SÍNTESIS DE ACICLONUCLEÓSIDOS RELACIONADOS

CON EL d4T...81 Antecedentes...83 Actividad biológica de los derivados acíclicos del d4T...84 Síntesis descritas de los derivados acíclicos del d4T...87

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Síntesis de aciclonucleósidos insaturados de configuración Z...89 Determinación estructural...94

5. SÍNTESIS DE ISONUCLEÓSIDOS...97 Métodos generales de síntesis de isonucleósidos...99

Tio-isonucleósidos...104 Antecedentes. Métodos de síntesis de tio-isonucleósidos...104

4'-Tionucleósidos...104 Oxotiolanil y ditiolanil nucleósidos...106 Tio-isonucleósidos...107 Discusión de Resultados......108 Síntesis de tetrahidrotiofenos por ciclación de 2-tio-4-pentenoles.......110

Síntesis de tetrahidrotiofenos por ciclación de 1-tio-4-pentenoles...115 Síntesis de tio-isonucleósidos...124 Elucidación estructural...124 3-metilén-isonucleósidos...127 Antecedentes. Métodos de síntesis de 3-metilén-isonucleósidos...127

Discusión de Resultados...129

6. PARTE EXPERIMENTAL...137 Técnicas experimentales...139

Síntesis de 1-tio y 1-seleno ribo-furanósidos...141 Síntesis de 1-tio y 1-seleno arabino-furanósidos...157 Glicosilación 1-tio y 1-seleno furanósidos en condiciones de Mitsunobu..166 Síntesis de aciclonucleósidos relacionados con el d4T...180 Síntesis de tio-isonucleósidos...191 Síntesis de 3-metilén-isodidesoxinucleósidos...215

7. CONCLUSIONES...227

8. ANEXO I. TABLAS...231

9. ANEXO II. ESPECTROS SELECCIONADOS...239

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Éste es el punto donde tradicionalmente va la sección de agradecimientos, pero es tanto lo que debo, y a tantas personas, que es realmente difícil expresarlo en unas pocas líneas.

Primero y en muy destacado lugar, quiero agradecer al Dr. Sergio Castillón la confianza que me ha dado durante estos años, tanto dentro como fuera de los laboratorios de síntesis. Al igual que su apoyo en los momentos difíciles y sus consejos sobre la química y la vida.

De igual manera, quiero agradecer a la Dra. Yolanda Díaz su amistad, y su forma de hacerme replantearme una y otra vez los no pocos atascos sintéticos del día a día. A la Dra. Maribel Matheu sus consejos y amistad, y por haber sido la persona que me inició el mundo de la Química Orgánica.

Al Dr. Nicolai Poopeiko, que a pesar que no fue mucho el tiempo que estuvo con nosotros, dejó una profunda huella en los que entonces nos estrenábamos en los laboratorios de síntesis. Quiero agradecerle que compartiera con nosotros su experiencia.

Al Dr. Carles Bo por la colaboración prestada en este trabajo, sin él no hubieran sido posibles los cálculos de modelización molecular. Gracias a él ahora podemos abordar algunos problemas de síntesis desde un punto de vista teórico. Los cálculos son el fruto del trabajo con mis compañeros y amigos: Fernando, Eva y Pineda a los que no tengo palabras para agradecerles todo lo que me han ayudado, por su amistad y por compartir todos esos momentos en el labo.

Por supuesto, a mis compañeros de nuestro grupo de investigación:

Ester, Carol, Silvia, Xavi, Mohamed, Marga y Nuria. A nuestros post-doc Dr. Gour Hari Jana y Alain. Y a los compañeros y profesores poliméricos, en especial a Dr. Joan Carles Ronda, a la Lourdes y al David (espero que mantengamos el contacto, ni que sea para que os pase azucarillos), Josep Maria, Paca y Robert, por acompañarme en el trabajo del “turno de noche”

del laboratorio, a la Gemma, Cristina y Juanjo, y por último al Alex, Jordi y Pere por ayudarme con los constantes problemas informáticos.

por haber aportado cada uno su granito de arena y hacer que me sintiera como en casa.

Al personal del SRC, en especial a Ramón, por su gran ayuda con el equipo de resonancia.

A Tere, y Guadalupe por aguantarnos cada día.

A mis compañeros de carrera y de doctorado: Javi, Sergio, Joan, Alicia, Rosana y Margarita (ánimo, que ya os queda poco).

A mis amigos, especialmente a los del C.V. Tarragona, que entre lesiones y escritura de esta memoria hace tiempo que no me ven el pelo.

A mi familia, por haberme dado la educación y los estudios necesarios para estar hoy escribiendo esta memoria.

Por último, a la persona que ha estado a mi lado todo este tiempo, sufriendo estoicamente mis horarios. Gracias Pili, por estar siempre a mi lado, especialmente en los momentos difíciles. TQMPAM.

ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN...1 2’,3’-didesoxinucleósidos...3 Nucleósidos acíclicos...8 Isonucleósidos...10 Tionucleósidos...11 2. OBJETIVOS...15

3. SÍNTESIS DE 2’-DESOXINUCLEÓSIDOS...19 Generalidades y antecedentes...21 Discusión de resultados...28 Síntesis de 1-tio y 1-seleno-ribo-glicósidos...30 Síntesis de 1-tio y 1-seleno-arabino-glicósidos...36 Ensayos de glicosilación (Reacción de Mitsunobu)...39

Mecanismo de la reacción de Mitsunobu...39

Glicosilación de bases púricas y pirimidínicas con 1-tio y 1-seleno-β-D-ribo- furanósidos en condiciones de Mitsunobu...43

Glicosilación de bases púricas y pirimidínicas con 1-tio y 1-seleno-α-D arabino- furanósidos en condiciones de Mitsunobu...48

Elucidación estructural...53 Cálculos teóricos...56

Detalles Computacionales...60 Resultados y Discusión...61

4. SÍNTESIS DE ACICLONUCLEÓSIDOS RELACIONADOS

CON EL d4T...81 Antecedentes...83 Actividad biológica de los derivados acíclicos del d4T...84 Síntesis descritas de los derivados acíclicos del d4T...87

Determinación estructural...94 5. SÍNTESIS DE ISONUCLEÓSIDOS...97 Métodos generales de síntesis de isonucleósidos...99 Tio-isonucleósidos...104 Antecedentes. Métodos de síntesis de tio-isonucleósidos...104

4’-Tionucleósidos...104

Oxotiolanil y ditiolanil nucleósidos...106

Tio-isonucleósidos...107 Discusión de Resultados......108

Síntesis de tetrahidrotiofenos por ciclación de 2-tio-4-pentenoles.......110

Síntesis de tetrahidrotiofenos por ciclación de 1-tio-4-pentenoles...115

Síntesis de tio-isonucleósidos...124

Elucidación estructural...124 3-metilén-isonucleósidos...127 Antecedentes. Métodos de síntesis de 3-metilén-isonucleósidos...127 Discusión de Resultados...129

6. PARTE EXPERIMENTAL...137 Técnicas experimentales...139 Síntesis de 1-tio y 1-seleno ribo-furanósidos...141 Síntesis de 1-tio y 1-seleno arabino-furanósidos...157 Glicosilación 1-tio y 1-seleno furanósidos en condiciones de Mitsunobu..166 Síntesis de aciclonucleósidos relacionados con el d4T...180 Síntesis de tio-isonucleósidos...191 Síntesis de 3-metilén-isodidesoxinucleósidos...215 7. CONCLUSIONES...227

8. ANEXO I. TABLAS...231

9. ANEXO II. ESPECTROS SELECCIONADOS...239