células inmunitarias o TIL, como pueden ser CD4+, CD8+ o las células T regulado- ras, entre otras. Previamente también se había descubierto que la expresión de la proteína PD-1 en los linfocitos podía ayudar a identificar aquellos que eran más reactivos al tumor. Esto ha servido finalmente para identificar cómo, en concreto, los linfocitos CD4+ que expresan altos niveles de PD-1 juegan un papel importante en la supervivencia de pacientes con cáncer de endometrio, pues estos TIL con frecuencia reconocen el tumor y representan una estrategia terapéutica prometedo- ra para pacientes que no responden a tratamientos previos.
Además, el VHIO ha establecido una colaboración con el Banco de Sangre y Tejidos para validar técnicas de uso clínico que permitan generar estas células TIL y emplearlas luego en pacientes con diferentes tipos de tumores sólidos. Por su parte, la doctora Elena Garralda, que colidera el CAIMI, ha dado pasos importantes para la autorización de ensayos clínicos orientados al desarro- llo de fármacos con estas técnicas.
CAIMI estudia también el microambiente tumoral y las interacciones que se producen en el entor- no de las células cancerígenas para explicar cómo estas logran bien hacerse invisibles al sistema inmune, bien resistir sus ataques. Y esta investigación no solo trabaja con las propias células inmu- nitarias de los pacientes, sino que se extiende al conjunto de microorganismos que componen la microbiota, que se está descubriendo tiene un papel relevante en la evolución de la enfermedad, según han revelado diferentes investigaciones realizadas en el laboratorio del doctor Paolo Nuci-
Resistencias: el papel de la vía de señalización interferón gamma
En este esfuerzo por conocer mejor los mecanismos de resistencia al sistema inmune de las cé- lulas tumorales se inserta una investigación dirigida por el doctor Joaquín Arribas, investigador del VHIO y de CIBERONC, además de profesor ICREA, que ha revelado cómo las células tumorales escapan de la muerte inducida por los linfocitos mediante la interrupción de la vía de señalización interferón gamma.
La terapia con células T –tanto los anticuerpos biespecíficos de linfocitos T (TCB) como los recep- tores de antígenos quiméricos (CAR)– está generando enormes expectativas, y se ha aprobado para algunas neoplasias hematológicas. Sin embargo, no ha mostrado eficacia en ensayos con tumores sólidos, y se creía que la razón era la incapacidad de las células T para alcanzar las células tumorales. El trabajo del doctor Arribas ha logrado mostrar cómo, incluso cuando el linfocito cito- tóxico tiene acceso al tumor, este es capaz de desarrollar una estrategia de evasión, la interrupción de la vía interferón gamma, y escapar así del ataque del linfocito.
El interferón gamma es una citoquina que estimula y modula el sistema inmune, una especie de interruptor que controla la muerte celular. Algunas células tumorales aprenden a apagar esta vía y sobrevivir así al ataque de los linfocitos. Si se identifica qué pacientes tienen esta vía apagada se podría predecir quiénes responderán mejor a las inmunoterapias con células T y orientar el tra- tamiento hacia una medicina personalizada. De momento, no es fácil identificar estos pacientes, pues es preciso desarrollar una herramienta diagnóstica sencilla con este fin. No obstante, este descubrimiento permitirá también en un futuro diseñar nuevos ensayos de inmunoterapia de una manera más eficaz.
Mejorar el diagnóstico y tratamiento de los tumores cerebrales
Aunque la inmunoterapia está empezando a lograr grandes éxitos en el tratamiento del cáncer, todavía hay muchos pacientes en los que no resulta eficaz. Las células tumorales son capaces de desarrollar múltiples mecanismos que las ayudan a mantenerse ocultas al sistema inmune o que inhiben su acción. Entender y conocer cuáles son estos mecanismos es una parte importante de la investigación, pero también lo es desarrollar herramientas que permitan luego identificarlas de una forma sencilla y que ayuden a decidir cuáles son las terapias más adecuadas en cada pacien- te.
Una de las dificultades es que ciertos tipos de tumores no permiten un acceso fácil a las muestras de tejido. Entre ellos destacan, sin duda, por su ubicación anatómica, los tumores cerebrales. El doctor Joan Seoane, director de Investigación Traslacional y Preclínica del VHIO y profesor ICREA, lleva tiempo trabajando para conseguir que, a través del análisis del líquido cefalorraquídeo, sea posible analizar de una forma precisa las características moleculares de las lesiones cerebrales, tanto tumores primarios como metástasis. De esta forma se podrá mejorar el diagnóstico y trata- miento de los cánceres cerebrales.
Precisamente una investigación del doctor Seoane publicada en octubre de 2020 en Nature Com- munications -con la doctora Laura Escudero como primera autora- ha demostrado que la biopsia líquida del líquido cefalorraquídeo puede mejorar el diagnóstico y tratamiento del meduloblas- toma en pacientes pediátricos. Mediante el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA. por sus siglas en inglés), es posible la caracterización molecular de este tipo de tumor, algo crucial para su correcto manejo, pues permite reducir tratamientos excesivos y prevenir así efectos secundarios a largo plazo.
Otra investigación, fruto de una colaboración entre el doctor Joan Seoane y el doctor Francesc Bosch, investigador principal del Grupo de Hematología Experimental del VHIO, ha demostrado que los niveles de ctDNA en líquido cefalorraquídeo detectan mejor las lesiones del sistema ner- vioso central que la citometría de flujo y el análisis de ctDNA en plasma; y predicen la recaída en los linfomas sistémicos y del sistema nervioso central.
Inteligencia artificial en inmunoterapia
Pero la biopsia líquida no es la única herramienta no invasiva que ha demostrado su utilidad para identificar de manera óptima qué pacientes con cáncer responderán a inmunoterapia. La doctora Raquel Pérez-López, investigadora principal del Grupo de Radiómica de VHIO, ha desarrollado y validado un nuevo modelo radiómico basado en la aplicación de modelos de inteligencia artificial (IA) a las imágenes de tomografía computarizada (TAC) previa al tratamiento. A través de modelos de IA se pueden establecer asociaciones entre la imagen y perfiles moleculares relacionados con la respuesta inmunitaria.
En su investigación en pacientes con tumores sólidos avanzados, el equipo liderado por Pé- rez-López ha constatado que esta herramienta predice con una gran sensibilidad la respuesta a los tratamientos con fármacos inmunoterápicos anti-PD-1 y PD-L1. Mediante el análisis compu- tacional, las imágenes se procesan para obtener datos sobre el tumor imposibles de percibir y analizar por el ojo humano. Así se puede integrar toda la información escondida en las imágenes en modelos multiómicos que intentan mejorar el conocimiento del cáncer y el tratamiento de los pacientes. Esta vía abre un futuro muy prometedor.
Además de los nuevos tratamientos y herramientas de diagnóstico o predicciones de respuesta, también es importante evaluar las investigaciones que se han llevado a cabo hasta la fecha y sa- ber hacia dónde se dirigen en el futuro. Así, en julio de 2020, el doctor Joan Seoane, junto con el doctor Josep Tabernero, director del VHIO, la doctora Elena Élez, investigadora del Grupo de Tu- mores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO que dirige el propio Tabernero, y el doctor Davide Ciardiello, becario de investigación en el Grupo de Expresión Génica y Cáncer, cuyo investigador principal es el propio doctor Seoane, publicaron en Annals of Oncology una revisión de los esfuer- zos actuales en la búsqueda de biomarcadores para seleccionar los pacientes con cáncer que se puedan beneficiar más de las terapias anti-TGFβ.
El factor de crecimiento transformante β (TGFβ) es una citoquina pleiotrópica que desempeña un papel clave tanto en afecciones fisiológicas como patológicas, incluido el cáncer, pues exhibe funciones oncogénicas y supresoras de tumores. En las células epiteliales normales, actúa como un factor antiproliferativo y diferenciador, mientras que en los tumores avanzados puede ser un factor oncogénico al crear un microambiente tumoral inmunosupresor e inducir la proliferación de células cancerosas, angiogénesis, invasión, progresión tumoral y diseminación metastásica.
En su artículo los investigadores del VHIO revisaron las conclusiones y el estado de todos los en- sayos clínicos completados y en curso que prueban medicamentos que inhiben la vía de TGFβ También discuten los desafíos que han surgido durante su desarrollo clínico, y explican cómo el desarrollo de la terapia de bloqueo de TGFβ se orienta principalmente hacia las combinaciones de inhibidores de TGFβ con otros tratamientos.