Resultados y discusión

5.3.1 Reordenamiento sigmatrópico [1,3] de éter de fenol a orto-geranilfenol

En el curso de nuestras investigaciones hacia la síntesis del núcleo de la estaquibotrinas A-C (4 a-c), nos encontramos con una reacción interesante descrita originalmente por W. G. Dauben en 1990 y después estudiada de manera independiente por otros grupos. ⁹² Este proceso consiste en una reacción de reordenamiento sigmatrópico [1,3] de crotil-, prenil- y geraniléteres de fenol, catalizada por arcillas de montmorillonita, a los correspondientes orto- o para- aquilfenoles.

En general, las montmorillonitas son minerales porosos del grupo de silicatos que se caracterizan por una composición química no constante y a las que químicamente se les denominan hidroxisilicatos de magnesio y aluminio.⁹³ Estos materiales tienen propiedades de ácido de Brönsted-Lowry y Lewis, tanto en su estado natural como de                                                                                                                

92 (a) Dauben, W. G.; Corgen, J. M.; Behar, V. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3241-3244. (b) Talamás, F. X.;

Smith, D. B.; Cervantes, A.; Franco, F.; Cutler, S. T.; Loughead, D. G.; Morgans, D. J.; Weiker, D. J.

Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4725-4728. (c) Dintzner, M. R.; Morse, K. M.; McClelland, K. M.; Coligado, D. M.

Tetrahedron Lett. 2004, 45, 79-81. (d) Sugamoto, K.; Kurogi, C.; Matsushita, Y.-I.; Matsui, T. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 6639-6641. (e) Sugamoto, K.; Matsushita, Y.-I.; Matsui, K.; Kurogi, C.; Matsui, T. Tetrahedron 2011, 67, 5346-5359.

93 Base de datos de propiedades minerales IMA: http://rruff.info/ima/

iones intercambiados (principalmente Na¹⁺ y Ca²⁺). Esta característica permite su uso en una variedad de aplicaciones químicas, como por ejemplo reacciones de reordenamiento o alquilación de compuestos aromáticos.⁹⁴

Con estos antecedentes en mente, nos planteamos la posibilidad de acceder al intermediario avanzado 199 mediante una reacción de reordenamiento sigmatrópico [1,3], pues no se requería prefuncionalizar el anillo aromático y al mismo tiempo obtendríamos el fenol libre, con lo que ahorraríamos pasos de reacción. Así, la síntesis comenzó preparando el éter de geranilo mediante una alquilación en un medio bifásico de tolueno/agua empleando hidróxido de potasio como base y bromuro de geranilo como agente alquilante. Afortunadamente, la alquilación procedió sin complicaciones dando el producto O-alquilado en 95% de rendimiento, el cual a continuación se sometió a las condiciones descritas por W. G. Dauben^92a para la reacción de reordenamiento y que son:

Montmorillonita KSF^® (2 equiv. en peso) bajo agitación vigorosa en benceno por 24-48 h.

De este proceso se obtuvo una mezcla del producto de ruptura ácida del éter, que corresponde al benzaldehído 201 y el producto deseado (Esquema 50), en una relación de aproximadamente 4:6, respectivamente (determinado por RMN del crudo de reacción). La separación de estos productos por cromatografía flash no resultó ser tan simple, pues con las mezclas de los disolventes comunes, los productos mostraban el mismo factor de retención (r.f.). Esta situación se pudo resolver finalmente por la adición de Et3N a la mezcla eluyente permitiéndonos aislar el compuesto 199 en 55% de rendimiento, más el 2-hidroxi-benzaldehído 201 en 40%, que se recicló en otro lote de reacción. Para completar el estudio, se probaron otros catalizadores para la reacción de reordenamiento como Montmorillonita K-10 ó Florisil^®, pero en todos los casos solo se obtuvo como producto mayoritario el 2-hidroxibenzaldehído 201 y/o solo trazas del producto de reordenamiento 199.

94 (a) Theng, B.K.G. The Chemistry of Clay- Organic Reactions 1974; John Wiley and Sons: New York. (b) Cornelis, A.; Lazslo, P. Synthesis 1985, 909-918.

Esquema 50. Síntesis del benzaldehído 3-geranil-sustituido 199

5.3.2 Amino-carbonilación y síntesis de la hericerina (3)

Con el 3-geranilbezaldehído 199 en mano, se procedió a proteger el fenol libre con MOM, para evitar la formación del carbamato correspondiente durante la etapa de amino- carbonilación. La reacción de protección procedió con buen rendimiento en general. A través de una simple extracción en agua, se obtuvo el compuesto protegido con una pureza aceptable, por lo que se decidió usarlo sin purificar en la siguiente etapa. El crudo de la reacción de protección se hizo reaccionar con la 2-feniletilamina 200 bajo condiciones neutras sobre malla molecular de 4 Å, para capturar el agua generada en el medio de reacción y promover la formación de la imina intermedia, a la que después se le adicionó NaBH4 para producir la amina secundaria 198, que se aisló en un rendimiento moderado del 82% (Esquema 51).

Esquema 51. Amino-carbonilación y síntesis de la hericerina 3

A continuación, la amina 198 pura y recién preparada se sometió a las condiciones descritas por K. Orito y que son reflujo de una solución de tolueno en presencia de

CHO OH MeO

201

MeO

OH CHO MeO

O CHO Bromuro de geranilo

Tolueno:KOH 30% ac.

reflujo, 2 h

202: 95%

Montmorillonita KSF^® (2 equiv. en peso) benceno, 20 ºC, 48 h

199: 55% + 201: 40%

MeO

OH CHO

a) MOMCl, DIPEA, CH2Cl2, 12 h b) PhCH₂CH₂NH₂, 4 Å M.M., MeOH, 12 h

después NaBH4, 3 h

MeO

OMOM 198: 82%

HN

Pd(OAc)2 (5 mol%) Cu(OAc)₂ (50 mol%) aire / CO gas (1 atm),

tolueno, reflujo, 8 h

MeO

OMOM N O 199

203: 84%

OH MeO

N O

3 hericerina

HCl / MeOH 20 ºC, 4 h

95%

Pd(OAc)2 (5 mol%) y Cu(OAc)2 (50 mol%) bajo atmósfera de aire seco/CO, liberados mediante un globo. De esta reacción se obtuvo satisfactoriamente la isoindolinona 203 en 84% de rendimiento. Para ver si la presión tenía un efecto positivo en el rendimiento, se montó un experimento en un reactor a 30 atmósferas de presión, pero la reacción generó subproductos menos polares que apenas fueron perceptibles bajo las condiciones estándar y en este sentido tampoco se observaron siquiera trazas del isómero carbonílico correspondiente a la formación del anillo de 6 miembros.

Finalmente, el grupo protector MOM se removió en medio ácido usando HCl metanólico generado por la adición controlada de cloruro de tionilo (SOCl2) a MeOH, aislando de esta manera el producto natural hericerina 3 en excelente rendimiento (95%

de rendimiento) y cuyos datos espectroscópicos, así como sus propiedades físicas, coincidieron con lo descritó. Adicionalmente, el compuesto se pudo cristalizar por evaporación lenta de una mezcla de acetona/MeOH obteniendo cristales adecuados para su análisis por difracción de rayos X y que permitió confirmar inequívocamente la estructura de la hericerina 3, como se muestra en el diagrama ORTEP de la Figura 7.

Figura 7. Rayos X de la hericerina sintética 3