2.2 D ENDRÍMEROS
2.2.8 Sistemas huésped-anfitrión
2.2.8a Cajas dendríticas
Las cajas dendríticas136,137, son los primeros ejemplos de complejos huésped-anfitrión basado en dendrímeros, donde las moléculas huésped están físicamente atrapadas en el interior del dendrímero. Meijer y colaboradores138 reportaron que las moléculas huésped como el Rosa bengal pueden ser físicamente atrapadas en la cavidad interna de dendrímeros de altas generaciones de PPI (poli(propilimina)), modificados en su última capa por derivados de aminoácidos voluminosos, que aumentan la densidad y rigidez de la última capa. Los dendrímeros G5-PPI pueden hospedar hasta 4 huéspedes de tamaño grande como el rosa de bengal, o de 8-10 moléculas pequeñas como el ácido p- nitrobenzoico. Bajo una acidolisis selectiva la superficie es abierta y las moléculas huésped son liberadas del dendrímero. En las cajas dendríticas las interacciones huésped-anfitrión no son del todo específicas pero están gobernadas por el tamaño molecular de la molécula huésped y el tamaño físico de las cavidades del hospedero. El uso de bloques de construcción naturales, tales como aminoácidos o péptidos en la superficie del dendrímero permitiría una abertura por degradación enzimática, pero el empaquetamiento del huésped se debe realizar durante el proceso de síntesis.
2.2.8b Micelas unimoleculares
La administración de medicamentos por sistemas micelares, donde el fármaco se encapsula dentro de la micela, es bien conocida. Pero cuando la concentración de la micela está por debajo de la concentración micelar crítica (CMC) el sistema es termodinámicamente inestable y libera el fármaco. Los dendrímeros con una estructura interior no polar y una superficie polar, pueden ser vistos como micelas unimoleculares, en que la parte hidrofílica e hidrofóbica están unidos covalentemente, y por lo tanto la
136 a) J. F .G. A. Jansen, E. M. M. de Brabander van den Berg, E. W. Meijer, Science, 1994, 266, 1226; b) J. F. G.
A. Jansen, E. W. Meijer, E. M. M. de Brabander van den Berg, Macromol. Symp. 1996, 102, 27; c) J. F. G. A.
Jansen, E.M.M. de Brabander van den Berg, E.W. Meijer, Abstr.Pap. Am. Chem. Soc. 1995, 210, 64; d)A. W.
Bosman, J. F. G. A. Jansen, R. A. J. Janssen, E.W. Meijer, Abstr. Pap.Am. Chem. Soc. 1995, 210, 181.
137 a) J. F. G. A. Jansen, E. M. M. de Brabander van den Berg, E.W. Meijer, Rec.Trav. Chim. Pays-Bas, 1995, 114, 225; b) J. F. G. A. Jansen, R. A. J. Janssen, E. M. M. de Brabander van den Berg, E.W. Meijer, Adv. Mat., 1995, 7, 561; c) J. F. G. A. Jansen, E. W. Meijer, E. M. M. de Brabander van den Berg, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 4417.
138 J. F. G. A. Jansen, E. M. M. de Brabander-van den Berg, E. W. Meijer, Science, 1994, 266, 1226.
53 | P á g i n a estructura micelar es estática, termodinámicamente son estables a diferentes concentraciones y en una variedad de disolventes.
Los primeros trabajos reportados con este tipo de compuestos fueron los de Newkome y colaboradores139 con los llamados ácidos micelanoicos, figura 31. Una característica especial de estos compuestos es que la estructura está completamente basada en enlaces de carbono-carbono, lo que los hace únicos entre la familia de los dendrímeros. En su superficie tienen ácidos carboxílicos, que tienen un carácter hidrofílico y garantizan su solubilidad en agua a pesar de su interior hidrofóbico, lo que los hace útiles como hospedero de compuestos hidrofóbicos.
Figura 31. Estructura de un ácido micelanoico, capaz de hospedar moléculas hidrofóbicas como el naftaleno y azul de fenol
139 a) G. R. Newkome, C. N. Moorefield, G. R. Baker, A. L. Johnson, R. K. Behera, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1991, 30, 1176; b) G.R. Newkome, C. N. Moorefield, G. R. Baker, M. J. Saunders, S. H. Grossman, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 1178; c) G. R. Newkome, X. F. Lin, C. Yaxiong, G. H. Escamilla, J. Org. Chem.
1993, 58, 3123; d) C. N. Moorefield, G. R. Newkome, Compt. Rend. Chim. 2003, 6, 715.
54 | P á g i n a Frechét y colaboradores140 también describieron una clase de micelas unimoleculares basadas en dendrímeros de polibencil etér, los cuales contienen en su superficie carboxilatos. Estos dendrímeros son capaces de disolver huéspedes no polares en agua, como por ejemplo el pireno, en donde la unión hospedero-huésped es mediada por las interacciones π-π entre el aril-etér rico en electrones y el huésped aromático.
El uso de dendrímeros tipo PAMAM como acarreadores de fármacos anticancerígenos, como el fluoracil han sido estudiados por Jain y colaboradores141 quienes también investigan el efecto de la sustitución de la periferia por polietilenglicol, ellos encontraron una significativa diferencia entre dendrímeros con terminales amino y terminales PEG, los cuales reducen la actividad hemolítica, aumentan la capacidad de carga y reducen el grado de liberación del fármaco en ensayos realizados en ratas142. Por otra parte se ha encontrado que los dendrímeros PAMAM con terminaciones hidroxi, son solubles en agua y son capaces de unirse a antifungicos o antibacteriales de tipo aromático143, (figura 32), además de ser estudiados como vehículos oftálmicos para liberar compuestos como pilocarpina, tropicamida, fluoroceina, y demás fármacos usados rutinariamente para el diagnostico144.
Figura 32. Dendrímero G2.5 PAMAM terminado en tris(hidroximetil)metilamida, con dos moléculas huésped, (a) ácido benzoico y (b) ácido salicílico
140 C. J. Hawker, K.L. Wooley, J. M. J. Frechet, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 12, 1287.
141 D. Bhadra, S. Bhadra, S. Jain, N. K. Jain, Int. J. Pharm. 2003, 257, 111.
142 N. Malik, R. Wiwattanapatapee, R. Klopsch, K. Lorenz, H. Frey, J. W. Weener, E. W. Meijer, W. Paulus, R.
Duncan, J. Cont. Rel. 2000, 65, 133.
143 L. J. Twyman, A. E. Beezer, R. Esfand, M. J. Hardy, J. C. Mitchell, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1743.
144 T. F. Vandamme, L. Brobeck, J. Cont. Rel. 2005, 102, 23.
55 | P á g i n a
2.2.8c Interacciones no covalentes
La estrategia de encapsular moléculas huésped en dendrímeros está basada en interacciones químicas no covalentes, tales como puentes de hidrógeno, interacciones π- π, interacciones de tipo iónico, etc. tanto en el núcleo del dendrímero como en su superficie. Tal es el caso de los dendrímeros solubles en agua creados por Diederich y colaboradores145, llamados "dendrofanos". Los dendrofanos tienen como centro moléculas de ciclofanos, que pueden unirse a compuestos aromáticos, presumiblemente por interacciones π-π, figura 33. Estas estructuras dendríticas han demostrado ser excelentes acarreadores de esteroides y pueden ser potencialmente usados para la liberación controlada, además de que la estabilidad de los complejos no es afectada por la generación de los dendrímeros.
Por otra parte la mayoría de los dendrímeros tienen grupos polares en su superficie, típicamente los grupos –NH2 ó –COOH; que dan la opción de usar al dendrímero como ácido o base de la sal conjugada de un fármaco. Kannan y colaboradores146 demostraron que la formación de la sal daba lugar con un fármaco ácido como el ibuprofeno y los dendrímeros G3 ó G4-PAMAM, con grupos –NH2 en la superficie. La liberación in vitro, fue más lenta del complejo dendrímero- fármaco que la del ibuprofeno, y la entrada a las células fue mucho más rápida. Se ha estimado que aproximadamente 40 moléculas de ibuprofeno interactúan con un dendrímero G4-PAMAM a pH 10.5, causando un considerable aumento de solubilidad del fármaco. Sin embargo el sistema policatión-anión no es especifico, en el sentido de que cualquier anión puede unirse independientemente de su origen.
Los dendrímeros PPI tienen como grupos terminales bis- (3-aminopropil)amina, que simulan pinzas en el exterior del dendrímero, la modificación de estas terminales por amidas, ureas o tioureas, permite al sistema la formación de puentes de hidrógeno, en la superficie del dendrímero. Lo que permite la unión de diferentes tipos de moléculas huésped, un ejemplo es la unión de oxoaniones a dendrímeros PPI modificados con urea, reportado por Vögtle y colaboradores 147 , que muestran la unión con fosfatos
145 P. Wallimann, P. Seiler, F. Diederich, Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 779.
146 P. Kolhe, E. Misra, R. M. Kannan, S. Kannan , M. Lieh-Lai, Int. J. Pharm. 2003, 259, 143.
147 H. Stephan, H. Spies, B. Johannsen, L. Klein, F. Vögtle, Chem. Commun., 1999, 1875.
56 | P á g i n a biológicamente importantes como el ADP, AMP y ATP. El modo exacto de unión no ha sido investigado pero posiblemente se deba a las interacciones iónicas. Este sistema también ha servido para la unión de pertecnetato, el cual es un importante compuesto radioactivo utilizado en medicina nuclear148.
Figura 33. Estructura de los dendrofanos, moléculas capaces de hospedar esteroides