Síntesis de la indolizidina (-)-167B

L-prolinato de etilo (73)

A una solución de L-Prolina (1.0 g, 8.6 mmol) en 15 mL de etanol anhidro a 0°C y bajo atmósfera de argón, se le agregó lentamente cloruro de tionilo (0.62 mL, 8.6 mmol). La reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo por 2.5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se basificó con hidróxido de amonio a pH 10 y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhídro y se concentró a presión reducida. El producto se obtuvo como un aceite ligeramente amarillo (1.18 g, 95 %). ¹H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.20 (2H, q, J= 6.9 Hz), 3.77 (1H, dd, J=8.7, 5.7 Hz), 3.10 (1H, dt, J=10.5, 6.9 Hz), 2.93 (1H, dt, J=10.2, 6.6 Hz), 2.16 (2H, m), 1.80 (3H, m), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz). ¹³C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 175.2, 60.9, 59.7, 47.0, 30.2, 25.4, 14.2. Los datos espectroscópicos de RMN, ¹H y ¹³C, son idénticos a los reportados en la literatura.³⁴

1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-pirrolidinacetato de etilo (74) A una solución de 73 (0.25 g, 1.746 mmol) en CH2Cl2 (17 mL), se le agregó trietilamina (0.48 mL, 3.49 mmol), se enfrió a 0°C y se le adicionó lentamente dicarbonato de di-tert-butilo (0.419 g, 1.92 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 21 horas, el disolvente se evaporó a

presión reducida y el crudo de reacción se purificó por columna en sílica gel (Hexano/AcOEt, 4:1). El producto se obtuvo como una mezcla de rotámeros (aceite incoloro, 0.395 g, 93%). ¹H RMN (300

34

47 MHz, CDCl3): δ 4.18 (3H, m), 3.54 (2H, m), 2.21 (1H, m), 1.94 (3H, m), 1.41 y 1.46 (9H, s), 1.27 (3H, m). ¹³C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 173.2, 172.9, 154.4, 153.8, 79.8, 79.6, 60.8, 59.1, 58.8, 46.5, 46.3, 30.9, 29.9, 28.4, 28.3, 24.2, 23.6, 14.2, 14.1. Los datos espectroscópicos de RMN, ¹H y ¹³C, son idénticos a los reportados en la literatura.³⁵

1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-pirrolidincarboxaldehído (75)

1.5 g (6.16 mmol) del éster 74 se disolvieron en éter dietílico anhídro (30 mL) bajo atmósfera de argón, se enfrió a -78°C y se agregaron 6.16 mL de DIBAL-H 1M en CH2Cl2 (30.82 mmol). La reacción se mantuvo en agitación por 45 minutos a -78°C y a esta temperatura se adicionaron 3 mL de metanol y 30 mL de una solución saturada de tartrato de sodio y potasio. Se extrajo con éter dietílico, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhídro y se concentró a presión reducida. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílica gel (Hexano/AcOEt, 4:1) obteniéndose el producto como una mezcla de rotámeros (aceite amarillo, 0.73 g, 86%). ¹H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9.55 (1H, s, rotámero minoritario), 9.46 (1H, s, rotámero mayoritario), 4.20 (1H, sa, rotámero minoritario), 4.05 (1H, sa, rotámero mayoritario), 3.06-3.44 (4H, m, ambos rotámeros), 1.85-2.16 (8H, m, ambos rotámeros), 1.47 (9H, sa, rotámero minoritario), 1.43 (9H, sa, rotámero mayoritario). ¹³C RMN (75 MHz, CDCl3):

δ 200.5, 200.3, 153.9, 80.6, 80.1, 65.0, 64.8, 46.7, 28.2, 27.9, 26.6, 24.5, 23.9. Los datos espectroscópicos de RMN, ¹H y ¹³C, son idénticos a los reportados en la literatura.³⁶

35 Sarli, V. C.; Massen, Z. S. Varvogli, A. C.; Papadoyanni, C. Z.; Papaspyrou, S. D.; Argyropoulos N. G., Gallos J. K.

Tetrahedron 2005, 61, 565–574.

36 Romero, J. A. C.; Molander, G. A. Tetrahedron 2005, 61, 2631–2643.

48 1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-vinilpirrolidina (69)

A una solución de tert-butóxido de potasio (2.49 mL, 2.49 mmol, solución 1M en THF) en 7.5 mL de éter dietílico anhidro se le agregó bajo atmósfera de argón bromuro de metiltrifenilfosfonio (0.88 g, 2.49 mmol) en dos porciones. La mezcla se calentó a reflujo durante una hora y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó por cánula, una

solución del aldehído 75 a la reacción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. Se diluyó con agua, se extrajo con éter dietílico, la fase orgánica se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna en sílica gel (Hexano/AcOEt, 4:1) y el producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.182 g, 74%). ¹H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 5.74 (1H, m), 5.07 (2H, m), 4.27 (1H, m), 3.37 (2H, m), 1.93- 2.05 (1H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.43 (9H, s). ¹³C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 154.6, 138.8, 113.6, 79.0, 59.0, 46.3, 31.7, 28.4, 23.0. Los datos espectroscópicos de RMN, ¹H y ¹³C, son idénticos a los reportados en la literatura.³⁷

(2R)-1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-pirrolidin-(β-S)-yodo-butirato de etilo (67 y 81)

A una mezcla de 67 (0.050 g, 0.2538 mmol) y yodoacetato de etilo 68 (0.0271 g, 0.1269 mmol) en 2.5 mL de CH2Cl2 se adicionó una solución de trietil borano 1M en hexano (0.025 mL, 0.025 mmol) a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se adicionó 5 mL de aire (O2) y se dejó en agitación por espacio de una hora. La reacción se monitoreó por ccf, siendo necesario repetir las mismas adiciones de trietil borano y aire tres veces más para lograr hasta la desaparición del yodoacetato de etilo. El

37 Kennedy J. W. J.; Fürstner A. Chem. Eur. J. 2006, 12, 7398 – 7410.

49 disolvente se evaporó a presión reducida y el crudo se purificó por columna en sílica gel (Hexano/AcOEt, 9:1). Se obtuvo el par de estereoisómeros como un aceite amarillo claro (0.066 g, 64%).

67. ¹H RMN (500 MHz, C7D8, 90°C): δ 4.81 (1H, dt, J=11.0, 3 Hz), 4.26 (1H, ddd, J=8.0, 5.0, 5.0 Hz), 3.99 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.49 (1H, sa), 3.19 (1H, dt, J=11.0, 7.0 Hz), 2.50 (1H, ddd, J=5.0 Hz), 2.32 (1H, dt, J=16.5, 8.0 Hz), 1.95 (1H, m), 1.827 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.37 (3H, m), 1.06 (3H, t, J=7.0 Hz). ¹³C RMN (125 MHz, CDCl3, 50°C): δ 172.6, 63.6, 60.64, 45.9, 40.7, 35.3, 30.8, 28.6, 26.2, 25.4, 14.3. m/z: 412, 312, 266, 184, 114, 70, 57. HRMS estimada para C15H26IO4N (M + H⁺) 412.0985, observada 412.0988.

81. ¹H RMN (500 MHz, C7D8, 90°C): δ 5.08 (1H, s), 3.99 (2H, q, J=7 Hz), 3.29 (1H, m), 3.18 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.26 (1H, dt, J= 16, 8 Hz), 1.95 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.59 (1H, m) 1.50 (9H, s), 1.37 (2H, m), 1.07 (3H, t, J= Hz). ¹³C RMN (100 MHz, CDCl3, 50°C): δ 172.2, 154.5, 61.7, 60.3, 47.0, 44.2, 34.6, 31.7, 28.3, 21.6, 14.0. m/z: 412, 266, 184, 114, 70, 57. HRMS estimada para C15H26IO4N (M + H⁺) 412.0985, observada 412.0992.

(2R)-1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-pirrolidinbutirato de etilo (66) A una solución de 67 y 81 (0.465 g, 1.1313

mmol) en benceno (3.40 mL) se le adicionó hidruro de tributil estaño (0.45 mL, 1.697 mmol) y AIBN (1.857X10^-3 g, 0.01131 mmol), la mezcla se desgaseó y se calentó

a reflujo por 30 minutos, tiempo necesario para que la materia prima se consumiera completamente (monitoreada por ccf). El disolvente se evaporó y el crudo de reacción se purificó por columna en sílica gel (Hexano/AcOEt, 9:1) obteniéndose el producto como un aceite incoloro (0.289 g, 90%). ¹H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.11 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.73 (1H, sa), 3.29 (1H, m), 2.29 (2H, m), 1.95- 1.75 (4H, m), 1.68-1.53 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.35 (1H, m), 1.24 (3H, t, J=6.0 Hz). ¹³C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 173.3, 154.6, 78.8, 60.2, 56.9, 46.0, 34.2, 33.6, 30.7, 29.8, 28.5, 23.8, 23.0, 21.7,

50 14.2. m/z: 286, 230, 212, 186, 184, 114, 70, 57; HRMS estimada para C15H28O4N (M + H⁺) 286.2018, observada 286.2022.

(8aR)-Hexahidroindolizin-5-ona (65)

A una mezcla de metanol (0.213 mL, 5.28 mmol) en acetato de etilo (4.3 mL) se le adicionó cloruro de acetilo (5.28 mmol) a 0°C, se agitó a esta temperatura por 10 minutos y a temperatura ambiente por 30 minutos más. Se enfrió en un baño de hielo, se adicionó una solución de 66 (0.10 g, 0.352 mmol) en 1.05 mL de acetato de etilo y se dejó agitando por 3.5 horas a temperatura ambiente. Se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, la fase acuosa se llevó a pH básico con NaOH y se extrajo con CH2Cl2. El residuo obtenido al evaporar a presión reducida se purificó por columna cromatográfica en sílica gel (Hexano/AcOEt, 1:1) y el producto fue obtenido como un aceite incoloro (0.029 g, 60%).

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.55-3.55 (1H, m), 3.50-3.35 (2H, m), 2.53-2.24 (2H, m), 2.15-2.06 (2H, m), 2.00-1.89 (2H, m), 1.84-1.60 (2H, m),1.51-1.20 (2H, m). ¹³C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 169.3, 59.3, 44.9, 33.4, 30.7, 28.9, 22.0, 20.9. Los datos espectroscópicos de RMN, ¹H y ¹³C, son idénticos a los reportados en la literatura.³⁸

(5R, 8aR)-Octahidro-5-n-propil-indolizidina (2) o Indolizidina (-)-167B Una solución de 65 (0.05 g, 0.36 mmol) en 1.08 mL de THF, se enfrió en un baño de hielo bajo atmósfera de Argón y se le agregó 0.54 mL de PrMgCl 2M en éter dietílico (0.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4.5 horas, se enfrió a 0°C y se le adicionó ácido acético (0.11 mL) seguido de NaBH4 (0.0164 g). Se agitó durante 1 hora a

38 Park, S. H.; Kang, H. J.; Ko, S.; Park, S.; Chang, S. Tetrahedron. Asymmetry 2001, 12, 2621-2624. (b) Padwa, A.;

Sheehan, S. M.; Straub, C. S. J. Org. Chem. 1999, 64, 8648.

51 temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó por columna en sílica gel (Hexano/AcOEt, 9:1) obteniéndose el producto como un aceite incoloro (0.017 g, 29%). ¹H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.27 (1H, td, J=8.7, 2.4 Hz), 1.98 (2H, q, J=9 Hz), 1.76 (9H, m), 1.3 (7H, m), 0.9 (3H, t, J=6.9 Hz). ¹³C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 65.1, 63.7, 51.4, 36.7, 31.4, 30.8, 30.6, 24.7, 20.3, 19.0, 14.4. Los datos espectroscópicos de RMN, ¹H y ¹³C, son idénticos a los reportados en la literatura.³⁹