Intentos para obtener la ftálida 11 del β -cetoéster 37

Método A

En un matraz seco se puso el β-cetoéster acíclico (153 mg, 0.58 mmol) se disolvió en 4 mL de una mezcla 1:1 de THF y DMF secos, se enfrió a 0 ^oC y bajo atmósfera de argón se agregó Cs2CO3 (38 mg, 0.12 mmol, 0.2 eq.). Se agitó 3 h a

O

O O

CO₂Me

37

O

O

O O

O MeO₂C

115

CO₂Me 2

2 O

3

4 6

7

7

6 4

3

Cs₂CO₃, THF-DMF

esta temperatura y 21 h a t.a. Se diluyó con agua (10 mL, reacción exotérmica), se extrajo con Et2O (3x10 mL), se lavó con solución saturada acuosa de NaCl (1x10 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida. Se obtuvieron 103 mg de un aceite verdoso (fracción alcalina).

La fracción acuosa alcalina se aciduló con HCl al 5% y se extrajo con Et2O (3x10 mL) para dar después del trabajo usual, 86 mg de un líquido café claro (fracción ácida).

219 mg de la fracción básica (obtenidos a partir de 330 mg del precursor acíclico) se cromatografiaron en columna de gel de sílice relámpago eluyendo con mezcla de AcOEt/hexano, 3:2 obteniéndose 71 mg de materia prima (22%), 49 mg del dímero 115 (15%) y 6 mg del dímero 114 (2%).

IR (Película) ν 1751, 1707, 1664, 1614, 1438, 1208, 1021 cm^-1. RMN ¹H (200 MHz, CDCl3) δ 5.15 (s, 2H, H2C-alquiliden-γ-lactona), 5.15-4.90 (m, 2H, 2 H4-C=), 4.80 y 4.25 (AB, 2H, J=12 Hz, H2C-γ-lactona), 3.77 y 3.66 (s, 6H, 2 H3C-O), 3.76 (s, 1H, HC3-C= alquiliden-γ-lactona), 3.46 y 2.95 (AB, 2H, J=16 Hz, H2C-CO2Me), 3.43 (s, 1H, H3C-(C=O)2γ-lactona), 2.77 (m, 2H, H2C-C=O (γ-lactona)), 2.50 (t, 2H, J=7.4 Hz, H2C-C=O (alquiliden-γ-lactona)), 2.25 (m, 4H, 2 H2C-CH=), 1.67 (d, 6H, J=0.4 Hz, H3C-cis), 1.61 (s, 6H, H3C-trans).

Método B

El β-cetoéster acíclico (160 mg, 0.60 mmol) se disolvió en 1 mL de tolueno seco y bajo atmósfera de argón se agregó 1 gota de DBU adquiriendo la solución color amarillo. Se calentó a 35 ^oC durante 3 días con protección de la humedad; se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo café se purificó por cromatografía en columna gel de sílice relámpago eluyendo con mezcla AcOEt/hexano, 3:2 obteniéndose 42 mg de materia prima (26%), 30 mg del dímero 115 (19%) y 17 mg del dímero 114 (11%).

De la cromatografía de la fracción ácida (165 mg obtenido de 330 mg de precursor acíclico) se obtuvieron 26 mg de la butenólida (8%) y 12 mg de dímero 115 (4%).

18. 2-(4-Hidroxihex-2-in-1-iloxi)tetrahidropirano, 106

En un matraz bola seco se puso una solución etérea de MeMgCl (2.9 mL, 2.77 M, 7.89 mmoles, 1.1 eq.) bajo atmósfera de argón, se enfrió a 0 ^oC y se agregó lentamente una solución del éter-THP (1 g, 7.14 mmoles) en 8 mL de THF seco.

Se dejó a t.a. durante 2.5 h, se enfrió a -78 ^oC y se agregó propionaldehído neto recien destilado (0.56 g, 0.7 mL, 9.7 mmoles, 1.4 eq.) lavando la jeringa con 2 mL de THF. La mezcla de reacción se dejó llevar a t.a. y se agitó durante 24 h. Se adicionó solución saturada de NH4Cl, se extrajo con CH2Cl2 (3x10 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida dando 1.55 g de un líquido anaranjado que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice relámpago eluyendo con mezcla de AcOEt/hexano 1:3. Se obtuvo 1.05 g de producto (74%).

IR (Película) ν 3412, 2942, 2215, 1121, 1026 cm^-1. RMN ¹H (300 MHz, CDCl3) δ 4.81 (t, 1H, J=3 Hz, H-COO), 4.37 (t,t, 1H, J=6 Hz y J=1.5 Hz, H-C-OH), 4.30 (dd, 2H, J=9 Hz y J=1.5 Hz, H2C-OTHP), 3.84 (m, 1H, H2C-O), 3.53 (m, 1H, H2C-O), 1.9-1.5 (sa, 9H, H2C-CHOH, HO y 3 H2C-THP), 1.01 (t, 3H, J=7.5 Hz, H3C-H2C).

OTHP CHO

1. MeMgCl, THF seco

HO 2. OTHP

70 106

4 1

19. 2-(4-Oxohex-2-in-1-iloxi)tetrahidropirano, 107

En un matraz seco se disolvió el alcohol (0.21 g, 1 mmoles) en 10 mL de CH2Cl2

seco, se adicionó 0.92 g de MnO2 y la mezcla de reacción se agitó a t.a. Se agregaron cantidades adicionales de MnO2 a la 4 h (0.32 g), a las 7 h (0.30 g) y a las 10 h (0.19 g) para dar un total de 1.73 g (0.02 mol, 20 eq.). Después de la tercera adición se agregó 5 mL más de CH2Cl2, siendo el tiempo total de agitación de 24 h. Se filtró el MnO2, se lavó con abundante CH2Cl2 (30 mL) y se evaporó a presión reducida para dar 0.18 g de un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice relámpago eluyendo con una mezcla de AcOEt/hexano 15:85. Se obtuvieron 0.12 g (58%) de un aceite incoloro. Al eluir con una mezcla AcOEt/hexano 1:3 se aislaron 27 mg de alcohol recuperado.

IR (Película) ν 2214, 1680, 1167, 1124, 1033 cm^-1. RMN ¹H (300 MHz, CDCl3) δ 4.81 (t, 1H, J=3.3 Hz, H-COO), 4.42 (s, 2H, H2C-OTHP), 3.84 y 3.56 (m, 2H, H2C- O), 2.59 (c, 2H, J=7.5 Hz, H2C-C=O), 1.90-1.50 (sa, 6H, 3 H2C-THP), 1.15 (t, 3H, J=7.5 Hz, H3C-H2C).

20. 4-Oxo-hex-2-in-1-ol, 108

En un matraz se puso la cetona-THP (112 mg, 0.57 mmol) y el PTSP (14 mg, 0.057 mmol, 0.1 eq.), se disolvieron en 8 mL de EtOH y la mezcla de reacción se

HO

OTHP

106

O

OTHP

107

MnO₂, CH₂Cl₂, seco ^{4 1}

O

OTHP 107

O

OH 108

PTSP, EtOH 4 1

calentó por 1 h a 47-50 ^oC y por 1.5 h a 58 ^oC en un baño de aceite. Se evaporó el material volátil usando la bomba de vacío obteniéndose 91 mg de un aceite negro que se purificó por cromatografía en columna relámpago de gel de sílice. Para poder aplicar la muestra en la columna fue necesario agregar unas gotas de CH2Cl2 a la mezcla AcOEt/hexano, 1:4 usada como disolvente, pero el eluyente fue la mezcla anterior sin el CH2Cl2. Se obtuvieron 49 mg de producto (76%).

IR (Película) ν 3419, 2214, 1678, 1170, 1071, 1038 cm^-1. RMN ¹H (300 MHz, CDCl3) δ 4.44 (s, 2H, H2C-OH), 2.60 (c, 2H, J=7.2 Hz, H2C-C=O), 2.0 (sa, 1H, HO), 1.15 (t, 3H, J=7.2 Hz, H3C-H2C).

21. 2-Carbometoxietanoato de (3-propanoil-2-propinilo), 37

A una mezcla del cetoalcohol 108 (91 mg, 0.8 mmol) y el monoéster metílico del ácido malónico (96 mg, 0.8 mmol) en 7.5 mL de CH2Cl2 seco, se agregó bajo atmósfera de argón la DCC (188 mg, 0.88 mmol, 1.1 eq.) y la DMAP (11 mg, 0.08 mmol, 01 eq.). Se agitó a t.a. por 20 h, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 207 mg de una mezcla de un aceite y un sólido que se purificó por cromatografía en columna relámpago de gel de sílice disolviendo la muestra en una mezcla de AcOEt/hexano 3:7 con tres gotas de CH2Cl2. La elución se inició con hexano 100% y después con mezcla AcOEt/hexano 3:7 obteniéndose 111 mg (65%) del malonato mixto.

IR (Película) ν 2924, 2220, 1761, 1742, 1682, 1171, 1147 cm^-1. RMN ¹H (300 MHz, CDCl3) δ 4.90 (s, 2H, H2C-OCO), 3.77 (s, 3H, H3C-O), 3.46 (s, 2H, H2C(CO)2), 2.61 (c, 2H, J=7.2 Hz, H2CMe), 1.15 (t, 3H, J=7.2 Hz, H3C-H2C).

O

OH

108

O

O O

O OMe

37 HO

O OMe O

109 DCC, DMAP, CH2Cl2

2

22. 4-(2-Oxo-butil)-3-carbometoxi-2,5-dihidrofuran-2-ona, 79

En un matraz seco y bajo atmásfera de argón se lavó dispersión a 50% en aceite de NaH (33 mg, 0.71 mmol, 2.4 eq.) con hexano seco (3x0.5 mL). Se suspendió en 0.5 mL de THF seco, se enfrió a 0 ^oC y se agregó el cetomaloato 37 (62 mg, 0.24 mmol) disuelto en 3 mL de THF seco. La solución anaranjada resultante se agitó a 0 ^oC durante 5 h y a t.a. durante 14 h. Se diluyó con agua (10 mL), se removieron los volátiles en el ratavapor y se extrajo con AcOEt (5 mL) para remover el material nuetro (6 mg) el cual se descartó. La capa acuosa se aciduló con HCl al 10% y se extrajo con AcOEt (3x5 mL), se lavó con salución saturada acuosa de NaCl (1x5 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida dando 45 mg (75%) de un líquido anaranjado de pureza aceptable que se usó como tal en los experimentos de ciclización.

IR (Película) ν 1756, 1722, 1625, 1047 cm^-1. RMN ¹H (300 MHz, CDCl3) δ 4.89 (s, 2H, H2C-butenólida), 4.00 (s, 2H, H2C-C=), 3.82 (s, 3H, H3C-O), 2.57 (c, 2H, J=7.2 Hz, H2CMe), 1.05 (t, 3H, J=7.2 Hz, H3C-H2C).

O

O O

O OMe

O MeO

O O

O NaH

THF

37 79