DOCUMENTOS DE CONSENSO EN CÁNCER HEREDITARIO. SEOM 2004

TALLER 2: EVALUACIÓN DEL RIESGO

Profesor: Dra. Raquel Andrés (H. Clínico Lozano Blesa. Zaragoza)

Tutor: Dr. González Santiago (H. San Pedro de Alcántara. Cáceres)

Criterios de Alto Riesgo

 Un caso de cáncer menor o igual a 40 años.

 Diagnóstico de cáncer de mama y ovario en el mismo individuo.

 Dos o más casos de cáncer de mama, uno de los cuales es menor de 50 años o bilateral.

 Un caso de cáncer de mama menor o igual a 50 años o bilateral y un caso de cáncer de ovario en familiar de 1º o 2º grado.

 Tres casos de cáncer de mama y ovario (al menos un caso de ovario) en familiares de 1º o 2º grado.

 Dos casos de cáncer de ovario en familiares de 1º y 2º grado.

 Un caso de cáncer de mama en el varón y familiar de 1º o 2º grado con cáncer de mama u ovario.

Criterios de Moderado Riesgo

• Dos familiares en primer grado si amos se han diagnosticado entre los 51 y 60 años

• Un familiar en primer y segundo grado si la suma de sus edades es menor o igual a 118 años.

CRITERIOS CLÍNICOS DE CÁNCER DE MAMA / OVARIO HEREDITARIO

DOCUMENTOS DE CONSENSO EN CÁNCER HEREDITARIO. SEOM 2004

Familias de alto riesgo de cáncer de mama y ovario hereditario

•Tres o más familiares de primer grado afectos de cáncer de mama y/u ovario

•Dos casos entre familiares de primer/segundo grado:

Dos casos de cáncer de ovario

Un caso de cáncer de mama y otro de cáncer de ovario

Un caso de cáncer de mama en el varón y otro de cáncer de mama/ovario Dos casos de cáncer de mama en menores de 50 años

Un caso de cáncer de mama bilateral y otro de cáncer de mama (uno menor de 50 años)

•Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años

•Cáncer de mama y ovario en una misma paciente

•Cáncer de mama bilateral diagnosticado antes de los 40 años.

Individuos de riesgo moderado de cáncer hereditario

Familiares de primer grado de personas afectas de cáncer en familias con:

•Un caso de cáncer de mama entre 31 y 50 años

•Dos familiares de primer grado diagnosticadas de cáncer de mama a una edad entre los 51 y 59 años

•Un caso de cáncer de mama bilateral mayor de 40 años.

ONCOGUÍA DEL CONSEJO Y ASESORAMIENTO GENÉTICOS EN EL CÁNCER HEREDITARIO. AATRM 2006

UN SOLO INDIVIDUO AFECTO DE CÁNCER DE MAMA

UNILATERAL ≤ 30 AÑOS ENTRE 31 Y 50 AÑOS > 50 AÑOS

BILATERAL ≤ 40 AÑOS > 40 AÑOS

CA. MAMA + CA. OVARIO CA. MAMA EN VARÓN CA. OVARIO≤ 50 AÑOS

DOS INDIVIDUOS AFECTOS DE CÁNCER DE MAMA U OVARIO (familiares de 1º ó 2º grado entre sí)

CA. MAMA ≤50 AÑOS o BILATERAL+ +CA. OVARIO+ +CA. MAMA UNILATERAL > 50 AÑOS

CA. OVARIO

+

CA. MAMA EN VARÓN

+

+

2 CA. MAMA EN ≤ 50 AÑOS 2 CA. MAMA

AL – 1 ENTRE 51 y 60

2 CA. MAMA EN > 60 AÑOS o SI FAM. 3º GRADO

TRES Ó MÁS INDIVIDUOS AFECTOS DE CÁNCER DE MAMA U OVARIO

Si un Ca. Ovario: al menos uno, familiar de 1º ó 2º grado con el resto Si sólo Ca. Mama: al menos uno, familiar de 1º grado con el resto

Tres ó más casos que no cumplan los criterios anteriores

ALTO RIESGO RIESGO MODERADO RIESGO POBLACIONAL

CLASIFICACIÓN DEL RIESGO PARA CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIOS.CÁCERES 2007

Criterios de Amsterdam I

1. Tres familiares afectos de cáncer colorrectal, uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos.

2. Al menos, dos generaciones afectadas.

3. Al menos, 1 cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años.

4. Poliposis excluida.

Criterios de Amsterdam II

1. Tres familiares afectos de cáncer asociado a CCHNP (colorrectal, endometrio, uréter o pelvis renal, intestino

delgado). uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos.

2. Al menos, dos generaciones afectadas.

3. Al menos, 1 cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años.

4. Poliposis excluida.

Criterios de BETHESDA

1. Individuos con cáncer en familias que cumplan criterios de Ámsterdam

2. Individuos con dos tumores relacionados con CCHNP, incluyendo cáncer colorrectal sincrónico y metacrónico o cánceres extracolónicos asociados.

3. Individuos con cáncer colorrectal y un pariente de primer grado con cáncer colorrectal y/o tumores extracolónicos relacionados con CCHNP y/o un adenoma colorrectal; uno de los cánceres diagnosticado antes de los 40 años.

4. Individuos con cáncer colorrectal o cáncer de endometrio diagnosticado antes de los 45 años.

5. Individuos con cáncer colorrectal derecho con formas histológicas poco diferenciadas (sólido/cribiforme) diagnosticado antes de los 45 años.

6. Individuos con cáncer colorrectal con células en anillo de sello diagnosticado antes de los 45 años.

7. Individuos con adenomas diagnosticados antes de los 45 años.

Criterios de BETHESDA REVISADOS

1. CCR diagnosticado en un paciente < 50 años.

2. CCR sincrónicos, metacrónicos, u otros tumores asociados al Sdr. de Lynch, independientemente de la edad.

3. CCR con histología MSI-H en paciente < 60 años.

4. Paciente con CCR y un pariente en 1º grado con tumor asociado a Sdr. de Lynch y con uno de los cánceres diagnosticado < 50 años.

5. Pacientes con CCR con dos o más parientes de 1º ó 2º grado con tumor asociado

a Sdr. de Lynch independientemente de la edad.

40 39 Ca. Ovario

64

67 Ca. Gástrico

60

37

Ca. Ovario (43)

46 Ca. Próstata

60

Ca. Próstata (70)

71 Ca. Próstata

Ca. Páncreas 55

Ca. Ovario 65

Linfoma 60

Ca. Colon 61

Ca. Mama 33

CASO 1

CUESTIONES:

1. ¿Qué criterios clínicos cumple esta familia?

2. ¿Realizarías estudio genético en este caso?

3. ¿Qué gen estudiarías primero, BRCA1 ó BRCA2?

4. ¿Podemos predecir la probabilidad de detectar una mutación?

CASO 1

CUESTIONES:

5. Si el estudio genético fuera positivo, ¿a qué familiares estudiarías y en qué orden?

6. ¿Qué riesgo y qué recomendaciones darías a los familiares portadores?

7. ¿Y en el caso de los no portadores?

8. Si el estudio genético fuera negativo, ¿qué riesgo y qué recomendaciones darías a los familiares?

CASO 1

SECUENCIACIÓN: Mutación tipo Frameshift en el exón 11 de BRCA2: c.5338_5341delAGAA, que

provoca un codon STOP 1704 originando una proteína alterada.

RESULTADOS DEL ESTUDIO GENÉTICO

Ca. Próstata 60

CASO 1

40 39

Ca. Ovario 64

67 Ca. Gástrico

60

37

Ca. Ovario (43)

46 Ca. Próstata

(70) 71 Ca. Próstata

Ca. Páncreas 55

Ca. Ovario 65

Linfoma 60

Ca. Colon 61

Ca. Mama 33

Mutación que produce un codón STOP exón 11 de BRCA2: c.5338_5341delAGAA

40a

Ca colon 50a

JOSE VICENTE Ca colon 37a

Ca colon 57a

ca colon 43a Ca mama 43a

JOSE VICENTE:

MSI: no realizada IHQ: no realizada ESTUDIO GENÉTICO:

MLH1: NORMAL.

MSH6: NORMAL.

MSH2: mutación R389X (Técnica: DGGE y secuenciación)

42 48

12 18

CASO 2

¿Cumple criterios de Amsterdan? ¿Tipo I o II?

¿Cuáles son las probabilidades de detectar una mutación en un gen MMR en esta familia?

CASO 2

% de detección de mutaciones

Criterios clínicos Mutaciones hMLH1 y hMSH2

Amsterdam I 39 – 86 %

Amsterdam II 5-50%

40a

Ca colon 50a

JOSE VICENTE Ca colon 37a

Ca colon 57a

ca colon 43a Ca mama 43a

JOSE VICENTE:

MSI: no realizada IHQ: no realizada ESTUDIO GENÉTICO:

MLH1: NORMAL.

MSH6: NORMAL.

MSH2: mutación R389X (Técnica: DGGE y secuenciación)

42 48

12 18

CASO 2

Se han identificado dos portadores sanos en la familia, ambas mujeres de 42 y 48 años:

¿Qué riesgo tienen de desarrollar cáncer de colon?

¿Cuál es su riesgo de desarrollar otros tumores?

La hija de 18 años se ha realizado el estudio genético directo y no presenta la mutación encontrada en su padre:

¿Cuál es su riesgo de cáncer de colon?

CASO 2

CÁNCERES ASOCIADOS

Tipo de cáncer CCHNP Población general

Colorrectal 80-82% 5-6%

Endometrial* 50-60% 2-3%

Gástrico 13% 1%

Ovárico 12% 1-2%

Intestino delgado 1-4% 0,01%

Vejiga 4% 1-3%

Cerebro 4% 0,6%

Riñón, pelvis 3% 1%

Tracto biliar 2% 0,6%

*Sólo en mujeres Chung DC. Ann Intern Med 2003;138:560-570

MODELOS PREDICTIVOS EN CMOH

Modelo Método Ventajas Limitaciones

Empírico Regresión

logística Rapidez Criterios de selección de familias

Sensibilidad en el método de detección de mutaciones

Couch (1) Manchester (2) Myriad II (3) De la Hoya (4)

Tablas de

prevalencia Prevalencia Rapidez N pequeña en algunos grupos Tablas de prevalencia de

Myriad (5)

Genético Teorema de Bayes Evita la ambigüedad en la definición de la Hª familiar Prevalencia y penetrancia pueden ser modificados

Exige más tiempo

BRCAPRO: Se basa en la existencia de 2 genes de alto riesgo

BRCAPRO (6) BOADICEA (7)

1. Couch FJ. NEJM 1997; 336 (20):1409-15.

2. Evans DG. J Med Genet 2005;41:474-80.

3. Frank TS. J Med Genet 1998;16(7):2417-25.

4. De la Hoya. Int J Cancer 2002; 97:466-71.

5. www.myriadtest.com/provider/brca-mutation-prevalence.htm 6. www.swed.edu/home_pages/cancergene

7. www.srl.cam.ac.uk./genepi/boadicea/boadicea_home.html

Modelo de Couch Modelo de Couch -169 familias

-BRCA1

-Tablas de prevalencia

52 Br41, Br 43

79 55

Br 54

45 60

Ov 60

55 65

78 81

70 65

60

Col 55 77

35

CASO 3

¿Es una familia de alto riesgo?

¿Qué probabilidad tiene esta familia de que se detecte una mutación?

CASO 3

La hija de la paciente de 35 años tiene una mastopatía fibroquística.

En la última mamografía realizada hace un mes se recomendaba estudio citológico de un nódulo sólido.

¿Cuál es su riesgo de desarrollar cáncer de mama?

¿Y de otros tipos de cáncer?

CASO 3

62 68

91 75

60 68 65

5

79 35

64

38

Ca mama 37a

CASO 4

¿Es una familia de alto riesgo?

¿Qué probabilidad tiene esta familia de que se detecte una mutación?

CASO 4

Weitzel, J. N. et al. JAMA 2007;297:2587-2595.

Limited and Adequate Family Structure

HR= 2.8; 95% confidence interval [CI], 1.2-6.7; P=.02

28 IAM

68 50 66 60 58

Ca. Digestivo/Ginecológico (33)

35

68 Cirrrosis

CCR (44) 45

22 18 25

43 41 39

>70 >70

17 12 2

CASO 5

CUESTIONES:

1. ¿Qué criterios clínicos cumple esta familia?

2. ¿Realizarías estudio genético en este caso?

3. ¿De qué tipo?

4. ¿Qué modelos matemáticos podríamos utilizar para predecir la probabilidad de detectar una mutación?

CASO 5

CUESTIONES:

5. Si el estudio genético fuera positivo, ¿a qué familiares estudiarías y en qué orden?

6. ¿Qué riesgo y qué recomendaciones darías a los familiares portadores?

7. ¿Y en el caso de los no portadores?

8. Si el estudio genético fuera negativo, ¿qué riesgo y qué recomendaciones darías a los familiares?

CASO 5

MODELOS PREDICTIVOS EN

SÍNDROME DE LYNCH

Modelos estimativos riesgo de mutación

Wijnen Barnetson Balmaña

PREMM Chen

MMRPRO

Análisis

estadístico Regresión

logística Regresión

logística Regresión

logística Teorema

Bayes

Población P. riesgo Cohorte con

Ca. Colon <55 P. riesgo P. riesgo

Variables clínicas

Nº afectos Edad

Ca.Colon y Extracolon

Edad Localización Ca. Endometrio Meta/Sincronicidad

Tumor asociado a Lynch Edad

Familiares 1º-2º grado

Tumor asociado a Lynch Edad

Familiares 1º-2º grado

Variables

moleculares No MSI / IHQ No MSI / IHQ

/Secuenciación

Resultado

Sens MSI 67%

Sens IHQ 62%

VPP IHQ 80%

No calibrado

ROC 80%

>5 S94%E29%

>10 85% 60%

ROC 79%

ROC+MSI 83%

Modelos estimativos: PREMM en cohorte poblacional

Balmaña J, SEOM 2007

Si consideramos que la madre tuvo un Ca. Endometrio….

Si la madre hubiera tenido Ca. Colon en vez de Ca. Endometrio…….

Modelos estimativos riesgo de mutación: MMRPRO

Chen S, JAMA 2006

Si no realizamos screening molecular con IMS/IHQ…….

Si le indicamos que la IMS es positiva...

Si la madre hubiera tenido Ca. Colon en vez de Ca. Endometrio…….

Si hemos identificado una mutación en el probando…

¿Qué probabilidad de ser portadora y riesgo de desarrollo de

cáncer tiene la hermana del probando?

¿Qué probabilidad de ser portador y riesgo de desarrollo de

cáncer tiene un hijo del probando?

¿Qué riesgo de desarrollo de cáncer tiene la hija portadora del probando?

• IHQ: Ausencia de Expresión de MSH2

• IMS: Inestabilidad en 5 de 5 marcadores

• SECUENCIACIÓN: Mutación que produce un codón STOP en el exón 7 del gen MSH2: C.1165C>T (en database MRGVD p.Arg389X)

RESULTADOS DEL ESTUDIO GENÉTICO

28 IAM

68 50 66 60 58

Ca. Digestivo/Ginecológico (33) 35

68 Cirrrosis

CCR (44) 45

22 18 25

43 41 39

>70 >70

17 12 2

Mutación que produce un codón STOP en el exón 7 del gen MSH2: C.1165C>T

CASO 2