Método general para preparar acetales de bis(trimetilsilil)cetena

En un reactor de tres bocas equipado con un embudo de adición en atmósfera inerte, se preparó diisopropialamiduro de litio (LDA) a -78 ° utilizando como disolvente 80 mL de tetrahidrofurano anhidro (THF).Transcurrido el tiempo se adicionó gota a gota el acetal de trimetilsilil éster, después de 30 minutos a -78°C se adiciono gota a gota el cloruro de trimetilsilano. La mezcla se dejó reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente. Transcurrido éste tiempo la mezcla de reacción se filtró sobre celita bajo atmósfera de nitrógeno. Finalmente el producto se purificó por destilación a presión reducida.

2-Metil-1-[(1,1,1-trimetilsilil)oxi]-1-propenil(1,1,1-trimetilsilil) éter (2a)

El compuesto 2a se preparó con 16 mL (16.13 gramos, 100.61 mmoles) del compuesto 1a, 15.50 mL (11.19 gramos, 110 mmoles) de diisopropilamina, 94.82 mL (1.16M, 110 mmoles) de n-BuLi y 13.48 mL (11.95 gramos, 110 mmoles) de cloruro de trimetilsilano, el producto es un líquido incoloro de aroma característico que destiló a 68 °C con rendimiento de 49.28 % (11.53 gramos, 49.59 mmoles), fórmula mínima C₁₀H₂₄O₂Si₂, peso molecular 232.47 g/mol.¹H RMN (CDCl₃, 300MHz) _max ppm: 0.17 (s, 18H, SiMe3, H¹), 1.50 (s, 6H, CH3, H⁴); ¹³C RMN (CDCl3, 75MHz)

max ppm: 0.3 (6C, SiMe3, C¹), 17.1 (2C, CH3, C⁴), 88.1 (CH, C³), 144.8 (C=C, C²).

Ciclohexiliden[(1,1,1-trimetilsilil)oxi]metil-(1,1,1-trimetilsilil) éter (2b)

Para preparar el compuesto se partió de 15 mL (~15 gramos, 6.25 mmoles) de ciclohexanocarboxilato de 1,1,1-trimetilsililo 1b, 9.62 mL (6.94 gramos, 68 mmoles) de diisopropilamina, 43.2 mL (1.59 M, 68 mmoles, 1.59M) de n-butil litio (n-BuLi) y 8.6 mL (7.46 gramos, 68 mmoles) de cloruro de trimetilsilano. Se obtuvo un líquido incoloro de aroma característico que destiló a 90°C, con rendimiento de 80.35 %

(14.64 gramos, 53.71 mmoles), fórmula mínima C13H28O2Si2, peso molecular 272.53 g/mol. ¹H RMN (CDCl3, 300MHz) max ppm: 0.16 (s, 18H, SiMe3, H¹), 0.24 (s, 2H, CH2, H⁶), 1.42 (s, 4H, CH2, H⁵), 2.0 (s, 4H, CH2, H⁴);¹³C RMN (CDCl3, 75MHz)

max ppm: 0.28 (6C, SiMe3, C¹), 27.0 (CH2, C⁶), 27.5 (4C, CH2, C^4,5), 96.8 (C=C, C³), 142.5 (C=C, C²).

VI.4. Método general para preparar Ácidos N-[(trifluorometan)sulfonil]-1,4-dihidro-4-piridinilcarboxílicos

En un matraz de fondo redondo de 100 mL con agitador magnético bajo atmósfera de inerte de Nitrógeno y en baño de acetona-hielo seco a -30°C, se colocaron 20 ml de diclorometano anhidro como disolvente y adicionaron gota a gota y con jeringa, piridina y anhídrido trifluorometansulfónico, observándose la formación de un precipitado blanco (trifluorometansulfonato de N- [(trifluorometan)sulfonil]piridonio) la solución se dejo en agitación durante 10 minutos manteniendo la temperatura constante; transcurrido el tiempo se adicionó gota a gota el acetal de bis(trimetilsilil)cetena correspondiente. Después de cinco minutos se retiro el baño y dejo alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla se dejó en agitación durante diecisiete horas.

Posteriormente, a la solución de color verde oscuro obtenida se adicionaron 30 mL de agua destilada y se realizó la extracción con diclorometano (4 X 10 mL), las fracciones orgánicas colectadas se evaporaron en el rotavapor a temperatura ambiente; el producto obtenido se purificó mediante extracción selectiva con diclorometano y solución básica de Na₂CO₃ (pH 9) y HCl al 37%, obteniéndose un producto blanco.

Ácido 2-Metil-2-{1-(trifluorometan)sulfonil]-1,4-dihidro-4- piridinil}propanoico (4a)

En la síntesis de 4a se utilizaron 0.5 mL (0.51 gramos, 6.47 mmoles) de piridina, 1 mL (1.83 gramos, 6.47 mmoles) de anhídrido trifluorometansulfónico, y 2.25 mL (2.25 gramos, 9.71 mmoles) de acetal 2a después de purificar mediante

extracción selectiva se obtuvo un producto sólido cristalino que funde de 107.1 a 108.4 °C con rendimiento de 75.42 % (1.46 gramos, 4.87 mmoles), fórmula mínima C10H12NSO4F3

,

ppm: 1.18 (s, 6H, CH₃, H⁶), 3.39 (s, CH, H⁴), 5.09 (dd, 2H, CH, H³,J=3.03), 6.55 (d, 2H, CH, H²,J=7.71), 11.30 (s, OH); ¹³C RMN (CDCl₃, 75MHz) _max ppm: 21.3 (2C, CH3, C⁶), 39.4 (CH, C⁴), 46.8 (C, C⁵), 109.6 (2C, CH, C³), 123.8 (2C, CH, C²), 119.6 (CF3, C¹, J=324.79), 183.4 (C=O, C⁷); IR max: 3200-2500, 1706, 936 (ácido carboxílico), 1472 y 1363 (metilos); 1415, 1166, 1235 y 703 (trifluorometansulfronilo);EM- IE⁺ [M-1] ⁺=298 (m/z).

Ácido 1-{1-[(Trifluorometan)sulfonil]-1,4-dihidro-4-piridinil}- 1-ciclohexanocarboxílico (4b)

Para sintetizar el ácido 4b se preparó in situ la sal de piridonio, utilizando 2 mL (2.04 gramos, 25.88 mmoles,) de piridina y 4.34 ml (7.29 gramos , 25.88 mmoles) de anhídrido trifluorometansulfónico, a la que se adicionaron 7 mL (7.03 gramos, 25.88 mmoles,) de ciclohexiliden[(1,1,1-trimetilsilil)oxi]metil-(1,1,1- trimetilsilil) éter 2b después de purificar se obtuvo un sólido blanco con punto de fusión de 133.9 a 135.8 °C en rendimiento de 96.63 % (8.46 gramos, 24.93 mmoles), fórmula mínima C13H16NSO4F3, peso molecular 339.33 g/mol. ¹H RMN (CDCl3, 300MHz,) max ppm: 1.17-1.39 (m, 4H, CH2, H⁸), 1.67 (d, 2H, CH2, H⁹,J=8.4), 2.04 (d, 4H, CH₂, H⁶,J=12.0), 3.19 (s, CH, H⁴), 5.10 (dd, 2H, CH, H³J=4.1,4.2, 8.4), 6.54 (d, 2H, CH, H², J=8.1), 9.27 (s, OH); ¹³C RMN (CDCl₃, 75MHz) _max ppm: 20.3 (CH2, C⁸), 20.7 (CH2, C^8’), 25.1 (CH2, C⁹), 33.4 (CH2, C⁶), 33.6 (CH2, C^6´), 38.6 (CH, C⁴), 50.2 (C, C⁵), 108.5 (2C, CH, C³), 120.9 (2C, CH, C²), 119.5 (CF3, C¹,J=319.75), 171.7 (C=O, C⁷, J=321.75, 315 y 322.5); IR max: 3300-2500, 1688 y 941 (ácido carboxílico); 2945, 2856, 2617, 1452 y 724 (metilenos); 1412, 1166, 1245 y 700

(trifluorometansulfonilo);EM-IE⁺ [M-1] ⁺=338 (m/z)

VI.5. Método general para preparar N-[(trifluorometan)sulfonil] iodolactonas bicíclicas [3.3.1]

En un matraz de fondo redondo de 100 mL con agitador magnético bajo atmósfera de inerte de Nitrógeno, se colocaron el ácido N-[(trifluorometan)sulfonil]- 1,4-dihidro-4-piridinil carboxílico correspondiente y 40 ml de diclorometano como disolvente, posteriormente se adicionó con cánula una solución de iodo (I2)en 10 mL de solución saturada de carbonato de sodio (Na₂CO₃), la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 4 días a temperatura ambiente, transcurrido el tiempo se observó una solución anaranjada, a la cual se le adicionaron 40 mL de sulfito de sodio (Na2SO3) al 10 % y posteriormente se realizaron extracciones con diclorometano (4 X 10 mL), después de evaporar el disolvente con rotavapor a temperatura ambiente, el producto obtenido se purificó mediante cromatografia en columna de silica utilizando como eluyentes hexano / acetato de etilo.

9-Iodo-4,4-dimetil-8-[(trifluorometan)sulfonil]-2-oxa-8- azabiciclo[3.3.1]non-6-en-3-ona (5a)

La lactona 5a se preparó con 0.51 gramos (1.69 mmoles) de ácido 4a y 457 gramos (1.8 mmoles) de iodo (I₂), después de purificar se obtuvo un sólido cristalino de color amarillo que funde de 110.3 a 111.4 °C con rendimiento de 74.34 % (0.5386gramos, 1.26 mmoles), fórmula mínima C13H15NISO4F3, peso molecular 425.159 g/mol. ¹H RMN (CDCl3, 300MHz,) max ppm: 1.41 (s, 3H, CH3, H⁹), 1.47(s, 3H, CH₃, H¹⁰), 2.51 (m, CH, H⁴,J=1.9 y 4.4), 5.09 (m, CH, H³J=1.7 , 1.9, 1.95), 5.38 (ddd, CH, H⁵, J=1.9), 6.07 (s, CH, H²), 6.56 (d, CH, H⁶, J=8.4); ¹³C RMN (CDCl3, 75MHz) max ppm: 26.0 (2C, CH3, C^9,10), 27.1 (CH, C³), 44.0 (CH, C⁴), 46.3 (C, C⁸), 84.6 (CH, C²), 109.0 (CH, C⁵), 120.5 (CH, C⁶), 119.0(CF3, C¹, J=320.7 Hz), 171.7 (C=O, C⁷); IR max: 1762, 1355 y 1071 (carbonilo de -lactona); 2934 y 2876, 1475

(metilos); 1412, 1145, 1230 y 717 (trifluotometansulfonilo), <600 (halogenuro); EM-IE⁺ M^+.=425 (m/z).

9-Iodo-4-espirociclohexan-8-[(trifluorometan)sulfonil]-2-oxa-8- azabiciclo[3.3.1]non-6-en-3-ona (5b)

Para preparar la lactona 5b se utilizaron 0.5 gramos (1.47 mmoles) de ácido1- {1-[(trifluorometan)sulfonil]-1,4-dihidro-4-piridinil}-1-ciclohexanocarboxílico 4b y 0.37 gramos (1.47 mmoles) de iodo (I2), el producto obtenido es un sólido cristalino amarillo pálido con punto de fusión 131.8-133.5°C con rendimiento de 96.67 % (0.66 gramos, 1.42 mmoles), fórmula mínima C₁₃H₁₅NISO₄F₃, peso molecular 465.22 g/mol. ¹H RMN (CDCl3, 300MHz,) max ppm: 1.44 (m, 4H, CH2, H¹⁰), 1.77 (m, 2H, CH2, H¹¹) 2.07 (m, 4H, CH2, H⁹) 2.90 (dd, CH, H⁴,J=6.3), 5.05 (m, CH, H³J=1.8 y 1.8), 5.37 (ddd, CH, H⁵, J=1.9 y 2.6), 6.04 (s, CH, H²), 6.57 (d, CH, H⁶, J=8.4);¹³C RMN(CDCl₃, 75MHz) _max ppm: 20.7 y 21.3 (CH₂, C¹⁰), 25.1 (CH₂, C¹¹), 32.4 (CH, C³), 33.1 y 33.5 (CH₂, C⁹), 38.5 (CH, C⁴), 50.1 (C, C⁸), 83.8 (CH, C²), 108.3 (CH, C⁵), 120.8 (CH, C⁶), 119.4 (CF3, C¹, J=319.3 Hz), 171.7 (C=O, C⁷); IR max: 2948, 2870 y 1460 (metilenos); 1753, 1354 y 1072 (carbonilo de lactona); 1412, 1122, 1225⁷⁷ y 714(trifluorometansulfonilo); <600 (halogenuro); EM-IE⁺M^+.=464 (m/z).