Esta es la razón por la que nuestro grupo de investigación está interesado en la síntesis de estos heterociclos y en la comparación de estos como aglutinantes en una reacción catalítica. En la catálisis homogénea, todos los sustratos y el disolvente de la reacción están en una sola fase.
LIGANTES
La anulación directa entre ácidos carboxílicos y β-amino alcoholes ha sido un método muy útil para sintetizar este anillo, pero las condiciones necesarias de temperatura, tiempos de reacción, además de los bajos rendimientos de reacción obtenidos, han dado lugar a diversas modificaciones de los métodos. . Uno de los más exitosos y ampliamente reportados ha sido el uso de las condiciones de Appel.11 Con estas condiciones, se ha reportado la síntesis de 2-oxazolinas en condiciones más suaves, con tiempos de reacción cortos y con rendimientos más altos que los reportados previamente (Esquema 1). 12.
Anillación directa de Ácidos carboxílicos bajo condiciones de Appel
Recientemente se han utilizado diversos agentes deshidratantes, entre ellos N,N'-diisopropilcarbodiimida,20 Et2NSF3 (DAST)21 o su sal (XtalFluor-E),22 (Tabla 2), aumentando los rendimientos y reduciendo el tiempo de reacción, sin embargo, el uso Los excesos de algunos reactivos de difícil acceso, elevado coste o contaminantes encarecen estas metodologías. El uso de cantidades catalíticas de ZnCl2 para generar oxazolinas a partir de nitrilos fue descrito por primera vez por Witte y Seelinger23 (Esquema 2).
Condensación de nitrilos con aminoalcoholes para la formación de 2-oxazolinas
Posteriormente se realizaron modificaciones a las condiciones inicialmente propuestas, como la de Bolm24 o mediante el uso de catalizadores heterogéneos como el ácido sílice-sulfúrico25 o el ácido tungstofosfórico26. También se utilizaron para este fin diferentes sales metálicas, como Bi(III) 27 o Zr(IV),28 aunque en estos protocolos se ha demostrado una buena tolerancia a diversos grupos funcionales, se requiere sin embargo un exceso de aminoalcohol, en algunos casos más de 8 equivalentes, para obtener buenos rendimientos.
Diferentes formas de condensación de nitrilos con aminoalcoholes
Obtención de 2-oxazolinas a partir de aziridinas
Métodos de síntesis de 2-Oxazolinas
La mayoría de las oxazolinas quirales utilizadas como aglutinantes se derivan de los respectivos aminoalcoholes en secuencias sintéticas cortas y altos rendimientos. Como resultado, el enantiocontrol se ubica en el estereocentro adyacente al átomo de nitrógeno coordinador en el anillo de oxazolina y en una proximidad importante al átomo de metal, ejerciendo una influencia directa sobre la estereoquímica del producto de reacción.
Monofenilación del cis-ciclohexan-1,2-diol
Desde el primer informe de la aplicación de una oxazolina quiral en 1986 por Brunner (Esquema 6),52 se ha creado una amplia familia de enlazadores con uno, dos o más anillos de oxazolina, incorporando diversos heteroátomos además de elementos y estructuras quirales específicas. utilizado con gran éxito en una amplia gama de reacciones asimétricas. esquema 7),53 reacciones de cicloadición (esquema 8),54 hidrogenación por transferencia (esquema 9)55 o la reacción de acoplamiento tipo Heck (esquema 10),56 entre otras.
Sustitución alílica mediada por ligantes 2-oxazolina
Reacción de cicloadición catalizada por una fuente de Plata con una 2- oxazolina como ligante
Reacción de hidrogenación por transferencia utilizando un ligante 2- oxazolina
Reacción de acoplamiento C-C tipo Heck mediada por ligantes 2- oxazolina
Síntesis de 2-Tiazolinas a partir de β-aminotioles o β-aminoalcoholes
Condensación de aminotioles con nitrilo para la formación de 2-tiazolinas
Las investigaciones continuaron enfocándose en aumentar el rendimiento de esta reacción, en la que se agregaron diversos aditivos como fuentes metálicas (a),31 polioxometalatos (TPA; ácido tungstofosfórico) (b),26 resinas de intercambio iónico (c), 68 e incluso NaOH. (d) .69 Sin embargo, aunque se ha mejorado el rendimiento de la reacción, los métodos no son comunes, se requieren tiempos de reacción prolongados y las cargas de estos aditivos son altas (Esquema 13).
Aditivos empleados para promover la condensación de nitrilos y aminotioles
Síntesis de 2-tiazolinas a partir de β-aminotioles
Preparación de 2-tiazolinas a partir de β-aminoalcoholes
Una de las rutas más utilizadas para la síntesis de 2-tiazolinas es a partir de N-(β-hidroxiamidas), en un proceso de dos pasos que incluye una reacción de tionación y la posterior anulación intramolecular de la tioamida formada. De este modo es posible discutir las características estructurales y lograr una mejor relación entre la influencia del calcógeno sobre este tipo de conglomerantes.
Análisis retrosintético para las 2-calcogenazolinas propuestas
Formación de Etoxicarbeno tipo Fischer 2
Esta evidencia sugiere fuertemente una coordinación espontánea del grupo amino al cromato (Tabla 4). La coordinación de varios sustituyentes del átomo metálico en los carbenos es un fenómeno que se ha estudiado hasta cierto punto.
Formación y conteo de electrones del complejo etoxicarbeno tipo Fischer
La estructura del carbeno 2 fue completamente confirmada mediante difracción de rayos X monocristalino, donde se observó la coordinación del átomo de nitrógeno del grupo amino con el átomo de cromo (Figura 11). Teniendo en cuenta los ángulos que se forman entre el átomo de cromo y cada uno de los sustituyentes, es posible describir este sistema en el diagrama de campo cristalino correspondiente.
Formación del Aminocarbeno tipo Fischer 4
El espectro de RMN 13C de este compuesto muestra que la coordinación entre el grupo dimetilamino y el cromatoma se mantiene ya que las señales en los carbonilos metálicos son diferentes (tres señales diferentes para estos y 231,4 ppm). De este compuesto también se obtuvo su espectro de masas, lo que proporciona información importante sobre el aminocarbeno sintetizado.
Demetalación sulfurativa del aminocarbeno 4 para la formacion de la tioamida 10
Se decidió aumentar la temperatura de reacción y se observó que a 70 °C durante 12 h se obtenían rendimientos bastante altos del compuesto 10 (Esquema 21). El pico en 169 unidades de masa/carga indica la pérdida del grupo etoxilo de la molécula.
El pico base corresponde al ion/fragmento de cianopirrol, que también en el caso de la tioamida aparece a 93 m/z. El espectro infrarrojo mostró las siguientes bandas: una debida a la vibración del selenocarbonilo a 1551 cm-1, mientras que en la análoga tiocarbonilo aparece a 1554 cm-1.
Estos datos y la estructura tipo ORTEP indican aspectos muy importantes de la 2-tiazolina sintetizada y su forma protonada. La diferencia más llamativa se produce en el desplazamiento observado de la señal correspondiente al átomo de carbono α hacia el calcógeno (C8), mientras que en la 2-tiazolina es de 32,1 ppm y en la 2-selenazolina de 26,6 ppm.
Formación del éster 6, a partir de la litiación de N,N dimetilaminopirrol y posterior ataque nucleofílico de esta especie a carbonato de dietilo
También hay una tendencia en el desplazamiento del C8 en las moléculas; en la amida esto aparece en 62,7 ppm, en 61,5 ppm en la tioamida y en 60,9 ppm en la selenoamida. Debido a los pobres rendimientos obtenidos para la formación de la amida 9, se probaron rutas sintéticas alternativas para la oxazolina 14.
Oxidación de aminocarbeno 4 para la formación de la oxazolina 14
Estas diferencias en el desplazamiento químico se atribuyen principalmente a la diferencia en la electronegatividad del átomo de calcógeno en la molécula. En el espectro de RMN 13C la principal diferencia respecto a sus análogos se encuentra en la señal del carbono unido al calcógeno C8 a 55,9 ppm, que muestra un desplazamiento mayor a 20 ppm respecto a sus análogos 15 y 16.
Formación de la oxazolina a través de la reacción de desmetalación seleniurativa
Por este motivo y dado que durante la ejecución de la reacción de desmetalización del selenio se distinguieron trazas de un producto, que aparece en cromatografía en capa fina con el mismo RF que la oxazolina obtenida por oxidación del aminocarbeno 4, se decidió investigar diferentes reacciones. condiciones para obtener mayores rendimientos. Al llevar a cabo la reacción de demetalación del selenio en condiciones estándar, eliminar el disolvente a presión reducida y mantener esta mezcla de reacción a temperatura ambiente durante tres horas, fue posible obtener oxazolina con un rendimiento del 85% (esquema 27).
Síntesis de las tres distintas calcogenazolinas a través de un solo intermediario en común; el etoxicarbeno tipo Fischer
Aunque el comportamiento obtenido para la oxazolina es bueno, no es suficiente si se desea realizar ensayos catalíticos con este tipo de compuestos como aglutinantes. El primero de los acoplamientos estudiados es la reacción de yoduros de arilo con acrilato de metilo, el segundo será el acoplamiento de diversos haluros de arilo con etileno, para la síntesis de estirenos sustituidos.
Complejación de las 2-calcogenazolinas
Esto indica que la amina del grupo dimetilamino está complejada con el átomo de metal, y esto se confirma por la desaparición de la señal del carbono de este grupo a 47,5 ppm y la aparición de una señal a 45,8 ppm. Por la fácil identificación del sistema AA'BB' y la señal sencilla tanto en la materia prima como en el producto, correspondiente al grupo metilo, en resonancia magnética nuclear 1H.
Reacción modelo de acoplamiento C-C tipo Heck
Manteniendo constante esta variable, se realizaron los experimentos pertinentes para determinar el disolvente ideal para la reacción. El uso de etileno como sustrato en la reacción de Heck plantea bastantes dificultades, como por ejemplo las reacciones de.
Ejemplos de rutas alternas para la síntesis de derivados del estireno
Sin embargo, con el complejo derivado de oxazolina (20) se logró obtener una conversión del 76%, mientras que con el complejo derivado de tiazolina (21) obtuvimos una conversión del 63%. El estudio comenzó con el complejo más activo, es decir, el derivado de oxazolina.
Propuesta de ciclo catalítico
Se verificó la aplicabilidad del sistema catalítico derivado de 2-tiazolina en la reacción de acoplamiento C-C para sintetizar derivados del ácido cinámico en condiciones de reacción no acuosas y tiempos cortos utilizando como fuente energía de microondas. Algunas de estas condiciones se extrapolaron a la reacción de acoplamiento C-C para sintetizar 4-metilestireno y fue posible estandarizar las condiciones de reacción. Aún más notable, se pudo controlar la regioselectividad de la reacción, obteniendo sólo el producto de interés y no los productos del posible acoplamiento cruzado.
Aminolisis del etoxicarbeno 2 con (S)-(+)-2-Amino-1-propanol
Para relacionar los efectos de longitud y concentración se define el término rotación específica ([α]D), este se calcula a partir de la rotación observada, y del cual se obtiene un valor de -4,6. Los compuestos se obtienen como un sólido blanco en el caso de la tioamida 12 (87%) y un sólido amarillo en el caso de la selenoamida 13 (82%).
Reacciones de desmetalación del aminocarbeno enantioméricamente puro
La distancia de este enlace de hidrógeno calculada mediante difracción de rayos X de monocristal es de 2,054 Å, mientras que en el espectro de RMN 1H de este compuesto la señal de NH aparece en 11,51 ppm. En el caso de la anulación intramolecular con tioamida enantioméricamente pura, se obtiene un sólido amarillo con un punto de fusión bajo (67 °C).
Anillación intramolecular de las calcogenamidas enantioméricamente puras
Se realizó un espectro DEPT para confirmar la asignación del átomo de carbono al alfa calcógeno, observándose una señal de 33,2 ppm en la fase negativa, el único metileno de la molécula. De manera similar, la asignación se confirmó utilizando el espectro de resonancia magnética nuclear HETCOR, en el que se observa que la señal de carbono a 33,2 ppm se correlaciona con dos señales dobles (3,26 y 2,76 ppm) asignadas como protones diastereotópicos.
Formación de la oxazolina enantioméricamente pura
Una vez determinado que el benceno era el mejor disolvente para la reacción de cicloadición, se realizó un estudio de la evolución de la reacción en el tiempo. En donde se observa la disposición syn de todos los protones de la pirrolidina formada, y confirmamos la presencia de solo 1 de los posibles diasterómeros que podrían formarse en la reacción.
Geometría de los iluros de azometino y su repercusión en la geometría del producto de cicloadición
Para justificar este comportamiento, es necesario considerar el mecanismo de reacción de la cicloadición [3+2]. Es por ello que la geometría obtenida por la azometinelida será crucial en el producto de cicloadición (Esquema 37).
Ciclo catalítico propuesto para la cicloadición [3+2]
Modo de acercamiento del dipolarofilo al iluro de azometino y su implicación en la geometría del producto de la cicloadición
Procedimiento de demetalación seleniurativa de aminocarbenos tipo Fischer
Se agregaron lentamente 10 equivalentes de selenio a una suspensión de NaBH4 (10 equivalentes) en 20 ml de etanol a 0 ° C. Después de agregar Se, se retiró el baño de hielo y se dejó alcanzar temperatura ambiente. Por otro lado se preparó una solución de 0,5 g de aminocarbeno (1 equivalente) en 5 ml de etanol, esta solución se añadió a la mezcla NaBH4/Se, esta reacción se mantuvo durante 12 horas a 70 ºC, y luego se añadió el etanol. Se evaporó a presión reducida, se realizó la extracción de CH2Cl2/agua y las fases orgánicas se secaron con sulfato de sodio.
Procedimiento de ciclación de calcogenamidas
Procedimiento de obtención de 2-pirrolil-2-Oxazolinas
En un tubo de microondas de 10 mL se colocaron 5 mL de solvente, 1 equivalente del yoduro de arilo a utilizar, 1.2 equivalentes de base, 1.2 equivalentes de acrilato de metilo, la base y finalmente el porcentaje de catalizador a ensayar. El tubo de vidrio se colocó dentro de un tubo de acero inoxidable y se cerró herméticamente, conectándolo a un manómetro.
