METODOLOGÍAS Y DATOS ESPECTROSCÓPICOS DE LOS COMPUESTOS OBTENIDOS

4-(Benciloxi)-2-hidroxibenzaldehído [89]. A una disolución de 2,4- dihidroxibenzaldehído (1 g, 7.24 mmol) en acetonitrilo (25 mL), se le agregaron NaHCO3 (0.69 g, 8.25 mmol) y KI (0.12 g, 0.72 mmol). La mezcla se calentó a 60 ºC y se le adicionó BnBr (1.1 mL, 9.41 mmol).

La temperatura se elevó a reflujo y se mantuvo durante 3 h. El disolvente se removió a presión reducida y el crudo se extrajo con acetato de etilo, lavando con 50 mL de agua y 50 mL de HCl 2 M. La fase orgánica se lavó adicionalmente con una disolución de K2CO3 al 3% y después se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se removió a presión reducida, y el semisólido resultante se disolvió en 35 mL de TBME a 40-50 ºC, se enfrío a 30 ºC y se le adicionaron 50 mL de hexano. A continuación la solución se enfrío a 0 ºC y se mantuvo en agitación por espacio de 5 h. El sólido formado se recuperó por filtración a vacío y se lavó con 50 mL de una mezcla fría de hexano:TBME (1:1 en volumen). El producto se obtuvo como un sólido rosado (1.32 g, 80%); p.f. : 76 ºC; IR (pastilla KBr) ν, cm^-1: 2849, 1631, 1222, 760; RMN H¹ (300 MHz, CDCl3) δ/ppm:

5.11 (s, 2H), 6.51 (d, Jm = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, Jo = 8.4 Hz, Jm = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 6H), 9.71 (s, 1H), 11.48 (s, 1H, intercambia con D2O); RMN ¹³C (75.5 MHz, CDCl3) δ/ppm: 194.4, 165.8, 164.4, 135.6, 135.3, 128.7, 128.4, 127.5, 115.3, 108.9, 101.6, 70.3; EM (IE) m/z: 228 (M⁺, 21%), 91 (M1+: M⁺ -137, 100%).

BnO OH

H O

4-Benciloxi-2-(3-metilbut-2-eniloxi)benzaldehído [90]. A una disolución de 89 (1 g, 4.38 mmol) en 20 mL de tolueno y bajo agitación vigorosa se le adicionaron 20 mL de una solución al 40%

de NaOH y (Bu)4N⁺I^- (2.10 g, 5.69 mmol). Después de 20 minutos, a la emulsión formada se le adicionó cloruro de prenilo (0.64 mL, 5.69 mmol), se elevó la temperatura hasta 60 ºC y se mantuvo bajo agitación por 5 h.

Se dejó enfriar a t. a. y sin pretratamiento se extrajo con AcOEt, lavando posteriormente con 50 mL de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando un sistema hexano:AcOEt (9:1) como eluyente, lo que permitió aislar el compuesto 90 puro como un sólido amarillo pálido (1.26 g, 97%); p.f. : 60 ºC; IR (pastilla KBr) ν, cm^-1: 2931, 2858, 1666, 1598, 1260, 1183, 1005; RMN ¹H (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 1.74 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.48 (tq, J = 6.6 Hz, Jcis, trans = 1.5 Hz, -C-CH=C-, 1H), 6.53 (d, Jm = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, Jo = 8.7 Hz, Jm = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.81 (d, Jo = 8.7 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H);

RMN ¹³C (75.5 MHz, CDCl3) δ/ppm: 188.5, 165.1, 163.0, 138.7, 135.9, 130.3, 128.7, 128.3, 127.5, 119.4, 118.7, 106.5, 99.8, 70.3, 65.4, 25.7, 18.3; EM (IE) m/z: 296 (M⁺, 4%), 274 (M1+: M⁺ -22, 24%), 228 (M2+: M1+ -46, 60%), 91 (M3+: M2+ -137, 100%), 69 (M4+: M3+ -22, 51%), 41 (M5+: M4+ -28, 21%); EMARFAB calculado para C19H21O3 : [M+1]

297.1491. Encontrado: 297.1490.

BnO O

H O

4-(Benciloxi)-2-hidroxi-3-(3-metilbut-2-enil)benzaldehído [91]. A una disolución de 90 (1 g, 3.37 mmol) en benceno (6 mL) y bajo agitación vigorosa se le agregaron 2.5 equivalentes en peso de montmorillonita KSF^® (2.50 g). La suspensión se agitó por 36 h y sin pretratamiento se filtró a vacío sobre celita. Se lavó adicionalmente con 60 mL de AcOEt y se concentraron las aguas madres a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando un sistema hexano:AcOEt:Et3N (94:2:4) como eluyente, lo que permitió aislar el compuesto 91 puro como un sólido amarillento (0.56 g, 56%); p.f. : 62 ºC; IR (pastilla KBr) ν, cm^-1: 2968, 2919, 1645, 1501, 1252, 1083, 734; RMN¹H (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 1.67 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 3.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.23 (tq, J = 8.4 Hz, Jcis, trans = 1.2 Hz, -C-CH=C-,1H), 6.60 (d, Jo = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, Jo = 8.7, 1H), 7.34-7.41 (m, 5H), 9.70 (s, 1H), 11.46 (s, 1H, intercambia con D2O); RMN¹³C (75.5 MHz, CDCl3) δ/ppm:

194.7, 163.1, 160.9, 136.2, 133.5, 132.1, 128.6, 128.1, 127.2, 121.6, 117.5, 115.7, 104.3, 70.3, 25.8, 21.6, 17.8; EM (IE) m/z: 296 (M⁺, 24%), 205 (M1+: M⁺ -91, 92%), 91 (M2+: M1+ -114, 100%); EMARFAB calculado para C19H21O3 : [M+1] 297.1491.

Encontrado: 297.1490.

BnO OH

H O

5-(Benciloxi)-3-hidroxi-2,2-dimetilcromano-8-carbaldehído [92].

A una disolución de AMCPB al 83.5% de pureza (0.42 g, 2.03 mmol) y APTS (0.06 g, 0.34 mmol) en CHCl3 (10 mL)a 0 ºC y bajo atmósfera inerte, se le adicionó rápidamente 91 (0.50 g, 1.68 mmol) disuelto en CHCl3 (5 mL). Después de 20 minutos la mezcla se llevó a t.a. y se mantuvo en agitación por 2 h. Sin pretratamiento la mezcla se extrajo con 60 mL de CH2Cl2, y se lavó disoluciones de NaHCO3 al 5%, agua y salmuera (50 mL de c/u). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se removió a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando un sistema hexano:AcOEt (7:3) como eluyente, lo que permitió aislar el compuesto 92 puro como un aceite claro (0.44 g, 83%), que se descompone a t. a.; IR (película) ν, cm^-1: 3432, 1667, 1595, 1285, 1265, 1091; RMN¹H (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 1.38 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.82 (sa, 1H, intercambia con D2O), 2.75 (dd, Jax-ax = 5.4 Hz, Jgem = 17.7 Hz, 1H), 2.99 (dd, Jax-eq, eq-eq = 5.4 Hz, Jgem = 17.5 Hz, 1H), 3.87 (t, Jax-eq, eq-eq = 5.4 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 6.58 (d, Jo = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H), 7.73 (d, Jo = 8.7 Hz, 1H), 10.33 (sd, J = 0.9 Hz, 1H); RMN¹³C (75.5 MHz, CDCl3) δ/ppm: 188.6, 162.3, 156.7, 136.2, 128.7, 128.2, 128.0, 127.2, 119.0, 108.6, 103.9, 77.8, 70.3, 68.8, 26.4, 24.8, 21.7; EM (IE) m/z: 312 (M⁺, 18%), 91 (M1+: M⁺ -221, 100%), 58 (M2+: M1+ -33, 20%), 43 (M3+: M2+ -15, 42%); EMARFAB calculado para C19H21O4 : [M+1] 313.1440.

Encontrado: 313.1440.

BnO O

OH H O

3,5-Bis(benciloxi)-2,2-dimetilcromano-8-carbaldehído [93]. A una disolución del cromano 92 (0.40 g, 1.28 mmol) en THF anhidro (5 mL) y bajo atmósfera inerte, se le agregó NaH al 60% (0.06 g, 1.53 mmol) y (Bu)4N⁺I^- (0.09 g, 0.26 mmol). Después de 15 minutos a la suspensión se le adicionó lentamente BnBr (0.18 mL, 1.53 mmol). Se mantuvo en agitación por 2 h y se le adicionaron 5 mL de MeOH para detener la reacción. La reacción se extrajo con AcOEt (50 mL) y se lavó con agua y salmuera (50 mL de c/u), y finalmente la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se removió a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando un sistema hexano:AcOEt (7:3) como eluyente, lo que permitió aislar el compuesto 93 puro como un aceite claro (0.48 g, 90%); IR (película) ν, cm^-1: 2863, 1674, 1596, 1284, 1095; RMN¹H (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 1.35 (s, 1H), 1.42 (s, 1H), 2.70 (dd, Jax-ax = 7.5 Hz, Jgem = 17.1 Hz, 1H), 2.99 (dd, Hz, Jax-eq, eq-eq = 5.4 Hz, Jgem = 17.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, Jax-eq, eq-eq = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, Jgem = 12.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.56 (d, Jo = 8.7 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 10H), 7.72 (d, Jo = 8.4 Hz, 1H), 10.32 (sd, J

= 0.9 Hz, 1H); RMN¹³C (75.5 MHz, CDCl3) δ/ppm: 188.8, 162.0, 156.9, 138.1, 136.3, 128.6, 128.3, 128.2, 127.7, 127.2, 118.9, 109.2, 103.6, 77.4, 75.3, 71.4, 70.2, 25.7, 22.8, 21.1; EM (IE) m/z: 402 (M⁺, 14%), 311 (M1+: M⁺ -91, 24%), 91 (M2+: M1+ -220, 100%), 65 (M3+: M2+ -26, 13%); EMARFAB calculado para C26H27O4 : [M+1] 403.1909.

Encontrado: 403.1901.

BnO O

OBn H O

N-((3.5-Bis(benciloxi)-2,2-dimetilcromano-8-il)metil)-2-

metilpropan-2-amina [94]. A una disolución del aldehído 93 (0.40 g, 1 mmol) en MeOH absoluto (5 mL), se le adicionó t-BuNH2 (0.21 mL, 2 mmol), 3 gotas de HCl 5M en MeOH y después se agitó por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se trató con NaBH4 (0.03 g, 0.80 mmol) y se agitó por 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con AcOEt (50 mL), realizando posteriormente lavados con agua y salmuera (50 mL de c/u); la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se removió a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando un sistema hexano:AcOEt:Et3N (50:49:1) como eluyente, lo que permitió aislar el compuesto 94 puro como un aceite amarillo (0.43 g, 95%); IR (película) ν, cm^-1: 2967, 2867, 1604, 1097; RMN ¹H (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 1.17 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.65 (sa, 1H, intercambia con D2O), 2.61 (dd, Jax-ax = 8.4 Hz, Jgem = 17.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, Jax-eq, eq-eq = 5.7 Hz, Jgem = 17.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, Jax- eq, eq-eq = 5.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, Jgem = 11.4 Hz, 2H), 4.65 (dd, Jgem = 12.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.41 (d, Jo = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, Jo = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.42 (m, 10H); RMN

13C (75.5 MHz, CDCl3) δ/ppm: 156.1, 151.5, 138.5, 137.5, 128.4, 128.3, 127.9, 127.7, 127.6, 127.2, 121.6, 109.3, 102.9, 76.4, 76.2, 71.3, 69.9, 50.6, 42.7, 29.0, 26.2, 23.3, 20.3; EM (IE) m/z: 458 (M⁺, 8%), 444 (M1+: M⁺ -14, 27%), 387 (M2+: M1+ -57, 87%), 181 (M3+: M2+ -206, 14%), 91 (M4+: M3+ -90, 100%); EMARFAB calculado para C30H38NO3 : [M +1] 460.2852. Encontrado: 460.2846.

BnO O

OBn HN

N-((3.5-bis(benciloxi)-2,2-dimetilcromano-8-il)metil)-N-

((O-etilxantato)carbonil)-2-metilpropan-2-amina [95]. A una disolución de trifosgeno (0.19 g, 0.64 mmol) en CH2Cl2

(5 mL) a 0 ºC se le adicionó la N-t-butilbencilamina 94 (0.42 g, 0.91 mmol), seguido por la adición gota a gota de Et3N (0.43 mL, 3.09 mmol). La mezcla se agitó por 10 minutos a t.

a. y el disolvente se removió bajo presión reducida. El crudo del cloruro de carbamoilo obtenido, se disolvió en 5 mL de acetonitrilo y se trató con la sal de potasio del ácido O- xantático (0.13 g, 0.82 mmol), y se agitó por 15 minutos a t. a. El acetonitrilo se removió a presión reducida y el crudo se extrajo con CH2Cl2 lavándolo con agua y salmuera (50 mL de c/u). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se removió a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna usando un sistema hexano:AcOEt (92:8) como eluyente, lo que permitió aislar el compuesto 95 puro como un aceite amarillo (0.50 g, 91%); IR (Disolución CHCl3) ν, cm^-1: 3012, 2985, 1681, 1605, 1242, 1099, 1040; RMN ¹H (300 MHz, CDCl3) δ/ppm:

1.26 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.63 (dd, Jax-ax = 8.4 Hz, Jgem = 16.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, Jax-eq, eq-eq = 5.4 Hz, Jgem = 17.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, Jax-ax = 8.2 Hz, Jax-eq, eq-eq = 5.4 Hz, 1H), 4.64 (dd, Jgem = 12.0 Hz, 2H), 4.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.48 (d, Jo = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, Jo = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 10H); RMN¹³C (75.5 MHz, CDCl3) δ/ppm: 208.1, 160.3, 156.3, 150.1, 138.4, 137.2, 128.5, 128.3, 127.8, 127.7, 127.6, 127.2, 125.0, 118.6, 109.4, 102.7, 76.7, 76.2, 71.3, 70.4, 70.0, 60.4, 46.0, 28.2, 26.0, 23.2, 20.6, 13.6.

BnO O

OBn N

O S O

3 , 5 - B i s ( b e n c i l o x i ) - 8 -t e r t- b u t i l - 2 , 2 - d i m e t i l - 3 , 4 , 8 , 9 - tetrahidropirano[2,3-e]isoindolin-7(2H)-ona [96]. El xantato 95 (0.40 g, 0.66 mmol), se disolvió en DCE (10 mL) y se calentó a reflujo.

A la disolución se le adicionó DLP (0.31 g, 0.78 mmol) en porciones de 0.077 g/h hasta completar 4 h. La reacción se siguió por CCF, y una vez que terminó, el disolvente fue removido a presión reducida. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna usando un sistema hexano:AcOEt (92:8) como eluyente y se aisló el compuesto 96 puro como un sólido blanco (0.29 g, 90%); p.f. : 196 ºC; IR (Disolución CHCl3) ν, cm^-1: 3003, 2929, 1667, 1365; RMN ¹H (300 MHz, CDCl3) δ/ppm: 1.31 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 2.76 (dd, Jax-ax = 7.2 Hz, Jgem = 17.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, Jax-eq, eq-eq = 5.1 Hz, Jgem = 17.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, Jax-eq, eq-eq = 5.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, Jgem = 17.1 Hz, 2H), 4.65 (dd, Jgem = 12.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.27-7.45 (m, 10H); RMN¹³C (75.5 MHz, CDCl3) δ/ppm: 169.2, 157.6, 148.3, 138.3, 137.0, 134.0, 128.5, 128.3, 127.9, 127.8, 127.7, 127.3, 121.6, 112.4, 97.1, 76.9, 75.9, 71.4, 70.3, 54.4, 46.1, 28.1, 25.8, 23.4, 21.3; EM (IE) m/z: 485 (M⁺, 20%), 470 (M1+: M⁺ -15, 38%), 91 (M2+: M1+ -379, 100%);

EMARFAB calculado para C31H36NO4 : [M+1] 486.2644. Encontrado: 486.2647.

BnO O

OBn O N

O H

O OH

6 1 7

3 12

8 5

9 4

13 11 11

[89]

P.M. : 228.24 g mol^-1

Figura 7. Espectros de RMN¹H y ¹³C del compuesto 89

Figura 8. Espectro de IR del compuesto 89

Figura 9. Espectro de masas del compuesto 89

O H

O O

6 1 7

10 8 5

9 4

12 11

15 14

[90]

P.M. : 296.36 g mol^-1

13 15 16 17

Figura 10. Espectros de RMN¹H y ¹³C del compuesto 90

Figura 11. Espectro de IR del compuesto 90

Figura 12. Espectro de masas del compuesto 90

O H

O OH

2 6 1 7

3 10

8 5

9 4

13 11 16

[91]

P.M. : 296.36 g mol^-1

14 16 17 18

Figura 13. Espectros de RMN¹H y ¹³C del compuesto 91

Figura 14. Espectro de IR del compuesto 91

Figura 15. Espectro de masas del compuesto 91

O H O

6 1 7

3 10 8 5

9 4

13 11 16

[92]

P.M. : 312.36 g mol^-1

14 16 17 18

12 O

Figura 16. Espectros de RMN¹H y ¹³C del compuesto 92

Figura 17. Espectro de IR del compuesto 92

Figura 18. Espectro de masas del compuesto 92

Figura 19. Espectros de RMN¹H y ¹³C del compuesto 93

O H O

6 1 7

3 10 8 5

20 4

17 13

16 15

[93]

P.M. : 402.48 g mol^-1

16 19

12 O

O 9

15 20 21

21 22

Figura 20. Espectro de IR del compuesto 93

Figura 21. Espectro de masas del compuesto 93

Figura 22. Espectros de RMN¹H y ¹³C del compuesto 94

2 6 1 7 3

8 10

23 4

20 16

19 18

[94]

P.M. : 459.62 g mol^-1

19 22

12 O

O 9

18 23 24

24 25

13 15

Figura 23. Espectro de IR del compuesto 94

Figura 24. Espectro de masas del compuesto 94

Figura 25. Espectros de RMN¹H y ¹³C del compuesto 95

2 6 1 7 3

10 8

26 4

23 19

[95]

P.M. : 607.82 g mol^-1

20 22 25

O 9

21 26 27

28 14

18 17

S O

O S 9

Figura 26. Espectro de IR del compuesto 95

Figura 27. Espectros de RMN¹H y ¹³C del compuesto 96

2 6

1 7

3 4'

19 5

16 12

15 14

[96]

P.M. : 485.61 g mol^-1

15 18

O 9

14 19 20

20 21

6' 22

11 10 O N

1' 9' 23 23

In document Síntesis del núcleo tricíclico pirano[2,3-e-]isoindolin-3-ona; como estructura principal de las Stachybotrinas A, B y C (página 56-80)