Estudio computacional de la reacción de Bischler-Möhlau

Para comprobar cual es el camino que sigue la reacción se ha llevado a cabo un estudio computacional de las dos familias de mecanismos expuestas en el apartado anterior, encontrándose cuatro modelos de estados de transición posibles. Los cálculos se han realizado con una base de cálculo B3LYP/6-31G(d)+∆ZPVE. A continuación se muestran los 4 estados de transición encontrados (Esquema 3.4).

N NH₃

N

Br N

H TS1

TS2 -NH₃

-Br^- 16a

16b

17a

NH O

16c

NH H

17b OH

HNH₃ TS3 NH₃

Ph

Ph

Ph

Ph

Ph

NH O

16d

NH H

17c OH

HNH₃ TS4 NH₃

Ph

Ph

Esquema 3.4. Estados de transición encontrados mediante cálculos computacionales.

TS1 y TS2 corresponden a los estados de transición asociados a la sustitución nucleofilica de segundo orden y TS3 y TS4 a los estados de transición asociada a la adición nucleofilica sobre una cetona y sobre un aldehído, respectivamente (Esquema 3.4).

Estudio experimental de la reacción de Bischler-Möhlau.

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Figura 3.11. Incrementos de energía de los estados de transición encontrados.

Como se puede observar en la Figura 3.11, las energías de alteración de los estados de transición asociados a la sustitución nucleofilica SN2 son mucho más grandes que las asociadas a la adición nucleofilica AN2. Por lo tanto, la ciclación vía SN2 [5-exo- tet] fue descartada. Es de esperar que la reacción transcurra preferentemente por un estado de transición TS4, pudiendo transcurrir por un estado de transición TS3 en menor medida. Por lo tanto el mecanismo que sigue está reacción es aquél que tiene como etapa clave una reacción AN2 [5-exo-trig], dando como mayoritario el indol 2- sustituido 14a pudiéndose obtener también en menor proporción el producto 3- sustituido 15a. (Esquema 3.5).

asistida por radiación microondas.

NH2

X Ar

O

NH

+ NR3

12a 13a

15a Ar

NH Ar O

NR₃ X NHR₃

NH H OHAr

X

NH Ar

15a

D

NR3

X NHR3+ H2O

14a

12a + NR₃ X NHR3

C

NH O

NH H OH X

Ar

Ar

NH 14a

Ar

Reordenamiento 13a

O R₃N

Ar X NR₃

12a X NHR3

Esquema 3.5. Mecanismo calculado para la reacción Bischler-Möhlau.

Para obtener el indol 2-sustituido 14a tiene que haber una etapa de reordenamiento del intermedio aminocetónico para dar lugar al aldehído 16d. En la literatura²¹existe un mecanismo propuesto que aparece en el siguiente esquema.

16d

18 19 20

21 22

PhNH₂ Ph

H₂N O

Ph

H₂N NHPh OH

Ph Ph

-PhNH₂

HO Ph N Ph H HH HO Ph

N Ph H H

-PhNH₃⁺ O Ph

H N H

O Ph NHPh H H

H

Esquema 3.6. Mecanismo propuesto por Nelson et al.²¹

Estudio experimental de la reacción de Bischler-Möhlau.

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La exploración computacional de dicho mecanismo nos llevó a proponer el mecanismo modificado siguiente:

PhNH₂ Ph

H₂N O

Ph

H₂N NHPh OH

Ph Ph

-PhNH₂

HO Ph

N Ph H HH

HO Ph

N Ph H H

-PhNH₃⁺ O Ph

N H H

O Ph NHPh H H

H

TS5

16d

18 19 20

22 21 H₂N

H Ph

17c

17b

PhNH₂

NH Ph O

N H Ph

16c H₂N

H Ph

NH 15a

Ph

14a -PhNH₂

-PhNH₂

Esquema 3.7. Mecanismo propuesto a partir de datos computacionales.

En este mecanismo en primer lugar se da la adición nucleofílica del segundo equivalente de la anilina al intermedio catiónico 18. Una reacción intramolecular SN2 en el intermedio 19 conduce al intermedio del oxirano protonado que conlleva al catión estabilizado 21 cuya reacción E1 e isomerización cetoenólica conduce al aldehído 16d.

Se ha realizado un estudio computacional de dicho proceso, obteniéndose la energía de los estados de transición y las barreras de activación de dicho proceso. Se puede observar que el intermedio 21 es más estable que el intermedio aminoalcohólico 19 (Figura 3.12).

asistida por radiación microondas.

Figura 3.12. Energías y barrera de activación del proceso clave en la etapa de reordenamiento. Estructuras completamente optimizadas (teoría del nivel de B3LYP/6- 31G*) asociadas a los transformación 19 → 21 (Esquema 3.7). Las distancias de enlace se dan en Å y la energía de Gibbs (B3LYP/6-31G* AZPVE) en Kcal/mol.

Se ha explorado de forma intensa la energía potencial asociada a esta transición particular y no se ha podido localizar y caracterizar el epóxido protonado 20, tanto en fase gas como en disolución. En su lugar, todas nuestras tentativas han conducido a la conversión directa de 19 → 21. Dicha transformación transcurre a través del estado de transición TS5. En este estado de transición la salida de la anilina va seguida de la formación del enlace O1-C2. El proceso es exotérmico debido a la estabilización del centro C3. Así, la distancia en enlace C3-N5 en 21 es perceptiblemente más corta que lo computada para 19 (Figura 3.12).

19 21

Estudio experimental de la reacción de Bischler-Möhlau.

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Otra vía posible para la formación de los 1H-indoles-2-sustituidos consiste en la deshidratación del intermedio 19 para dar la imina intermedia 23²².La tautomerización de esta imina al intermedio isomérico 25 y la posterior ciclación vía [5-exo-trig] da lugar al intermedio 27, el cual, mediante la eliminación de un equivalente de anilina, genera el 2-fenil-1H-indol 14a (Esquema 3.8). La exploración computacional de esta vía mecanística para obtener el zwitterión 26 a partir del intermedio 25 no dio como resultado un estado de transición energéticamente accesible, probablemente por el coste energético asociado a la separación de carga y la menor electrofilia del residuo imínico neutro. Sin embargo, la activación de la imina con un equivalente de HBr dio lugar al estado de transición TS6^.HBr (Figura 3.13), en el cual el enlace C1-H está ligeramente relajado con respecto al precursor 25^.HBr. Nuestros estudios también muestran que el intermedio 27^.HBr se puede obtener directamente al abstraer el bromo el protón del posible intermedio catiónico cíclico, con lo que se recupera espontáneamente la aromaticidad del grupo arilo indólico. La barrera de activación calculada para esta etapa es comparable a las obtenidas para los procesos 16c,d→17b,c, vía TS3, 4 (Esquema 3.4) y significativamente menor que la asociada a 19→21 vía TS5 (Figura 3.12). Así pues, podemos concluir que la formación de los 1H-indoles 2-substituidos, por lo menos en presencia de un exceso de anilina, transcurre mediante el mecanismo mostrado en el Esquema 3.8.

22 (a) Black, D. St C.; Bowyer, M. C.; Ivory, A. J.; Kim, M.; Kumar, N.; McConnell, D. B.; Popiolek, M.

Aust. J. Chem. 1994, 47, 1741. (b) Black, D. St C.; Rothnie, N. E.; Wong, L. C H. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2407. (c) Black, D. St C.; Kumar, N.; Wong, L. C. H. Aust. J. Chem. 1986, 39, 15.

asistida por radiación microondas.

NHPh HN

HO Ph

NHPh -H₂O N

Ph

NHPh HN

Ph

19' 23 24

HN NPh Ph

25 H NPh

HN Ph

26 H NHPh

HN Ph

27

14a -PhNH₂ TS6

Esquema.3.8. Formación de indoles 2-sustituidos a partir de intermedios imínicos.

Figura 3.13. Todas las estructuras optimizadas (nivel de teoría B3LYP/6-31G*) asociadas con la transformación 25→27 (Esquema 3.8). Las distancias y ángulos de enlace están dados en Å y grados. Las energías relativas de Gibbs han sido calculadas con niveles de teoría B3LYP/6-31G*+∆ZPVE y están dadas en kcal/mol.

25.HBr 27.HBr

Estudio experimental de la reacción de Bischler-Möhlau.

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En resumen, la relación cinética 14:15 obtenida en la reacción de Bischler- Möhlau surge de un complejo proceso que depende de las energías de activación relativas asociadas al posible proceso [5-exo-trig] que tiene lugar. Es también importante señalar el hecho de que las diferentes etapas descritas en los Esquemas 3.5- 3.8, implican intermedios de reacción y estructuras de transición de carácter muy polar.

Por lo tanto, el conjunto de la reacción constituye un candidato apropiado para el uso de técnicas de aceleración asociada a microondas, incluso en la ausencia de disolventes que tengan un alto valor tangente de pérdida.^23,24

23 (a) Gabriel, C.; Gabriel, S. ; Grant, E. H. ; Halstead, B. S. J.; D. M .P. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 213.

(b) Mings, D. M. P. in Microwave-Assisted Organic Synthesis; Lindstrom, P. ;Therney, J. P. Eds.;

Blockweel Publishing, Oxford, 2004, chapter 1.

24 (a) Kappe, C. O.; Dallinger, D. Nat. Rev, Drug. Discov. 2006, 5, 51.(b) Watchey, B.; Therney, J.;

Lindstrom, P.; Westman, J. Drug Discov. Today. 2002, 7, 373. (c) Kappe, C. O.; Stadler, A. Microwaves in Organic and Medicinal Chemistry; Wiley-VCH: Weinheim, 2005.

asistida por radiación microondas.

In document SÍNTESIS CONVERGENTE Y APLICACIONES  DE NUEVAS FAMILIAS  (página 114-122)