Síntesis de la 1,3-bis(4-metoxifenil)prop-2-in-1-ona 83

Finalmente los fragmentos Cloruro de 4-metoxibenzoilo 83 y 1-etinil-4-metoxibenceno 69 convergen en la reacción de Sonogashira, para la formación de inonas. En un intento por suprimir pasos en la síntesis total de Anemarchalconina, se implementaron diversas modificaciones al protocolo de obtención de inonas en presencia del precursor 62, en la Tabla 12 se enlistan las pruebas que permitieron optimizar las condiciones de reacción para la obtención del compuesto en cuestión. En primera instancia se decidió intentar el acoplamiento entre el alquino sililado 78 y 82 en presencia de 62, a este tipo de reacciones entre alquinos protegidos con grupos silanos y halogenuros de arilo se les denominan reacciones de sila-Sonogahira y son de gran utilidad debido al ahorro en el paso de liberación del alquino terminal. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 48 h a 60 °C y no se observó la formación de la inona correspondiente. Dado que la reacción de sila-Sonogashira no procedió en estas condiciones de reacción, se intentó realizar la desprotección in situ del alquino 78, lo que permitiría de igual forma el ahorro en los pasos de síntesis. De tal manera que, en este caso el alquino se agregó lentamente al matraz que contenía el cloruro de acilo, la base TBAF, el compuesto 62, CuI y NaOAc. La reacción se mantuvo a 60 °C durante 24 h y el producto se aisló con tan solo 8 % de rendimiento.

56 Tabla 12. Reacción de acoplamiento del cloruro de 4-metoxibenzoilo y un alquino en

presencia de 62.

OMe

MeO OMe

O Complejo 62

(2 % mol) CuI R

83 Cl

OMe O

82 R

( 1 mmol) Base

Tiempo de reacción

(h)

Disolvente

Producto 83 (% rendimiento)

TMS NaOAc

2 equiv 48 THF 0

TMS NaOAc, 2 equiv

TBAF, 1.5 equiv 48 THF 8

H NaOAc

2 equiv

48 0.25^a 0.30^a

THF

11 0^b 0^b

H TEA

2 equiv 24 THF 20

H TEA 24 TEA 54

Condiciones generales de reacción: 1.33 mmol de cloruro de acilo, 0.02 mmol de 62, 0.1 mmol de CuI y calentamiento a 60 °C.

a Calentamiento en microondas: T = 100 °C. b Únicamente se observó la formación del producto de Glaser en baja proporción.

Posteriormente, se repitió la reacción de acoplamiento para la obtención de la inona, usando las condiciones óptimas de reacción en presencia de 62 y que se discutieron en el capítulo anterior. La reacción se monitoreo por periodos de 2 horas hasta 24 h, al término de las cuales la reacción se detuvo y la inona se aisló y purificó con 11 % de rendimiento.

57 El rendimiento de la reacción sólo aumentó 3 % en la mitad del tiempo con respecto al caso anterior. Lo que permite deducir que la reacción de acoplamiento procede lentamente en las condiciones establecidas con anterioridad para la formación de inonas, lo cual, se puede atribuir a que el cloruro de acilo posee un grupo electrodonador en posición 4, es decir, un grupo metoxilo que dona densidad electrónica al anillo aromático lo cual se traduce en un incremento en la estabilidad del cloruro de acilo por lo que la adición oxidativa se vuelve más lenta. Se realizó un tercer ensayo en el que sustituyó la base NaOAc por TEA el rendimiento aumentó a 21 % en 24 h. Finalmente, con base en el aumento del rendimiento de la reacción al usar TEA, se efectúo un último ensayo en el que se usó TEA como disolvente y base a la vez. El resultado fue el aislamiento de la inona correspondiente en 54 % de rendimiento al término de 24 h. El hecho de agregar TEA en exceso fue determinante para aumentar el rendimiento de la reacción, por lo que se propone que antes de que se inicie el ciclo catalítico, ocurre una reacción entre la TEA y el cloruro de acilo 111 como se muestra en el Esquema 12, para formar 112, la cual se presume es una especie muy reactiva. La especie catalíticamente activa de paladio(0) 113 se adiciona oxidativamente a 112, para dar lugar al complejo de paladio catiónico 114, mismo que participa en una reacción de metátesis con el acetiluro de cobre para continuar con el ciclo catalítico.

R Cu

0Pd L Pd L

L L R

O R₃N Pd II

L L R

O II

R

Cl R O

N N R

Cl^- O

Cl^-

Adición oxidativa Metátesis

111 112

113 114

Esquema 12. Activación del cloruro de acilo 111 mediante una reacción con TEA y su participación en la primera etapa del ciclo catalítico, es decir en la adición oxidativa.

58 MeO

O

OMe

1

3

4´´

4´

1´

2 1´´

Figura 21. Representación de la estructura de 1,3-bis(4-metoxifenil)prop-2-in-1-ona 82.

De los ensayos anteriores fue posible aislar la inona 82 (Figura 20) como un sólido de color amarillo claro. El compuesto puro se caracterizó por RMN ¹H y RMN ¹³C. En el espectro de RMN ¹H se observan dos sistemas AA´BB´, el primero aparece en δ 8.19 y 6.93 que se asignan a los protones 2´- 6´ y 3´- 5´ respectivamente. El segundo sistema se asigna en δ 7.63 y 6.99 y representa a los protones 2´´- 6´´ y 3´´- 5´´ respectivamente. En δ 3.90 y 3.86 se observan dos singuletes para los protones de los metilos de los grupos metoxilo unidos a los anillos aromáticos. En el espectro de RMN ¹³C la señal que aparece en δ 176.7 (C-1) demuestra la presencia del grupo carbonilo de cetona conjugado con un enlace triple. En δ 164.3 y 161.6 hay dos señales de carbonos cuaternarios que se asignan a los carbonos 4´

y 4´´ respectivamente. En δ 134.9 y en 131.9 se observan dos señales que se vinculan a cuatro carbonos aromáticos (CH): C-2´´-C6´´ y C-2´-C6´ respectivamente. En δ 114.4 y 113.8 se distinguen dos señales que se asignan a cuatro carbonos aromáticos (CH): C-3´´- C5´´ y C-3´-C5´ respectivamente. Las señales generadas por los carbonos ipso del anillo aromático C-1´y C-1´´ se presentan en δ 130.5 y en 112.2 respectivamente. La presencia de un triple enlace se corrobora por la presencia de dos carbonos cuaternarios en δ 93.4 y 86.8 (C-2 y C-3). A continuación, en δ 55.6 y 55.4 se observan dos señales de carbonos base de oxígeno y se asignan a los grupos metoxilo unidos a los anillos aromáticos.

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