V Curso de Formación SEOM sobre Consejo Genético y Cáncer Hereditario

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V Curso de Formación SEOM sobre Consejo Genético y Cáncer Hereditario

Madrid 2009

Orland Díez Gibert

Hospital Universitari Vall d’Hebron Barcelona

BASES GENÉTICAS

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Análisis genealógico

-parientes de 1er grado (padres, hijos, hermanos) Comparten ½ genes

-parientes de 2º grado (abuelos, tíos, sobrinos, medio hermanos)

Comparten ¼ genes -parientes de 3er grado

(primos, bisabuelos, bisnietos) Comparten 1/8 genes

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Patrones de herencia

Autosómico dominante Autosómico recesivo Ligado al X dominante Ligado al X recesivo Ligado al Y

Autosómico: gen localizado en un autosoma (cromosoma no sexual: 1 a 22) se heredan del padre y la madre

se transmiten a los hijos y a las hijas

(proporción similar de hombres y mujeres afectos) Ligado al X/Y: gen localizado en un cromosoma sexual (23) se heredan del padre (Y o X), o de la madre (X) se transmiten a los hijos (Y o X) o a las hijas (X) (distinta proporción de hombres y mujeres afectos)

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-una sola copia (heterozigoto) se expresa -cada afecto suele tener un progenitor afecto (excepto mutaciones de novo)

-la enfermedad aparece en cada generación -transmiten hombres y mujeres

-afectos en proporciones similares

-la mayoría de síndromes de cáncer hereditario:

HBOC, HNPCC, FAP, VHL, NF1, esclerosis tuberosa, sd. Cowden, gástrico, GIST, LF, MEN, melanoma, Peutz-Jeghers, Rb, Wilms

(acondroplasia, distrofia miotónica, enfermedad de Huntington, hipercolesterolemia

familiar)

Herencia autosómica dominante

-probabilidades en cada embarazo:

50% de afectos

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-dos copias mutadas del gen (autosoma)

-una sola copia: no afectos o levemente (portador) -dos portadores pueden tener hijos/as afectos -un afecto suele tener progenitores sanos -enfermedad no presente en cada generación -proporción similar de hombres y mujeres afectos -patrón horizontal (hermanos afectos, padres sanos) -frecuentemente por consanguinidad

-anemia de Fanconi (complementación)

Sd. Bloom, Ataxia telangiectasia, Sd. Nijmegen, poliposis MYH, Sd. Werner, XP

(fibrosis quística, fenilcetonuria, hiperplasia SC)

Herencia autosómica recesiva

-probabilidades en cada embarazo:

25% de sano no portador

50% de sano portador

25% de afecto

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-mujer afecta:

transmite uno de los X a cada hijo/a.

50% de afectos hijo o hija

-hombre afecto:

transmite crom Y a sus hijos y el X a sus hijas -probabilidades en cada embarazo:

hijos: no afectos hijas: todas afectas

Herencia dominante ligada al X

-mutaciones en crom X

-hombres y mujeres afectos en cada generación

-hombres y mujeres: distinta probabilidad de transmisión -las mujeres se afectan con mayor frecuencia

-no transmisión varón-varón

-muy infrecuente

(raquitismo resistente a vit D)

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mujer portadora:

50% hijos afectos 50% hijas portadoras

hombre afecto:

hijos no afectos hijas portadoras

Herencia recesiva ligada al X

-mutaciones en crom X

-suelen afectar solo a los hombres -hombres: solo un crom X materno (todos los caracteres se expresan) -mujeres: dos crom X

una copia mutada: portadoras -hombres y mujeres: distinta probabilidad de transmisión -no transmisión varón-varón -disqueratosis congénita (50%), enfermedad lnfoproliferativa ligada al X, FANCB

(hemofilias, distrofia Duchenne/Becker)

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-cada progenitor contribuye con un alelo diferente de un gen

-ambos se expresan e influyen en el rasgo genético

-la probabilidad de desarrollar la condición genética y sus características dependen de cuáles son los alelos transmitidos

-grupo sanguíneo ABO (grupo AB)

Herencia codominante

AO BO

AB OB

AO OO

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Variaciones de los patrones de herencia

-caracteres recesivos con patrón de herencia pseudodominante -penetrancia incompleta

-expresividad variable -anticipación

-letalidad masculina en pedigríes ligados al X

-mutaciones de novo

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-carácter recesivo común en la población -presente en varios individuos de la familia -puede observarse en sucesivas generaciones debido a emparejamientos repetidos entre homozigotos y heterozigotos

-(grupo O sanguíneo)

-patrón parecido al de herencia dominante

Caracteres recesivos con patrón de herencia pseudodominante

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BRCA1 c.189insTGTC

Diez et al. Lancet 1997

-penetrancia: probabilidad de que un individuo con un genotipo manifieste el carácter (por definición: carácter dominante siempre se manifiesta en un heterocigoto)

(100% de penetrancia es poco común)

-penetrancia incompleta: individuo portador sin evidencias clínicas

-cáncer familiar: etiología poco conocida (genes modificadores, factores ambientales) -es un problema mayor en el asesoramiento genético

-debe conocerse el grado de penetrancia de cada síndrome

Penetrancia incompleta de un carácter dominante

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-diferentes miembros de la familia muestran diferentes características fenotípicas (diferentes tumores, especificidad de sexo, etc.)

-causas: genes modificadores, factores medioambientales, azar

Expresión variable

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-tipo especial de expresión variable en caracteres dominantes

-tendencia a afectación más precoz y grave en sucesivas generaciones

-niño muy afectado requiere atención clínica -historia familiar: un progenitor afectado leve (progenitor grave: pocas descendencia)

(niño leve: no motivo de consulta)

Anticipación

-identificación del mecanismo molecular en enfermedades por expansión de tripletes (Sd. X frágil, distrofia miotónica, Huntington)

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J Clin Oncol 2009

-mecanismo: acumulación de daño en generaciones consecutivas (?)

-fenómeno infraestimado (?)

-confusión con variaciones aleatorias de la gravedad

-sesgos de identificación individuos, etc.

-implicaciones en el cálculo de riesgo

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-la ausencia de un alelo normal es letal -los varones afectos no nacen

-se observan solo mujeres afectas

-éstas transmiten el carácter a la mitad de sus hijas, pero no a sus hijos

-puede haber historia de abortos (pero raramente se evidencia que el

número de hijos es la mitad que el de hijas

(incontinentia pigmenti)

Letalidad masculina en caracteres dominantes ligados al X

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-enfermedades graves por mutaciones de aparición súbita (sin historia familiar) -suelen complicar la interpretación del patrón y causar mosaicismo

-reemplazan los genes alterados eliminados por selección natural -autosómico dominante: recambio de genes alterados rápido

(siempre expuestos a selección)(un alelo grave siempre aparece de novo) -autosómico recesivo: la mutación suele ser muy antigua (poca selección) -recesivo ligado al X: nuevas en parte (gen expuesto a selección en varones)

Nuevas mutaciones

-patrón de herencia?

-riesgo recurrencia?

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autosómico dominante

autosómico recesivo

recesivo ligado al X

dominante ligado al X

ligado al Y

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Herencia no mendeliana

-heterogeneidad alélica, de locus, clínica -herencia poligénica, multifactorial

-herencia mitocondrial -mosaicismo

-imprinting genómico

-alteraciones epigenéticas transgeneracionales

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-genes del DNA mitocondrial -enfermedades mitocondriales:

-pueden aparecer en cada generación -pueden afectar a hombres y mujeres -solo los gametos femeninos aportan mitocondrias al embrión en desarrollo -sólo las mujeres transmiten los rasgos (herencia materna)

(no hay hijos afectos de hombres afectos)

-neuropatía Leber, epilepsia mioclónica de fibras rojas (MERF)

Herencia mitocondrial

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-patrón de transmisión no mendeliano -10 copias DNA / mit

-centenares mit /célula

-miles de copias de DNA mit / célula

-en la mitosis las mitocondrias se reparten por azar en cada célula hija -distribución es aleatoria de poblaciones distintas de mitocondrias

-proporciones variables de DNA normal y mutado: heteroplasmia -variabilidad fenotípica entre células, tejidos e individuos

Herencia mitocondrial

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-individuo con dos o más líneas celulares genéticamente diferentes -mutaciones post-zigóticas

-pueden afectar a tejidos somáticos, germinales o ambos -mosaicos sobreviven (tejidos normales y anormales)

-muy frecuentes (10¹³ células) (mutación: 10^-7 / gen / generación celular) -riesgo si se genera un clon de células mutadas (embrión/cáncer)

-mosaicismo germinal

afecto leve con células germinales mutadas: hijos/hijas afectos

Mosaicos

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-probando y padre heterozigotos -padre: mosaico (menor intensidad)

-comprobación: análisis de distintos tejidos

-mosaicos NF1 -mosaico VHL

(23)

-un solo organismo contiene células distintas a partir de dos zigotos -fusión de dos zigotos en un solo embrión

-colonización parcial de un embrión por células de un gemelo no idéntico -se observa presencia de un exceso de alelos parentales en distintos loci

Quimera

s

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-caracteres autosómicos dominantes -expresión depende del origen parental -impronta: metilación diferencial de genes maternos y paternos

(durante la formación de las células germinales masculinas o femeninas) -genes que sólo se expresan en el

crom paterno crom materno -Sd. Prader Willi:

-deleción 15q paterno

-disomía uniparental (2 maternas) -mutación del imprinting

-Sd. Angelman: (2 paternas)

Imprinting genómico

-tumores glomosos: expresado si se hereda el alelo paterno

-Beckwith-Wiedemann: expresado si se hereda el alelo materno

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Alteraciones epigenéticas transgeneracionales

epimutación eliminada Epimutación:

-somática: en tumor

-constitucional: todo el organismo (25 casos MLH1) (germinal (?), mosaico (?))

-germinal: todo el organismo

(herencia transgeneracional) -MLH1, MSH2:

-por eliminación incompleta de patrones epigenéticos en la línea germinal (?)

V Curso de Formación SEOM sobre Consejo Genético y Cáncer Hereditario