ÍNDICE DE CONTENIDO
ÍNDICE DE TABLAS
ABC0t Área bajo la curva de concentración plasmática desde el momento 0 hasta el último momento de muestreo. ABC0 Área bajo la curva de concentración plasmática desde el tiempo 0 extrapolada al infinito. Después de la administración oral, el metotrexato se absorbe activamente en el yeyuno proximal con una biodisponibilidad absoluta promedio de entre 30-90%.
El momento en que se alcanza la concentración plasmática máxima (tmax) es entre 0,75 y 2,00 horas después de la ingesta oral, los alimentos no cambian la tasa de absorción (van Roon y van de Laar, 2010). Inhibición de la dihidrofolato reductasa (DHFR), que reduce los niveles de tetrahidrofolato (THF), inhibición de la timidilato sintasa (TS), que altera la síntesis de ADN, e inhibición del ribonucleótido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICAR). Los datos de los sujetos que experimentan vómitos y/o diarrea durante el estudio de bioequivalencia deben eliminarse del análisis estadístico si los vómitos ocurren al doble del tmax medio o antes.
La unidad analítica responsable desarrolló el protocolo analítico para la validación del método utilizado para cuantificar la concentración de metotrexato en muestras biológicas. Yijk = Es la respuesta del parámetro farmacocinético en el i-ésimo sujeto, el j-ésimo período de la k-ésima secuencia, donde i (voluntario nk, j (período) = 1, 2 y k (secuencia) = AB, BA (generalmente A = referencia fármaco y B = fármaco de prueba Criterio de aceptación: El intervalo de confianza clásico termina a favor de la bioequivalencia si los límites calculados para los parámetros farmacocinéticos ABC0t y Cmax están completamente contenidos en el intervalo.
Se registraron la presión arterial sistólica y diastólica, el pulso y la temperatura antes de tomar la medicación y durante los turnos de mañana, tarde, noche y antes del alta de los sujetos. 58 Figura 18. Histogramas de frecuencia de la diferencia, relación y logaritmo de la relación para los parámetros farmacocinéticos Cmax y AUC0 de metotrexato. De manera similar, la vida media del metotrexato fue de aproximadamente 3 horas (Tabla 9), lo que concuerda plenamente con los valores informados anteriormente de 3 a 4 horas después de una dosis oral (Carta de aprobación, 1997) (Reglamento de medicamentos y dispositivos médicos, 2014).
ÍNDICE DE FIGURAS
ABREVIATURAS
RESUMEN
La terapia con metotrexato se usa ampliamente en el tratamiento de diversas enfermedades neoplásicas, así como en pacientes con artritis reumatoide y psoriasis. Estos resultados mostraron que el producto de prueba es bioequivalente al fármaco de referencia, ya que el IC del 90 % de la Cmax y el AUC0-t están contenidos dentro de los límites de aceptación del 80-125 %.
INTRODUCCION
Debido a posibles diferencias en la calidad y tipo de ingredientes de la formulación, es fundamental realizar estudios comparativos con nuevas formulaciones farmacéuticas de diferentes laboratorios.
MARCO TEORICO
La vida media terminal del metotrexato determina la gravedad de la toxicidad hematológica y gastrointestinal (PDR.Net, 2017). El metotrexato, administrado por vía oral en dosis bajas con un régimen de dosificación semanal, ha demostrado tener eficacia y seguridad en el tratamiento de la artritis reumatoide, estudios prospectivos a largo plazo han demostrado una eficacia sostenida, una reducción de la dosis requerida de corticosteroides y una disminución de la tasa de sedimentación globular de los pacientes (Kozloski, 1992).
JUSTIFICACIÓN
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
HIPÓTESIS
OBJETIVOS
- Objetivo General
- Objetivos Particulares
METODOLOGÍA
- Etapa Clínica
- Diseño Experimental y tipo de estudio
- Criterios de Inclusión
- Criterios de Exclusión
- Grupos de estudio
- Tamaño de la muestra
- Aspectos éticos y/o legales
- Comité de Ética en Investigación y Comité de Investigación
- Aprobación por autoridades regulatorias
- Formato de consentimiento informado
- Confidencialidad, responsabilidad, compensación e indemnización
- Etapa analítica
- Etapa Farmacocinética y Estadística
- Análisis Farmacocinético
- Análisis Estadístico
- Materiales
- Etapa clínica
- Etapa analítica
- Etapa estadística
Los sujetos que presenten algunos datos aislados reportados como fuera de alcance y no relacionados entre sí pueden ser incluidos en el estudio después de documentar que no están relacionados con los signos y síntomas presentes en el momento de la selección, y que no tienen antecedentes personales de una enfermedad relacionada. El estudio fue diseñado únicamente para voluntarios masculinos sanos, se tuvo en cuenta la literatura internacional referente a estudios realizados con voluntarios sanos donde los efectos secundarios mostrados no fueron graves y la frecuencia en relación al número total de sujetos por la encuesta fue baja. mencionados según la clasificación CIOMS son raros, muy raros o raros. 29 De conformidad con lo establecido en el reglamento de la ley general de salud en materia de investigaciones en salud, en la fracción segunda, capítulo I, artículo 17, fracción III y publicado en el Lovtidende el 2 de abril de 2014, el presente estudio fue considerado investigación con mayor riesgo mínimo.
Donde la variable "y" es la respuesta analítica de la relación de área superficial (metotrexato/abacavir) y "x" es la concentración nominal correspondiente de metotrexato. Las estimaciones de concentración en las muestras faltantes se obtuvieron mediante interpolación cuando fue necesario. Se determinó como la pendiente de la regresión log-lineal de la fase terminal del gráfico logarítmico de concentración versus tiempo.
La vida media de eliminación se determinó a partir del cociente del logaritmo natural de 2 y ke mediante la siguiente ecuación. En los casos en que el valor de concentración predosis sea mayor al 5% de la Cmax, el sujeto de investigación debe ser excluido de todas las evaluaciones del estudio (NOM-177-SSA1-2013). Se considera que un sujeto de investigación tiene concentraciones muy bajas si el AUC es menor al 5% de la media geométrica del AUC del fármaco de referencia (calculada sin incluir datos del sujeto de investigación con valores extremos) (NOM-177 - SSA1-2013).
Criterio de aceptación: la prueba t bilateral de Schuirmann concluye a favor de la bioequivalencia cuando el valor p < 0,05 en las dos pruebas de hipótesis para los parámetros farmacocinéticos ABC0-t y Cmax.
RESULTADOS
- Etapa clínica
- Etapa analítica
- Etapa estadística
- Análisis de Varianza (ANADEVA)
Durante cada período del estudio, los sujetos fueron admitidos en el hospital alrededor de las 4 p.m. del día antes de la administración de la droga, y se les realizó un examen médico, una evaluación del abuso de drogas y una prueba de alcoholemia, además de la verificación de criterios. inclusión y exclusión, se proporcionó la cena y luego comenzó el ayuno nocturno a las 10 p.m. Todos los sujetos continuaron en ayunas durante 4 horas después de la administración del fármaco, luego consumieron desayuno, almuerzo y cena, 8 y 11 horas después de la administración del fármaco, las dietas dadas a los sujetos fueron iguales en cantidad y contenido que las de el período anterior. Se permitió agua ad libitum, excepto durante el período comprendido entre una hora antes de la administración de la dosis y la primera comida.
Los eventos adversos se determinaron en términos de su gravedad, gravedad y relación con la medicación del estudio. La notificación de eventos adversos se realizó desde la firma del formulario de consentimiento informado y hasta un período igual a siete vidas medias después de la última ingesta de la medicación del estudio. En la Tabla 5 se muestran los resultados de la validación del método analítico, los cuales se encontraron dentro de las especificaciones requeridas. El modelo ha demostrado ser lineal, ya que el coeficiente de determinación (R2) y el coeficiente de correlación (r) son cercanos a 1,00 (Riu & Boqué, 2003) y el límite superior de cuantificación se fijó en 160,00 ng/ml, es selectivo para metotrexato en presencia de otros fármacos que puedan estar presentes en el plasma y para el anticoagulante utilizado en este estudio. La matriz biológica del analito y el estándar interno fueron adecuados, ya que el coeficiente de variación (CV%) del factor de matriz normalizado calculado para las seis fuentes de matriz biológica fue de 11,14%, dentro del criterio de aceptación. Además, el método indica que la recuperación del analito de la matriz biológica es eficiente y esto indica la cantidad real de fármaco que se está analizando, con una tasa de recuperación para el metotrexato de 110,20% para los tres controles.
48 Los cromatogramas que representan la selectividad del método analítico (Figuras 3 a 14) confirmaron que el método es capaz de estimar sin ambigüedades el metotrexato en presencia de componentes que podrían estar presentes en la matriz biológica, como impurezas, productos de degradación, anticoagulantes y componentes de la matriz. . Las concentraciones plasmáticas medias de las muestras previas a la dosis fueron "cero" para cada período, por lo que se consideró que no quedaba ninguna cantidad restante de fármaco (efecto residual) de la dosis administrada durante cada período, por lo que una fase de lavado era adecuada. Se puede observar que para la tasa y magnitud de la cantidad de fármaco absorbido (Cmax, ABC0-t, ABC0-∞, t1/2 y Ke) los valores registrados son en general similares para ambos productos.
Los resultados de la comparación de los intervalos de confianza y la prueba de Shuirmann de dos colas se muestran en la Tabla 12, en la que se muestra cómo los parámetros evaluados cumplen el criterio con datos transformados logarítmicamente para los intervalos de confianza. En cuanto a la prueba de.
DISCUSIÓN
62 confianza de 80-125%, pero no la potencia mayor a 0.8, se determina que los productos son bioequivalentes, ya que demuestra que no existe diferencia mayor a ± 20% entre los productos; anteponer la protección de los pacientes a la protección del fabricante (Hoenig, 2001). Debido a que los datos se obtuvieron únicamente de sujetos sanos a los que se les administró una dosis única, las características farmacocinéticas del metotrexato pueden diferir en las poblaciones diana. Debido a los datos limitados, no podemos predecir la respuesta al fármaco en ningún momento después de dosis alternativas y/o intervalos de dosificación con el conjunto de datos actual.
Se consideró probable que el evento adverso de dolor de cabeza presentado por uno de los sujetos del estudio estuviera relacionado con la medicación del estudio, ya que rara vez se informa en la literatura. Los resultados de este estudio, obtenidos a partir de una muestra de voluntarios mexicanos sanos, pueden servir de referencia para futuros estudios controlados de metotrexato en población española.
CONCLUSIONES
PERSPECTIVAS
- Anexo 1: Cronograma de Actividades
- Anexo 2: Horario de toma de muestras
- Anexo 3: Formato de Consentimiento Informado
Aspectos éticos de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia de productos farmacéuticos incluidos en la legislación latinoamericana. Requisitos que deben cumplir los terceros autorizados, centros de investigación o instituciones hospitalarias que realicen pruebas de biocomparabilidad. Obtenido el 29 de octubre de 2017 de Prescriber Digital Reference: http://www.pdr.net/drug-summary/Trexall-methotrexate-3176.8345 PubChem.
Obtenido el 1 de julio de 2017 de http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/126941#section=TopRegating Medicines and Medical Devices.
