La resolución del DACH racémico 55 se realizó mediante la formación de sus sales diastereoméricas. Con el ácido L-tartárico se aisló el tartrato de la diamina (R,R,R,R)-56a, mientras que su enantiómero (S,S,S,S)-56a se aisló usando el ácido D-tartárico. Los rendimientos fueron del 46% y 48% respectivamente de un máximo de 50% (Esquema 18).
Esquema 18. Resolución racémica de (±)-trans-1,2-diaminociclohexano.
Síntesis de aminas quirales con el grupo trifluorometilo.
Para preparar las aminas quirales conteniendo el grupo trifluorometilo se contemplaron dos metodologías, una aminación reductiva estereoselectiva (Esquema 19, Método A) o la adición estereoselectiva del grupo triflurometilo (Esquema 19, Método B). En ambos casos se empleó como auxiliar quiral la sulfinamida de Ellman. Para el método A, la trifluorocetona con naftilo 58b se sintetizó a partir de la adición del aril litiado al trifluoroacetato de etilo. La trifluroacetofenona 58a era comercialmente disponible. Mediante la condensación de las trifluorocetonas 58a-b con la sulfinamida de Ellman (Rs) y reducción in situ con borohidruro de sodio51 se obtuvieron las sulfinamidas 60a y 60b con buenos rendimientos y diastereoselectividad de 97:3 y 80:20 respectivamente. Sin embargo, fue complicado separar la mezcla de diastereómeros por cromatografía en columna ya que los productos son líquidos y no se puede enriquecer el diastereómero mayoritario por cristalización. Por esta razón, se exploró la estrategia sintética de adición nucleofílica del trifluorometilo a la imina quiral
51 Xu, J.; Liu, Z.-J.; Yang, X.-J.; Wang, L.-M.; Chen, G.-L.; Liu, J.-T. Tetrahedron 2010, 66, 8933-8937.
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correspondiente52 (Esquema 19, Método B). La condensación de los correspondientes aldehídos 3a o 3b y la sulfinamida de Ellman (Ss) condujo a las sulfiniliminas 62a y 62b con buen rendimiento. La trifluorometilación diastereoselectiva se realizó usando el reactivo de Ruppert-Prakash (TMSCF3) obteniendo las sulfinamidas 63a y 63b con muy buena diastereoselectividad. Adicionalmente, el diastereómero mayoritario por este método se pudo enriquecer a un solo diastereoisómero por cristalización.
Esquema 19. Síntesis de las sulfinamidas mediante aminación reductiva (Método A) y adición nucleofílica del trifluorometilo (Método B).
La selectividad en las metodologías anteriores se puede explicar de la siguiente manera: en el protocolo de la aminación reductiva, la repulsión electrostática entre el sulfinilo y el grupo CF3
favorece la imina de configuración E, a la cual se le adiciona el hidruro en un estado de transición cíclico por la cara Si (Figura 12A). En el protocolo B, la adición estereocontrolada del trifluorometilo puede racionalizarse al considerar un mecanismo de adición con un estado de transición abierto, donde se anulan los dipolos del sulfinilo y la imina. De esta manera, el tert-butilo bloquea una cara dejando la cara Si expuesta para la adición nucleofílica (Figura 12B). En ambos casos la configuración del nuevo
52 a) Prakash, G. K. S.; Mandal, M.; Olah, G. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 589-590. b) Hernández-Rodríguez, M.;
Castillo-Hernández, T.; Trejo-Huizar, K. E. Synthesis 2011, 2817-2821
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estereocentro es R de acuerdo con las propiedades espectroscópicas y rotación óptica descritas en la literatura para las aminas.
Figura 12. Estados de transición propuestos en la adición nucleofílica de: (A) Aminación reductiva de trifluorocetonas; (B) adición nucleofílica de trifluorometilo a aldiminas.
La remoción del grupo sulfinilo se llevó a cabo por una metanólisis con ácido clorhídrico obteniendo las α-trifluorometilaminas quirales 64a y 64b en buenos rendimientos (Esquema 20).
Esquema 20. Obtención de las aminas quirales 64a y 64b.
Formación de los isotiocianatos
Como se mencionó anteriormente, uno de los objetivos es contrastar los catalizadores fluorados con los no fluorados, para observar si un mejor donador de EH influye en el rendimiento y selectividad de los sistemas a evaluar. Las aminas no fluoradas fueron adquiridas comercialmente y la reacción con tiofosgeno, trietilamina como base y DCM como disolvente dio lugar a la formación de los isotiocianatos 65a-g, en buenos rendimientos (Esquema 21). Cuando se empleó la amina con trifluorometilo 64a se obtuvo el isotiocianato 66a con un rendimiento inferior del 45%. Debido al bajo rendimiento se cambió el protocolo con estas aminas empleando NaHCO3 en un medio bifásico CHCl3/H2O53 (Esquema 21). Cabe mencionar que los isotiocianatos alifáticos 65c-d y 66c-d no fueron
53 Michalski, O.; Ciez, D. J. Mol. Struct. 2013, 1037, 225-235.
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purificados debido a su bajo punto de ebullición, por lo que el crudo fue usado en el siguiente paso de reacción.
Esquema 21. Síntesis de los isotiocianatos con metilo y trifluorometilo.
Preparación de los organocatalizadores
Una vez que se resolvió el DACH racémico mediante la formación de las sales diastereoméricas (R,R,R,R)-56a y (S,S,S,S)-56a, se buscó liberar la diamina en condiciones básicas. Sin embargo, el rendimiento fue muy bajo debido a su alta solubilidad en agua. Ante el problema de no poder aislar de manera cuantitativa la diamina se decidió realizar una reacción one-pot, primero el tartrato (R,R,R,R)-56a se dejó en agitación por 30 min en una solución metanólica de NaOH y posteriormente una solución con 1 equiv. del 3,5-bis(trifluorometil)fenil isotiocianato (comercialmente disponible) en DCM se adicionó gota a gota obteniendo la tiourea VI en un 48% de rendimiento y como subproducto la bistiourea en 26%. Buscando mejorar el rendimiento y minimizar la formación de la bistiourea se encontró que en un sistema DCM/i-PrOH (2:1), KOH como base y cambiando el tartrato por clorhidrato en un paso previo (debido a una mejor solubilidad de la sal) se logró aumentar el rendimiento de la tiourea VI al 67% minimizando la formación de la bistiourea al 15%. Con estas condiciones optimizadas se sintetizaron los catalizadores bifuncionales fluorados y no fluorados usando ambas configuraciones en la diamina para evaluar efectos favorables (match) o desfavorables (mismatch) para el estereocontrol del producto debido a la combinación de los
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fragmentos quirales (Esquema 22). El catalizador VII se preparó mediante la monoprotección de la diamina quiral con cloruro de tosilo.54
Esquema 22. Organocatalizadores bifuncionales utilizados en este trabajo.
54 Stones, G.; Tripoli, R.; McDavid, C. L.; Roux-Duplâtre, K.; Kennedy, A. R.; Sherrington, D. C.; Gibson, C. L. Org.
Biomol. Chem. 2008, 6, 374-384.
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