ACETATO DE ULIPRISTAL:
nueva opción terapéutica para el tratamiento de los miomas uterinos.
ESTHER LÓPEZ DEL CERRO R3 OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA
HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO ALBACETE
MIOMAS UTERINOS
Patología uterina benigna más frecuente.
Tumores benignos músculo liso.
Hormonodependientes.
20-40% mujeres edad reproductiva.
Síntomas:
Menorragia, hipermenorrea.
Anemia ferropénica.
Fatiga.
Dolor pélvico, dismenorrea.
Síntomas compresivos.
Infertilidad, problemas obstétricos.
Importancia sanitaria.
FACTORES DE RIESGO
EDAD > 40 años.
FACTORES HORMONALES:
Menarquia temprana < 10 años.
AF miomatosis uterina.
PESO: obesidad.
RAZA: negras americanas.
TABACO: reduce incidencia.
ACO: inconcluyente. Factor protector.
Nulíparas.
PATOGENIA
Estrógenos. Progesterona.
2 isoformas receptor progesterona A y B.
Progesterona:
Estimula producción factores crecimiento:
EGF.
TGFβ1.
TGFβ3.
PDGF.
Inhibe apoptosis (TNFα).
Induce expresión proto-oncogen Bcl-2.
OPCIONES TERAPÉUTICAS
MÉDICAS
Agonistas GnRH.
DIU LNG (Mirena). ACO. Gestágenos.
Esteroides androgénicos (Gestriona, danazol).
Moduladores selectivos receptores progesterona.
Mifepristona, telapristona.
Asoprisnil.
Acetato de ulipristal.
QUIRÚRGICAS
Histerectomía.
Miomectomía.
Resección histeroscópica.
Embolización arterias uterinas.
Ultrasonidos (RM).
ANÁLOGOS GnRH
Hipogonadismo hipogonadotropo.
estradiol.
Vías administración: nasal, SC, IM.
reducción mioma 30-70%.
Efectos secundarios:
Síntomas vasomotores.
Sudoración.
Cefalea.
Osteoporosis.
Indicaciones:
Mujeres perimenopáusicas con miomas sintomáticos.
Administración previa al tratamiento quirúrgico.
USO A LARGO PLAZO
¿TRATAMIENTO IDEAL?
No tratamiento quirúrgico ni radiológico.
Económico.
Administración mensual, semanal o diario.
Efectivo.
Bien tolerado.
Sin efectos secundarios.
Preservación fertilidad.
ACETATO DE ULIPRISTAL
Modulador selectivo receptores progesterona (SPRM). Antiprogestágeno.
Sin actividad antiglucocorticoidea.
Inhibe ovulación. Induce amenorrea.
No efecto estrogénico.
Estudios in vitro:
Efecto antiproliferativo.
Efecto antifibrótico.
Efecto proapoptótico.
LOS SPRM ACTÚAN COMO AGONISTAS O ANTAGONISTAS DE LA PROGESTERONA , DEPENDIENDO DEL TEJIDO DIANA
RP, receptor de la progesterona; SPRM, modulador selectivo del receptor de la progesterona Chabbert-Buffet et al. Hum Reprod Update 2005;11:293–307;
Madauss et al. Mol Endocrinol 2007;21:1066–1081;
Spitz. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:882–890
SPRM
Aparato transcriptor
basal
Activación de la transcripción
(agonismo Progestágeno) Sin activación de
la transcripción (antagonismo progestágeno)
RP RP
RP RP
Co-activadores
Correpresores
Elemento de respuesta de la progesterona
EFECTO SPRM SOBRE HIPÓFISIS – MIOMA - ENDOMETRIO
● Bloquea selectivamente la actividad de la progesterona
● Reduce la secreción de LH y FSH manteniendo unos niveles medios de estrógenos foliculares
Hipotálamo
Hipófisis
Tejido endometrial
y uterino
Actua sobre la HF induciendo amenorrea.
Efecto directo sobre el mioma disminuyendo su tamaño.
Sobre el endometrio interrumpe el sangrado.
MECANISMO DE ACCIÓN
Estudios in vitro:
SPRM efecto sobre células mioma pero no sobre células miometrio normales.
SPRM inhibe crecimiento células mioma:
expresión VEGF:
neovascularización y proliferación celular.
expresión caspasa 3 y Bcl-2:
Inhibe proliferación e induce apoptosis.
MMP: depósito colágeno.
Activa TNF: induce apoptosis.
FARMACOCINÉTICA. METABOLISMO.
FARMACODINÁMICA.
Farmacocinética:
Absorción intestinal rápida.
Niveles séricos máximos 60-90 min.
Vida media 32.4 ± 6.3 horas.
No se une SHBG ni CBG.
Lipofilia (VLDL, LDL, HDL).
Metabolización hepática (CYP3A4).
Excreción heces.
Contraindicaciones:
Enfermedades hepáticas graves.
Insuficiencia renal.
Asma grave.
EFICACIA CLÍNICA ACETATO DE ULIPRISTAL TRATAMIENTO MIOMAS UTERINOS
tamaño mioma, Controla sangrado, Mejora calidad vida,
Mejora niveles Hb y Hcto,
Sin efectos estrógenos y cortisol.
Levens et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008.
Chabbert-Buffet et al. effects of the progesterone receptor modulator VA2914 on the hypothalamic-pituitary ovarian axis. J Clin Endocrinol Metab 2007.
Nieman LK et al. efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for syntomatic uterine fibroids:
a randomized double-blind, placebo controlled, phase IIb study. Fertil Steril 2011.
Población de estudio
ECA doble ciego, controlado con placebo.
Octubre’08 a Agosto’10 en 38 hospitales (6 países).
Criterios de inclusión:
Sangrado uterino excesivo (PBAC > 100 = 80mL sangre).
Anemia (Hb < 10.2 g/dL).
Útero miomatoso < 16 semanas gestación.
Mioma > 3cm.
No mioma > 10cm.
IMC 18-40.
CI.
Elegibles tto qx.
Criterios de exclusión:
Cirugía uterina, ablación endometrial, embolización arterias
uterinas, cáncer ginecológico, hiperplasia endometrial, quistes
ováricos.
Aleatorización. Intervención.
Aleatorización estratificada (2:2:1):
Variable primaria:
Reducción sangrado (PBAC <75).
Reducción volumen miomas (RMN).
Variables secundarias:
Patrón sangrado.
Amenorrea.
Cambios Hb, Hcto y ferritina.
Dolor (escala visual analógica).
Calidad vida.
Grosor endometrial.
Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg
PEARL I. CONTROL DEL SANGRADO EN EL 91,5%
DE LAS PACIENTES CON 5 MG DE AUP (VARIABLE PRIMARIA)
Pacientes con un PBAC<75 al finalizar tratamiento (semana 13)
*p<0,001 vs. placebo
92,5%
18,8%
Resultados Semana 13
PEARL I. TIEMPO HASTA EL CONTROL DEL SANGRADO (PBAC<75)
AUP 5mg AUP10mg
Placebo
7 días
El sangrado se pudo controlar durante el primer ciclo menstrual (7 días desde el inicio del tratamiento):
en el 75,9% de las pacientes del grupo AUP 5 mg y el 82,7% de las pacientes del grupo AUP 10 mg.
PEARL I. TIEMPO HASTA LA AMENORREA PERSISTENTE
7 días
El 50% de las pacientes en el grupo de AUP 5 mg y el 70% del grupo de AUP 10 mg resultaron amenorreicas tras 7 días del inicio de tratamiento.
PEARL I. EFECTO SOBRE EL VOLUMEN DEL MIOMA (DETERMINADO MEDIANTE UNA INTERPRETACIÓN ENMASCARADA DE LA RMN)
Semana
13 Mediana Reducción(
%) Placebo 3,0%
AUP 5 mg
-21,22% ∆-22,61%
AUP 10 mg
-12,31% ∆-18,19%
Diferencia en la reducción mediana del volumen total del mioma vs. placebo
●
Los resultados incluyen la reducción de volumen de todos los miomas visualizados en la RM*p<0,006
*p=0,002
Cambio porcentual mediano desde la Selección hasta la Semana 13
Placebo AUP 5 mg AUP 10 mg
Antes de terapia
EFECTO DEL TRATAMIENTO EN EL TAMAÑO DEL MIOMA (RMN)
Después de terapia
RESULTADOS
Hb y hcto.
Reducción dolor (EVA). Mejoría calidad vida.
Cambios endometriales (PAEC):
62% Acetato Ulipristal 5mg
57% Acetato Ulipristal 10mg Reversible 100%
6% Placebo.
Buen perfil de seguridad.
Efectos adversos: no diferencias.
No diferencias en glucosa, estradiol, prolactina,
cortisol.
Población de estudio
ECA doble ciego, controlado con leuprorelina, no inferioridad.
Criterios de inclusión:
Sangrado uterino excesivo (PBAC > 100 = 80mL sangre).
Anemia (Hb < 10.2 g/dL).
Útero miomatoso < 16 semanas gestación.
Mioma ≥ 3cm.
No mioma > 10cm.
18-50 años.
IMC 18-40.
CI.
Elegibles tratamiento quirúrgico.
Criterios de exclusión (appendix 1 NEJM.org).
PEARL II. ENSAYO EN FASE III, ALEATORIZADO Y DOBLE CIEGO DE ACETATO DE ULIPRISTAL (AUP) VS. AGONISTA GNRH
3 meses
AUP 5 mg por vía oral una vez al día
AUP 10 mg por vía oral una vez al día
Leuprorelina intramuscular 3,75 mg una vez al día durante 4 semanas
Nº de identificación de ClinicalTrials.gov: NCT00740831
Pacientes con miomas uterinos
sintomáticos
6 meses
Periodo de seguimiento
GnRHa, agonista de la hormona liberadora de gonadotrofinas
Intervención.
Variable primaria:
Demostrar eficacia no inferior de AUP frente a aGnRH en la reducción del sangrado uterino excesivo causado por miomas antes de la cirugía.
Demostrar una seguridad y tolerabilidad superiores de AUP frente a un aGnRH en relación a los sofocos y los niveles de estradiol.
Variables secundarias:
Patrón sangrado.
Amenorrea.
Cambios volumen miomas y volumen uterino.
Cambios Hb, Hcto y ferritina.
Pruebas laboratorio (E2, progesterona, PRL, TRH, ACTH, recambio óseo).
Dolor (escala visual analógica).
Calidad vida.
Grosor endometrial y valoración anexial.
Efectos secundarios.
EL AUP ES TAN EFECTIVO COMO UN AGONISTA GNRH PARA EL CONTROL DEL SANGRADO
Variable primaria de eficacia (no inferioridad)
Semana 13
% de pacientes con PBAC < 75
100
Lupron 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90
AUP 5 mg AUP 10 mg
90,3%
97,9%
89,1%
P = 0.03
Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)
PBAC<75
0 20 40 60 80 100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Time (days)
Percentage of subjects
Lupron 3.75 mg UPA 5 mg
UPA 10 mg
7 days
Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II) PBAC, Pictorial Bleeding Assessment Chart;
UPA, ulipristal acetate (ESMYA)
PEARL II. EL SANGRADO SE NORMALIZÓ MÁS RÁPIDAMENTE CON AUP QUE CON GNRHA (7 DÍAS VS. 30 DÍAS )
Tiempo hasta alcanzar el control del sangrado
(PBAC<75)
PEARL II. AUP FRENA EL SANGRADO INTENSO DE FORMA MÁS RÁPIDA Y CONSTANTE QUE LOS GNRHA
Tras la primeramenstruación, la mayor parte de pacientes con
AUP presentan amenorrea, mientras que muchas pacientes
tratadas con aGnRH siguen sangrando durante las 3 semanas
siguientes
Agonista GnRH AUP 5 mg
AUP 10 mg
P < 0.001
P < 0.001
PEARL II. EFECTO SOBRE LA REDUCCIÓN DEL VOLUMEN DE MIOMAS
% mediano de reducción del volumen de los miomas mayores
Semana 13
0 -10
-20
-30
-40
-50
-60
Lupron AUP 5
mg
AUP 10 mg
-53,45 -42,05
-35,55
Cambio desde Basal hasta la Semana 13 (%) Población PP
Sin diferencias estadísticas entre los agonistas GnRH y AUP
● Subpoblación de pacientes no sometidas a cirugía /EAU
● Cambio entre el FDT (Semana 13) y el mes 6 del seguimiento con AUP 5 mg y AUP 10 mg vs. Lupron - p< 0,05
3mo 6mo EOT
Seguimiento
3mo 6mo EOT
Seguimiento
Cambio mediano desde la selección (%)
Lupron UPA 5 mg
FDT
Seguimiento
-45.5
-50.0 - 44.8
-55.7
- 16.5
-43.3
-62.5
-56.7 - 54.8
UPA 10 mg
3 m 6 m
3 m 6 m 3 m 6 m
PEARL II. REDUCCIÓN DEL VOLUMEN PORCENTUAL DE
LOS 3 MIOMAS MAYORES EN LAS SEMANAS 13, 26 Y 38
●
AUP mostró un perfil de seguridad superior al de los agonistas GnRH●
AUP no induce síntomas de menopausiaPacientes con sofocos moderados o intensos (%) 45
Lupron 0
40 35 30 25 20 15 10 5
AUP 5 mg
AUP 10 mg
Estradiol: Semana 13 Sofocos: semana 13
70
0 60 50 40 30 20 10
Mediana deestradiolsérico (pg/ml)
Lupron AUP
5 mg
AUP 10 mg
Variables de seguridad coprimarias (superioridad)
PEARL II. AUP CONFIRMA POSEER UN PERFIL DE SEGURIDAD SUPERIOR AL DE LOS AGONISTAS GNRH AL NO INDUCIR SÍNTOMAS DE MENOPAUSIA
11% 10%
40%
P < 0,001 64,0 60,5
25
P < 0,001
RESULTADOS
No diferencias efectos adversos.
Cefalea.
Dolor abdominal.
Tensión mamaria.
Mejoría dolor, calidad de vida y niveles Hb en 3 grupos.
1-CTX (marc reabsorción ósea) + Leuprorelina P<0.001
No diferencias pruebas laboratorio, PA y FC.
Grosor endometrial
9.4mm Acetato Ulipristal 5mg 10.7mm Acetato Ulipristal 10mg P<0.001
¡¡REVERSIBLE!!
5.1mm Acetato Leuprolide
SEGURIDAD. EFECTOS SPRM SOBRE ENDOMETRIO.
PAEC: Progesterone receptor modulator Associated Endometrial Changes.
No lesiones malignas, premalignas ni hiperplasia.
Epitelio inactivo y débilmente proliferativo.
Asimetría crecimiento estromal y epitelial.
Glándulas prominentes y dilatación quística.
1) Baja actividad mitótica en glándulas y estroma 2) Vacuolas subnucleares abortivas
3) Apoptosis
4) Ausencia de interrupción del estroma y colección glandular
5) Glándulas dilatadas revestidas por un epitelio aplanado sin pseudoestratificación nuclear
No datos disponibles tolerabilidad a largo plazo.
PEARL II. GROSOR ENDOMETRIAL >16 MM
Porcentaje de pacientes con un grosorendometrial>16mm
ULIPRISTAL ACETATE CLINICAL DEVELOPMENT FOR THE TREATMENT OF UTERINE FIBROIDS
PEARL: PGL4001's (UPA’s) Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Pre-operative treatment (3 months)
Long-term repeated intermittent treatment
Phase IIa
Phase IIb
PEARL I PEARL II
PEARL III / PEARL III Extension PEARL IV
CONCLUSIONES
Esmya ® 5mg (Gedeon Richter).
Aprobado Agencia Europea Medicamento 16 Diciembre 2011.
Tratamiento preoperatorio miomas uterinos sintomáticos de mujeres adultas.
Control sangrado excesivo en el 90% pacientes.
80% pacientes presentan amenorrea en 7 días.
Reducción volumen miomas 35%.
Dicha reducción se mantuvo tras 6 meses de tto.
Restaura calidad de vida.
Reanudan menstruación y ovulación tras suspensión AUP.
Perfil de seguridad superior aGnRH.
BIBLIOGRAFÍA
A. González et al. Tratamiento hormonal del mioma. Actualización obstetricia y ginecología 2011.
Bouchard P et al. Selective progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharmacology, clinical efficacy and safety. Fertil Steril 2011; vol 96, 5.
Chabbert-Buffet et al. effects of the progesterone receptor modulator VA2914 on the hypothalamic-pituitary ovarian axis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3582-9.
Croxtall JD. Ulipristal acetate in uterine fibroids. Drugs 2012; 72 (8): 1075-85.
Donnez J et al. PEARL I. Ulipristal Acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N Engl J Med 2012; 366:409-20.
Donnez j et al. PEARL II. Ulipristal Acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012;366:421-32.
G. B. Melis et al. Pharmacokinetic evaluation of ulipristal acetate for uterine leiomyoma treatment. Expert Opin. Drug Metab Toxicol (2012) 8(7): 901-908.
Levens et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008; 111:1129-36.
Nieman LK et al. efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for syntomatic uterine fibroids: a randomized double-blind, placebo controlled, phase Iib study. Fertil Steril 2011; 95:767-72.
V. S. Talaulikar et al. Ulipristal Acetate: a novel option for the medical management of syntomatic uterine fibroids. Adv Ther (2012) 29(8):655-663.
