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Dra. M.ª Teresa Cedena Dra. Florinda Gilsanz Servicio de Hematología- Hemoterapia Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)Las anemias hemolíticas hereditarias se engloban dentro del conjun- to de anemias regenerativas (reticulocitos elevados) con disminución de la vida media eritrocitaria.
Los mecanismos fisiopatológicos más importantes de destrucción eritrocitaria son el intravascular (con salida directa de hemoglobina a la circulación) y extravascular (retirada de hematíes por el sistema monocito-macrófago).
La realización de un test de antiglobulina directo es esencial para el diagnóstico diferencial entre causas inmunes adquiridas o heredita- rias.
Defectos en la membrana eritrocitaria, deficiencias enzimáticas o alteraciones en la síntesis de la hemoglobina conducen a procesos hemolíticos crónicos, con crisis ocasionales de descompensación (por infección de parvovirus B19, deficiencias de folatos o secuestro esplénico).
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Resumen
La esferocitosis hereditaria es la etiología más frecuente entre las ane- mias hemolíticas congénitas en la población de origen norteuropeo.
Un cuadro agudo de hemólisis intravascular debe hacernos pensar en la deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, que constituye el defecto enzimático eritrocitario más frecuente.
Los síndromes talasémicos pueden presentar anemia en rango varia- ble, pero además, en los casos graves, se encuentra afectación del desarrollo y crecimiento, deformidades óseas por aumento de la eri- tropoyesis ineficaz y hemocromatosis secundaria.
La anemia falciforme es muy frecuente en población de origen africa- no, siendo la anemia uno de los síntomas mejor controlables dentro de un cuadro de gran afectación sistémica.
El manejo terapéutico de las anemias hemolíticas hereditarias es, en general, sintomático, con transfusiones repetidas y evitando meca- nismos desencadenantes.
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Definición de anemia hemolítica
Las anemias hemolíticas constituyen un grupo heterogéneo cuyo denomi- nador común es el acortamiento de la vida media de los hematíes en la circulación sanguínea, que habitual- mente es de unos 120 días.
El proceso de destrucción de hema- tíes, denominado hemólisis, puede obedecer a multitud de etiologías pero, en cualquier caso, conduce a anemia y al consecuente estímulo de la eritropoyesis por aumento de la eri- tropoyetina. Por tanto, una de las características fundamentales de la anemia hemolítica es presentarse como una anemia regenerativa, que cursa con cifra de reticulocitos eleva- da. La respuesta medular a la anemia puede implicar que la producción de serie roja aumente entre 6 a 8 veces su actividad normal. Esto conlleva que, en ocasiones, si la hemólisis no es muy intensa, la capacidad medular de producción compense la hemólisis y no haya anemia, lo que se denomi- na “hemólisis compensada”.
Las anemias hemolíticas hereditarias constituyen un grupo dentro de este tipo de anemias regenerativas, cuya evolución crónica conduce a mani- festaciones clínicas sistémicas carac- terísticas (trastornos de la pubertad y desarrollo, alteraciones óseas, etc.). Dada la complejidad de la investiga- ción etiológica de las posibles causas de hemólisis (Tabla I), los hallazgos clínicos y fisiopatológicos nos deben guiar en el diagnóstico.
Mecanismos fisiopatológicos
Desde el punto de vista fisiopatológi- co, los mecanismos de destrucción eritrocitaria son de dos tipos: intra- vascular y extravascular. Aunque en ocasiones exista un componente mixto, el predominio de uno de ellos generará una expresión clínica dife- rente en cada caso.
La hemólisis intravascular implica la rotura del eritrocito (lisis) en el compartimento vascular. Se produ- ce liberación de hemoglobina al plasma (hemoglobinemia) con posi- bilidad de eliminación por orina (hemoglobinuria). La hemoglobina libre en plasma se une a la hapto- globina, formando un complejo que es transportado al hígado. En el parénquima hepático se libera el grupo hemo de la hemoglobina que se convierte en hierro y biliverdina, que posteriormente se cataboliza a bilirrubina. Cuando se supera la capacidad fijadora de la haptoglo- bina, la hemoglobina libre restante en el plasma será eliminada por el riñón, donde es capturada por las células tubulares que la degradan y acumulan el hierro en forma de hemosiderina. En el sedimento uri- nario se puede observar mediante coloración de Perls la presencia de hemosiderinuria en las células des- camativas. Cuando la hemólisis es intensa y supera la capacidad de fijación del riñón, la hemoglobina se elimina por orina (hemoglobinuria), dando a la misma un color inicial- mente rojo y luego un oscuro característico.
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
anemias hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda GilsanzTabla I
Clasificación de las anemias hemolíticas
Congénitas
ALTERACIONES DE LA MEMBRANA ERITROCITARIA Esferocitosis hereditaria
Eliptocitosis hereditaria Estomatocitosis hereditaria
Acantocitosis hereditaria (Síndrome de Mc Leod, abetalipoproteinemia) ALTERACIONES ENZIMÁTICAS
Deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa Deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa Deficiencia de piruvatoquinasa Otros defectos enzimáticos HEMOGLOBINOPATÍAS ESTRUCTURALES
Talasemias
Betatalasema Alfatalasemia Beta-deltatalasemia
Persistencia hemoglobina F fetal Alteraciones en la carga de la superficie
Síndromes falciformes Hemoglobinas inestables
Adquiridas
CAUSAS INMUNES Autoinmunes
AHAI por anticuerpos calientes AHAI por anticuerpos fríos Hemoglobinuria paroxística “al frío” Aloinmunes
Reacción post-transfusional
Enfermedad hemolítica del recién nacido Anemia inmune mediada por anticuerpos a medicamentos CAUSAS NO INMUNES
Hemoglobinuria paroxística nocturna Mecánicas
Microangiopatías Prótesis valvulares Tóxico-metabólicas Gérmenes-parásitos
La hemólisis extravascular implica, en realidad, una exacerbación de los mecanismos fisiológicos de retirada de eritrocitos senescentes por el sis- tema monocito-macrófago (1). Los
macrófagos del bazo, hígado y médula ósea, fundamentalmente, identifican hematíes anómalos, daña- dos, o recubiertos de IgG y/o C3d y los fagocitan. En el interior de lisoso- mas son degradados en lípidos, pro- teínas y grupo hemo. El grupo hemo libera hierro y biliverdina, que es cata- bolizada a bilirrubina. En los casos de hemólisis crónica, es frecuente la pre- sencia de esplenomegalia.
Datos clínicos y de laboratorio de anemia hemolítica
El diagnóstico se basará en el hallaz- go de una anemia regenerativa con hemólisis.
Anemia regenerativa aguda o crónica
El cuadro clínico puede presentarse de forma brusca, con anemia sinto- mática (mareo, astenia, palpitacio- nes), malestar general, dolor abdomi- nal, ictericia y/o palidez, y orinas “oscuras” debido a hemoglobinuria. Esta presentación aguda orienta a un mecanismo de hemólisis intravascu- lar, posiblemente debido a algún agente externo que ha dañado o des- encadenado la hemólisis (deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, anemia hemolítica medicamentosa), o bien a un proceso inmune o mecáni- co adquirido (anemia hemolítica autoinmune, microangiopatía, hemo- globinuria paroxística nocturna).
La presencia de anemia, con palidez mucocutánea, ictericia conjuntival, pre- sencia de esplenomegalia, orienta a un proceso crónico de hemólisis, funda- mentalmente, extravascular. Cuando aparece en personas jóvenes o niños habrá que informarse de antecedentes familiares, por la posibilidad de una anemia hereditaria por defectos eritro- citarios de membrana, hemoglobino- patías, etc. La persistencia de una ane- mia hemolítica crónica conduce a unas complicaciones que dependerán de la intensidad de dicha hemólisis.
Datos de hemólisis
El hallazgo en el paciente de una anemia con reticulocitosisimplica el diagnóstico diferencial entre hemóli- sis, hemorragia, o crisis reticulocita- ria por recuperación tras una anemia carencial. Los datos analíticos que orientan a hemólisis son fundamen- talmente los siguientes.
Hemograma
Anemia, generalmente con un volu- men corpuscular medio (VCM) nor- mal, aunque también puede estar ligeramente aumentado debido a la reticulocitosis (con un VCM mayor que los hematíes maduros). La con- centración corpuscular media de hemoglobina (CCMH) suele hallarse disminuida (porque los reticulocitos tienen una CCMH menor), pero si se encuentra elevada (hipercromía) debe sospecharse la existencia de esferocitos (bien debido a un defecto hereditario de la membrana eritroci- taria, o debido a anemia hemolítica inmune).
Recuento reticulocitario
En procesos hemolíticos es caracte- rístico la presencia de reticulocitos elevados, el mecanismo compensa- torio de la médula ante el estímulo eritropoyético. Cuando la médula ósea está sometida a un estrés de producción importante, puede obser- varse en sangre periférica otros pre- cursos nucleados (eritroblastemia).
Datos analíticos de hemólisis
Son un conjunto de marcadores de suero y orina que constituyen prue- bas indirectas de la destrucción eri- trocitaria.
El aumento de la bilirrubina plasmática se produce por hipercatabolismo de la hemoglobina. Este aumento se pro- duce, sobre todo, a expensas de la forma indirecta no conjugada, que no se elimina por orina, dando lugar a ictericia mucocutánea, pero no a ori- nas colúricas (a diferencia de la icteri- cia por hepatopatía). La enzima lacti- codeshidrogenasa (LDH) se encuen- tra en el interior de los eritrocitos y es liberada en procesos de hemólisis. Sin embargo, su aumento es poco espe- cífico, porque también se encuentra en otras células y se puede elevar en casos de miopatías, infarto de miocar- dio, insuficiencia renal, anemias megaloblásticas (por eritropoyesis ineficaz) y linfomas. La haptoglobina es una proteína fijadora de la hemo- globina que es liberada al plasma. Esta proteína es indectectable cuando existe hemólisis intravascular. Cuando existe hemólisis extravascular, peque- ñas cantidades de hemoglobina esca-
pan al plasma y son inmediatamente fijadas por la haptoglobina, formando un complejo que es metabolizado en el hígado. Los niveles de haptoglobina descienden en estas primeras horas de hemólisis, luego se produce un ascenso independientemente de la persistencia o no de hemólisis, por lo que, en nuestra opinión, no tiene valor diagnóstico.
La detección de hemoglobina libre en plasma es un indicador de hemólisis intravascular importante que ha supe- rado la capacidad de las proteínas transportadoras de unirse a la hemo- globina libre. La detección de gránu- los de hemosiderina en una tinción de Perls del sedimento urinario indica que el riñón ha realizado un proceso de reabsorción de hemoglobina libre que ha sido filtrada a nivel renal. La hemosiderinuria es detectable duran- te una a dos semanas tras resolución del cuadro hemolítico. La hemoglobi- nuria implica una hemólisis intravas- cular importante que ha superado la capacidad de reabsorción del riñón y se acompaña siempre de hemoglobi- nemia (“plasma de color rojo”), que puede ponerse en evidencia con el método simple de centrifugar una muestra de sangre anticoagulada extraída en ese momento.
La determinación de la vida media eritrocitaria con hematíes marcados con un isótopo radiactivo (Cromo 51) es una prueba compleja y molesta para el enfermo, que no aporta infor- mación adicional que justifique su uso. Son los datos de anemia rege-
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
nerativa y marcadores bioquímicos de hemólisis los que ayudan al diag- nóstico de la entidad.
Investigación etiológica
Los datos de anamnesis, explora- ción física y analítica nos inducirán a pensar en el mecanismo fisiopatoló- gico de la anemia que estudiamos (Fig. 1). No podemos, en modo algu- no, orientar el diagnóstico de las anemias hemolíticas hereditarias sin tener en cuenta las anemias de causa adquirida.
Anemia hemolítica intravascular aguda
Un cuadro agudo de afectación del estado general, dolor lumbar, fiebre, junto con orinas inicialmente “rojas” y luego “oscuras color Coca-Cola” debe hacernos pensar en un proceso hemolítico intravascular de presenta- ción aguda. La causa más frecuente suele ser hereditaria, deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G6PD), que predomina sobre todo en ciertas regiones (variante africana, asiática y mediterránea)(2). Su frecuen-
cia está aumentando por el incremen- to de población inmigrante proceden- te de zonas afectadas. Antecedentes familiares de crisis similares, o historia personal de ingesta reciente de fárma- cos (sulfamidas, sulfonas, nitrofuran- toína, primaquina, etc.) o de ingesta de habas verdes, hacen sospechar la deficiencia de G6PD. El cuadro afecta predominantemente a varones (debi- do a que es un defecto ligado al cro- mosoma X), si bien las mujeres pue- den presentar crisis de característi-
cas más leves. El diagnóstico definiti- vo consiste en la cuantificación de esta enzima eritrocitaria, aunque en momentos de crisis aguda, y sobre todo en mujeres, pueden persistir sólo los hematíes no deficientes y ocasio- nar falsos negativos. Será necesario, en estos casos, repetir el estudio fuera de la crisis hemolítica y el estudio familiar también puede ayudar. Entre las anemias adquiridas con esta presentación hemos de tener en cuenta la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), a descartar median- te un estudio de citometría de flujo de determinadas moléculas (CD55, CD59, CD14, CD16) en la membra- na de granulocitos y hematíes. Otras causas inmunes se descartan mediante un test de antiglobulina directo (positivo a C3d), como la anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos(primaria, o asocia- da a infecciones como Mycoplasma
pneumoniae, mononucleosis infec-
ciosa, o a síndromes linfoproliferati- vos de célula B), la hemoglobinuria paroxística “al frío”, entidad excep- cional que aparece en ciertas viriasis infantiles, y anemia hemolítica por fármacos (tipo quinina, quinidina, cefalosporinas, anfotericina B, diclo- fenaco, etc.). No debemos olvidar las crisis agudas por parasitación masi- va por Plasmodium falciparum (“fie- bre de las orinas oscuras”).
Anemia hemolítica intravascular crónica
Cuadros de hemólisis intravascular de manifestación menos abrupta
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
anemias hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda GilsanzFig. 1. DDiiaaggnnóóssttiiccoo ddiiffeerreenncciiaall ddee aanneemmiiaass hheemmoollííttiiccaass. AHAI: anemia hemolítica autoinmune;
G6PD: glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa; CMF: citometría de flujo; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; PTT/SHU: púrpura trombótica trombocitopénica /sd. hemolítico-urémico; CsA: ciclosporina A; TMO: trasplante de médula ósea; EHRN: enfermedad hemolíca del recién nacido; ROG: resistencia osmótica globular; Hb: hemoglobina.
Cuadernos de Hematología - 2007
que los anteriores también pueden producirse. Se detecta anemia, ferro- penia por pérdidas de hemoglobina por orina y, sobre todo, hemosiderinu- ria (acúmulo de hierro en células des- camativas de la vía urinaria). En gene- ral, suelen ser causas adquiridas que, además de cuadros agudos de hemólisis intravascular, presentan per- sistencia de cierto grado de hemólisis de forma crónica (anemias hemolíti- cas microangiopáticas, hemólisis mecánica en prótesis valvulares car- diacas, o en atletas por la marcha). Excepcionalmente, este cuadro cróni- co aparece en raros casos de defi- ciencias enzimáticas del ciclo de las pentosas fosfato.
Anemia hemolítica extravascular aguda
En el caso de observar una anemia aguda con reticulocitosis, acompaña- da de datos de hemólisis (aumento de bilirrubina indirecta y LDH), pre- sencia o no de esplenomegalia, y en ausencia de datos de hemólisis intra- vascular (hemoglobinemia, hemoglo- binuria), se debe pensar en cuadro de hemólisis extravascular aguda. Las causas más frecuentes suelen ser adquiridas y fundamentalmente, de origen inmune. El test de antiglobulina directo es indispensable para el diag- nóstico y debe repetirse en caso de alta sospecha en más de una oca- sión, porque su negatividad no exclu- ye siempre el proceso.
El primer diagnóstico diferencial es la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) por anticuerpos calientes.
Antecedentes de exposición a fár- macos del tipo penicilinas, cefalos- porinas o tetraciclinas pueden rela- cionarse con una anemia hemolítica por fármacos. En pacientes trans- fundidos que presenten el test de antiglobulina directo positivo, habrá que descartar la existencia de un aloanticuerpoen su suero, mediante el test de antiglobulina indirecto. También un aloanticuerpo, en este caso de transmisión pasiva, es el ori- gen de la anemia hemolítica inmune del recién nacido.
Otras causas más infrecuentes a descartar en un cuadro agudo, son parasitosis(malaria, babebiosis, bar- tonelosis) o el “golpe de calor”, que origina deshidratación celular y, por tanto, mayor fragilidad y aumento de destrucción eritrocitaria.
Anemia hemolítica extravascular crónica
En el estudio de una anemia de más o menos larga evolución, con datos de lisis celular, reticulocitosis, icteri- cia, esplenomegalia, y antecedentes de litiasis biliar, habrá que dirigir la anamnesis hacia antecedentes fami- liares y personales, ante la posibili- dad de que se trate de una anemia hemolítica congénita.
La persistencia de una anemia hemo- lítica crónica conduce también a unas complicaciones, que dependerán de la intensidad de dicha hemólisis, y que orientarán a una etiología congé- nita. En casos moderados, se obser- varán complicaciones debidas al
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las
anemias hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda Gilsanzaumento del catabolismo de la hemoglobina, como litiasis biliar pre- coz y presencia de esplenomegalia. Cuadros con apariencia de hemólisis extravascular aguda, se producen por crisis de descompensación cuando la médula ósea no es capaz de hacer frente al aumento de pro- ducción eritrocitaria que exige el acortamiento de la vida media de los hematíes y se profundiza la anemia. Se debe, sobre todo, a crisis de eri- troblastopenia por infección de parvo- virus B19, crisis hemolíticas exacer- badas por secuestro esplénico, crisis megaloblásticas por deficiencia de folatos debido a un aumento de con- sumo y agotamiento de las reservas. La alta sospecha clínica de una ane- mia hemolítica crónica con antece- dentes familiares, junto con un test de antiglobulina directo negativo, que descarte el origen inmune, nos con- duce a la investigación de una altera- ción hereditaria bien por defecto en la membrana eritrocitaria, defiencia enzi- mática o alteraciones en la síntesis o estructura de la hemoglobina. Las características geográficas y étnicas también juegan un papel importante en este tipo de anemias. La esferoci- tosis hereditariaes la anemia congé- nita más frecuente en la población de origen norteuropeo. En el área medi- terránea, Oriente Medio, China y Sudeste Asiático predominan las tala- semias. En la población de origen afri- cano, hasta el 40% presenta hemo- globinopatía Sen heretocigosis, con lo que la frecuencia de homocigotos sintomáticos es muy alta también.
Diferentes pruebas en un orden secuencial nos aproximan al diag- nóstico. Un examen morfológico de los hematíes en una extensión de sangre periférica nos pueda dar la primera orientación. Entre los defec- tos corpusculares, la esferocitosis hereditariaes la causa más frecuen- te de anemia hemolítica congénita(3).
La presencia de esferocitos (hematí- es esféricos sin la concavidad cen- tral) se puede ya sospechar en el hemograma por una concentración de hemoglobina corpuscular media elevada. Un test de antiglobulina directo negativo nos proporciona el diagnóstico diferencial con la AHAI. Otros defectos hereditarios de la membrana no esferocíticos son mucho más infrecuentes: eliptocito- sis hereditaria (hematíes con mayor diámetro longitudinal); piropoiquilo- citosis hereditaria, una forma parti- cular de esta eliptocitosis, entidad abigarrada e infrecuente que puede observarse en neonatos y que oca- sionalmente con la edad puede lle- gar a desaparecer; estomatocitosis