Marcadores de estrés oxidativo

la fibrinolisis), y PAI-1 como inhibidor del anterior (estimula la formación del trombo). El desbalance en la producción de estas moléculas, producido por lesiones endoteliales, favorece la generación de PAI-1, disminuyendo la actividad fibrinolítica y favoreciéndose la trombosis intravascular ⁽³⁰⁴⁾.

- Además, parece que las LDL oxidadas son reconocidas por un receptor celular inespecífico, cuya funcionalidad no se modifica por la entrada de colesterol a la célula, y son internalizadas continuamente.

Cuando todo esto ocurre en células, como las del endotelio vascular, y su capacidad de almacenamiento de colesterol se sobrepasa, entran en un proceso de apoptosis o muerte celular, liberando factores proaterogénicos que desarrollan un papel importante en el proceso aterosclerótico.

En este proceso, la inflamación es un factor relevante, y la oxidación de cLDL contribuye a la misma, formando nuevos epítopos en la lipoproteína y desencadenando la reacción inflamatoria mediada por linfocitos T, que las reconocen como extrañas, interviniendo en la diferenciación de monocito a macrófago ⁽³⁰⁹⁾; además, estimulan la secreción de citoquinas y glicoproteínas en la superficie celular del endotelio, que convierten a la cLDL en altamente oxidada, susceptible de ligarse a receptores celulares no regulados, que saturan las células de colesterol y favorecen la formación de las células espumosas.

La significación clínica de LDL oxidada es todavía incierta, y las referencias bibliográficas, todavía escasas y no siempre unánimes:

a) Toru y colaboradores ⁽³¹⁰⁾ han estudiado los niveles circulantes de esta lipoproteína modificada en pacientes con enfermedad arterial coronaria, y han encontrado niveles significativamente más elevados que en sanos, especialmente en varones jóvenes.

b) Xiao-Ping ⁽³¹¹⁾ demuestra que regula la expresión de la metaloproteinasa 9, y su inhibidor tisular en los macrófagos, siento ésta su implicación proaterogénica.

c) Wang y Greiberger ⁽³¹²⁾ sugieren que es la matriz extracelular la que retiene la cLDL a la íntima en el estadio inicial, por su unión más fuerte debido a su condición oxidada.

d) Sigurdardotti y colaboradores ⁽³¹³⁾ demuestran una relación entre las concentraciones plasmáticas de LDL oxidada, en pacientes con síndrome metabólico, y constatan cifras bajas de la misma en pacientes sin factores de riesgo.

e) Otros estudios ⁽³¹⁴⁾ han concluido que el nivel de LDL oxidada, en pacientes con intolerancia a la glucosa, era mayor que en sanos; asimismo, Song y colaboradores establecen relación entre LDL oxidada y retinopatía diabética.

f) Grundy ⁽³¹⁵⁾ cuestiona si los factores de riesgo conocidos para enfermedad coronaria (hipertensión, tabaco, niveles de cHDL y diabetes), podrían ejercer su efecto aterogénico facilitando o permitiendo la oxidación de cLDL.

g) Reduce la función fibrinolítica y favorece un estado protrombótico, al inducir la expresión de factor tisular y del PAI-1 ⁽³¹⁶⁾.

Se ha descrito que modificaciones menores en la partícula de cLDL la hacen altamente inmunogénica, lo que estimula la formación de anticuerpos frente a éstas ⁽³¹⁷⁾. Aunque existe controversia en cuanto al papel de esta inmunidad ⁽³²⁷⁾, se han llegado a detectar en la mayoría de los pacientes con lesiones ateroscleróticas avanzadas ⁽³¹⁸⁾, demostrándose el incremento de sus concentraciones en pacientes con aterosclerosis coronaria (319, 320, 321) y enfermedad arterial cerebral o periférica; igualmente, los anticuerpos anti- LDL oxidada se han relacionado con la predicción de progresión de lesiones ateroscleróticas en la carótida, además, su presencia se ha asociado con un alto riesgo de reestenosis después de realizar una angioplastia coronaria percutánea ⁽³²²⁾.

Los ac-LDL oxidada se han llegado a detectar en las placas de ateroma

(323). Por otro lado, se ha demostrado que la captación, de los

inmunocomplejos que contienen LDL oxidada, por el macrófago conduce a la transformación de éste en célula espumosa y a su activación posterior ^{(324, 325)}. Además, se ha observado que la activación del macrófago por los inmunocomplejos, que contengan LDL oxidada, provoca un incremento en la secreción de factor de necrosis tumoral e IL-1 ⁽³²⁶⁾, y se sabe que ambas moléculas tienen un considerable impacto en el desarrollo de arterosclerosis.

En general, se ha podido observar una elevación de los anticuerpos anti-LDL oxidada ante la presencia de factores de riesgo vascular:

envejecimiento, mayor IMC, cintura abdominal, concentración de colesterol

total y colesterol LDL, sugiriendo que valores plasmáticos elevados de estos anticuerpos se asocian a un mayor riesgo arteriosclerótico (321, 323, 328).

1.5.3.2. Mieloperoxidasa (MPO)

Es una glicoproteína constituida por 4 subunidades que forman 2 homodímeros; cada uno de ellos contiene una subunidad alfa (pesada) de aproximadamente 59 kDa, y una subunidad beta (ligera) de aproximadamente 14 kDa; su peso molecular se estima entre 130-150 kDa.

Las subunidades pesadas se unen a través de un enlace disulfuro simple, y a cada una de ellas se le une, covalentemente, un grupo prostético hemo; son las únicas glicosiladas y contienen entre 2-4% de carbohidratos ^{(329, 330)}.

Está ampliamente distribuida en el organismo y sus fuentes fundamentales la constituyen los leucocitos (neutrófilos y monocitos) y macrófagos. Se ha aislado a partir de fluidos biológicos (331, 332) (saliva, líquido sinovial y semen, entre otros) y diferentes tejidos ^{(333, 334)} (corazón, riñón, piel, hígado y placenta); se almacena en los gránulos azurófilos de los leucocitos, y es liberada al líquido extracelular en respuesta a procesos inflamatorios.

Juega un importante papel en la acción microbicida, mediante la generación de ácido hipocloroso (335, 336), potente agente antimicrobiano, tras oxidación del ión cloro. Sin embargo, puede ser capaz de actuar sobre las células del propio organismo, en el caso de una activación prolongada y extendida; en estos casos, el alto poder oxidante participaría en el desajuste del estado rédox, y consecuentemente, podría provocar estrés oxidativo sistémico; dado el amplio espectro de reactividad, este ácido es un mediador del daño a células y tejidos en numerosos procesos inflamatorios ^{(337, 338)}.

El incremento de la actividad de la MPO se ha observado en varios procesos patológicos, y está asociado con un aumento del riesgo de estrés oxidativo, como en el caso de las enfermedades infecciosas (339, 340) (locales o sistémicas), inflamatorias (artritis reumatoide) y la isquemia (341, 342); en ellos, se ha encontrado un aumento significativo de su actividad, en proporción directa al número de neutrófilos infiltrados en el tejido, lo que se puede utilizar como índice de migración leucocitaria y, por lo tanto, de estrés oxidativo ⁽³³⁴⁾.

Este marcador es capaz de generar moléculas reactivas, que dañan lípidos y proteínas, y parece contribuir a la aterogénesis a través de las reacciones oxidativas que cataliza. El sistema MPO-H²O², al tener como sustrato la L-tirosina, produce radical tirosilo, que es capaz de estimular la peroxidación lipídica, reacción vital para la transformación de las LDL en partículas aterogénicas ^{(343, 344)}.

La activación leucocitaria, y su adhesión al endotelio vascular, liberaría MPO, que alteraría la función endotelial y favorecería la formación de la placa de ateroma ⁽³⁴⁵⁾; participa en procesos inflamatorios crónicos que se desarrollan en gran medida con la edad, y podrían favorecer la aparición de enfermedades cardiovasculares (346, 347); por ello, se ha propuesto como marcador de enfermedad vascular coronaria (342, 348, 349).

1.5.3.3. Metaloproteinasas (MMP)

Son enzimas proteolíticas que se encargan de la remodelación de la matriz extracelular, pudiendo degradar todos los constituyentes de ésta.

Se expresan a niveles bajos en los tejidos normales, pero se sintetizan y activan rápidamente en situaciones que requieren la remodelación tisular. A nivel transcripcional, la interleukina-1, el factor de necrosis tumoral alfa y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, tienen efecto estimulador ⁽³⁵⁰⁾ sobre ellas.

Parecen estar implicadas en los estadios iniciales del desarrollo de la placa de ateroma, ya que los macrófagos activados ⁽³⁵¹⁾ son capaces de liberarlas, llegando a destruir la matriz extracelular del conectivo y, al disminuir la cantidad de colágeno, hacen a la placa de ateroma más frágil, por lo que la inflamación arterial, además, facilita la rotura de la misma y, consiguientemente, la aparición de patología isquémica.