2. PRIMERA PARTE: SÍNTESIS DEL SISTEMA DE ANILLOS AB-DE DE LOS
2.4 RESULTADOS Y DISCUSIÓN
2.4.5 ENSAYOS DE ALQUILACIÓN EN C-3 DEL INDOL 2-
65 Tabla 4. Intento de alquilación en la posición 3 del indol 28 con halogenuros de alquilo.
Rx N° X Base Disolvente Condiciones RTO (%)
1 Cl K2CO3 (1 eq) MeOH Reflujo (5 h) _
2 Br K2CO3 (2 eq) MeOH Reflujo (24 h) _
3 I n-BuLi THF -78 ° C _
2.4.5 ENSAYOS DE ALQUILACIÓN EN C-3 DEL INDOL 2-SUSTITUIDO 28 CON
66 aromáticos73b,74 además de un sinnúmero de aplicaciones en la síntesis de productos naturales.75
Kerr y colaboradores,76 reportaron en 2002 la alquilación de indoles 175a-j con diazomalonato de dimetilo 176 y el empleo de cantidades catalíticas de Rh2(OAc)4. Se demostró que las reacciones de inserción C-H y N-H dependen del patrón de sustitución del indol. Así, para índoles 2-sustituidos, la alquilación se produce regioselectivamente en C-3. Para indoles C-3 sustituidos, esta alquilación se favorece preferentemente en C-2 y para indoles en los cuales el nitrógeno no está protegido se observan diferentes grados de inserción N-H. Se planteó un mecanismo plausible en donde se forma inicialmente el carbeno, el cual se adiciona sobre la doble ligadura del sistema indólico generando el intermediario de tres miembros A. Éste a su vez se fragmenta vía (a) o (b) para generar los compuestos B y C, respectivamente (Esquema 66).
Esquema 66. Metodología reportada por Kerr para la alquilación de indoles en posición 3 usando diazomalonato de dimetilo y Rh2(OAc)4.
75 (a) Nicolaou, K. C.; Ding, H.; Richard, J.-A.; Chen, D. Y.-K. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3815;
(b) Chandra, A.; Viswanathan, R.; Johnston, J. N. Org. Lett. 2007, 9, 5027; (c) Vaswani, R. G.;
Day, J. J.; Wood, J. L. Org. Lett. 2009, 11, 4532; (d) Xu, J.; Caro-Diaz, J. E.; Theodorakis, E. A.
Org. Lett. 2010, 12, 3708.
76 Gibe, R.; Kerr, M. A. J. Org. Chem. 2002, 67, 6247.
67 Recientemente, el mismo grupo reportó74 que este tipo de inserciones son posibles utilizando Cu(acac)2 como catalizador en benceno como disolvente (reflujo) y con el mismo patrón de regioselectividad que para el catalizador de rodio. Lo anterior ofrece ciertas ventajas de tipo económico, además de tiempos cortos de reacción, ya que en tan solo 6 horas es posible obtener los productos en altos rendimientos.
Con lo anterior en mente, decidimos abordar la posibilidad de alquilar regioselectivamente el indol 28 en C-3 con el diazomalonato de dietilo, ya sea con el catalizador de rodio o el de cobre y evaluar las posibles reacciones alternas. Inicialmente, se sintetizó el diazomalonato de dietilo 179 a partir del malonato de dietilo 178 y TsN3 según condiciones estándar77 (Esquema 67).
178 179
O
EtO OEt
O O
EtO OEt
O
N2 TsN3 (1.0 eq.)
Et3N (1.1 eq.) CH3CN, t.amb
22 h 90 %
Esquema 67. Síntesis del diazomalonato de dietilo 179.
Una vez obtenido el diazomalonato de dietilo 179, se llevó a cabo un experimento bajo las condiciones descritas por Kerr,74 en donde se utilizó el Cu(acac)2 como catalizador.
Desafortunadamente, no se obtuvo ningún resultado favorable luego de 6 horas de reacción, persistiendo el material de partida 28 (Esquema 68).
N
28 O NH
EtO O
N2
N
180 O NH
Cu(acac)2 (1 mol %) Benceno (0.2 M)
reflujo, 6 h.
COOEt OEt
O
179
COOEt
Esquema 68. Intento fallido de alquilación en C-3 del indol 28 con diazomalonato de dietilo y Cu(acac)2.
77 Kempson, J.; Pitts, W.; Barbosa, J.; et al. Biorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1829.
68 Para explorar las condiciones de reacción, se llevó a cabo una reacción modelo sobre el 2- metilindol 182, utilizando las condiciones de Kerr.76 De esta manera, la reacción del diazomalonato 179 con el 2-metilindol 181 en diclorometano anhidro y Rh2(OAc)4, después de un suave burbujeo generó el respectivo indol 2,3-disustituido 182 con un 40 % de rendimiento, además de recuperar parte de la materia prima. Cabe resaltar que bajo estas condiciones no se observó la formación del producto de inserción N-H, lo que nos evitaría utilizar algún grupo protector sobre el nitrógeno en caso que la reacción con el indol 28 fuera eficiente. El producto obtenido 182 se caracterizó por RMN-1H, presentando una señal simple en 4.85 ppm (1-H) y que confirma la presencia del grupo malonilo en la posición 3 de la molécula (Esquema 69).
NH
181
EtO O
OEt O
CH3
NH
H
4.85 ppm
2.42 ppm Rh2(OAc)4 (3 mol %)
CH2Cl2 anh. (0.18 M) O
EtO OEt
O
N2
179
+
17 h, t. amb
182 40 %
Esquema 69. Alquilación del 2-metilindol usando diazomalonato de dietilo y Rh2(OAc)4. Con estos resultados en mano, llevamos a cabo la reacción entre el indol 28 y el diazomalonato 179, utilizando las mismas condiciones. En este caso, la reacción se dejó a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón por 65 horas, siendo mucho más lenta que con el 2-metilindol 181. La cromatografía en capa fina evidenció la formación de un nuevo producto más polar que el indol de partida. Luego de filtrar el crudo sobre celita y purificar por CCF, se obtuvo un aceite naranja. El espectro de RMN-1H para este producto reveló la presencia de al menos dos compuestos (mezcla compleja), los cuales se caracterizaban por no tener el patrón de sustitución del pirrol 2-sustituido presente en el material de partida. Es probable que estos compuestos fueran productos de alquilación sobre el pirrol, aunque debido a la complejidad de la mezcla y a la escasa cantidad de muestra, no fue posible identificar correctamente las estructuras (Esquema 70).
69
N NH
O
28
Rh2(OAc)4 (3 mol %) CH2Cl2 anh. (0.18 M)
O
EtO OEt
O
N2
179
65 h, t. amb 20 %
N NH
O O EtO
OEt O
O OEt EtO
O N
NH
O
MEZCLA COMPLEJA
+
180 183
NO IDENTIFICADOS
Esquema 70. Posibles productos de alquilación del indol 28 con diazomalonato de dietilo.
Con el fin de mejorar los rendimientos de la transformación anterior, llevamos a cabo la misma reacción a reflujo de diclorometano anhidro. Bajo estas condiciones se observó la formación de la misma mezcla, aunque el tiempo de reacción se redujo de 65 h (temperatura ambiente) a 15 horas, además de observar la desaparición casi completa del material de partida. Luego de purificar por CCF se obtuvo un aceite amarillo con un 49 % de rendimiento. En este caso, fue posible separar correctamente los dos isómeros 183a-b de la mezcla, luego de purificación por placa preparativa. En el espectro de masas de ambos compuestos se observa la presencia de un pico con m/z 408 (100 %) que corresponde al ión molecular, el cual es consistente con la presencia del grupo malonilo en la molécula (Esquema 71).
28
Rh2(OAc)4 (3 mol %) CH2Cl2 anh. (0.14 M) O
EtO OEt
O
N2
179
15 h, reflujo 49 %
N NH N O
NH
O
N NH
O
O OEt
OEt O
O OEt
EtO O
H H
6.09 ppm 6.43 ppm
183a 183b
P.M: 408 g/mol
Esquema 71. Productos obtenidos de alquilación del carbeno sobre el sistema pirrólico de la molécula 28.
En los espectro de RMN-1H de ambos compuestos se observó la presencia de señales simples a 6.09 y 6.43 ppm que son atribuibles al C-H indólico de la posición 3. Esta señal
70 confirmó que el grupo malonilo estaba unido al sistema pirrólico y no a la posición 3 del indol. Además, se observó en ambos espectros la presencia de tan sólo dos C-H aromáticos atribuibles al sistema pirrólico. Luego de un extenso análisis espectroscópico (13C, DEPT, COSY, HSQC, HMBC) se confirmó la anterior observación. Se concluye entonces que el carbeno derivado del grupo diazo no reacciona en la posición tres de indol, en su lugar, este se adiciona sobre la doble ligadura más disponible del sistema pirrólico. Se plantea la inicial formación de un aducto de tipo ciclopropano11 (Figura 5), el cual se cierra (vía a ó b) para generar los dos productos regioisoméricos observados 183a y 183b según lo planteado por Kerr76 (Esquema 66).
Figura 5. Intermediario de tres miembros propuesto formado de la adición del diazocarbeno sobre el sistema pirrólico.
Desafortunadamente, la alquilación del indol en posición tres con los diazocarbenos no es viable cuando el sistema pirrólico esta presente, por lo que es necesario explorar otras posibilidades.
2.4.6 SÍNTESIS DE INDOLES 2,3-DISUSTITUIDOS: REACCIÓN DE