CuadernosdeHematología2007
Directores:
Dr. José María Fernández-Rañada Servicio de Hematología
Hospital Quirón Madrid
Dr. Adrián Alegre Amor Servicio de Hematología
Hospital Universitario de la Princesa Madrid Actividad Acreditada por la Comisión de Formación Continuada
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Índice
Editor asociado:
Dr. Carlos Solano Vercet
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Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Dr. Pedro Marín Fernández
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina (TIH)
Dra. M.ª Fernanda López Fernández, Dr. Javier Batlle
Biología y tratamiento de la leucemia linfática crónica
Dra. M.ª José Terol, Dra. Ana Isabel Teruel, Dr. Carlos Solano
Actualización del tratamiento de la sobrecarga férrica
Dr. Albert Altés Hernández
Abordaje diagnóstico y terapéutico de las anemias hemolíticas hereditarias
Dra. M.ª Teresa Cedena, Dra. Florinda Gilsanz
ISBN: 978-89-690-9666-6 DL:
Patogenia y tratamiento
de la aplasia medular
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Dr. Pedro Marín Fernández Hospital Clínic de BarcelonaLa aplasia medular es una enfermedad autoinmune, mediada por lin-focitos T citotóxicos, que provoca una disminución de la hemopoye-sis, mediada por interferón gamma y por el factor de necrosis tumo-ral alfa, y que se relaciona con otras formas de fallo hemopoyético.
La detección de clonas celulares anormales debe considerarse más importante que indagar en el agente etiológico.
Se debe individualizar la decisión terapéutica en cada paciente y en base a criterios de gravedad, edad y disponibilidad de un hermano histocompatible.
El tratamiento inmunosupresor debe combinar ALG/ATG y ciclospo-rina A.
La administración de factores de crecimiento celular no influye en la respuesta al tratamiento inmunosupresor. Deben usarse como una forma de soporte en situaciones puntuales.
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Resumen
Las recidivas de las respuestas al tratamiento inmunosupresor deben volver a tratarse de la misma forma ya que vuelven a responder. No sucede lo mismo con los fracasos.
La fuente de progenitores hemopoyéticos para trasplante debe ser la médula ósea debido a una menor incidencia de enfermedad del injer-to contra el huésped crónica en comparación a la sangre periférica.
El esquema de acondicionamiento preferente para el trasplante de personas de edad >40 años, politransfundidas o con donantes his-tocompatibles no emparentados debe basarse en fludarabina.
Se debe considerar el trasplante de donante histocompatible no emparentado en personas de edad <40 años, con una forma grave de enfermedad, sin donante familiar y con fracaso al tratamiento inmunosupresor.
La aplasia medular debe ser considerada una enfermedad rara y como tal se debería colaborar en grupos de cooperación.
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Definiciones y diagnóstico
La aplasia medular se define como pancitopenia hemoperiférica en el contexto de una médula ósea hipoce-lular, sustitución del tejido hemopoyé-tico por grasa y ausencia de infiltra-ción celular anormal o de fibrosis colá-gena y/o reticulínica. Para reconocer una pancitopenia se han de cumplir, al menos, dos de los siguientes crite-rios: hemoglobina <10 g/dl; recuento de neutrófilos <1,5x109/l y recuentos
de plaquetas <100x109/l. Para la
con-firmación del diagnóstico basta así un hemograma, con análisis morfoló-gico y recuentos reticulocitario y leu-cocitario, y una biopsia de médula ósea. Esta definición tradicional obliga a descartar otras situaciones pancito-pénicas como suceden en síndromes mielodisplásicos y leucemicos, leuce-mia de linfocitos T granulados, mielo-fibrosis, linfomas, infecciones y esta-dos de inanición.
Etiología y fisiopatología
Una vez establecido el diagnóstico hay que valorar si el fallo hemopoyé-tico puede ser congénito o adquiri-do. La sospecha de fallo congénito, principalmente la anemia de Fanconi, la disqueratosis congénita y el sín-drome de Swachmann-Diamond, se basa en los datos de la exploración física y en la práctica de pruebas específicas. Estatura baja con ano-malías de las extremidades superio-res y psuperio-resencia de manchas “café con leche” asociadas a un incremen-to de roturas cromosómicas en los linfocitos de sangre periférica estimu-lados con diepoxibutano (DEB) o
mitomicina C (MMC) son datos sugerentes de anemia de Fanconi(1).
La presencia de leucoplaquia e hiperpigmentación cutánea, fibrosis pulmonar, osteoporosis y mutacio-nes de los gemutacio-nes DKC-1, TERC y TERT son datos diagnósticos de dis-queratosis congénita. Por último, una historia de neutropenia prolon-gada con insuficiencia pancreática y baja estatura junto con la detección de mutación del gen SBDS susten-tan el diagnóstico de síndrome de Swachmann-Diamond.
Si la insuficiencia hemopoyética no se acompaña de rasgos de anomalía congénita se debe pensar en una forma adquirida. En este último caso, indagar sobre la etiología puede tener implicaciones preventivas y terapéuticas. Aunque cerca del 80% de los casos adquiridos son idiopáti-cos, siempre se debe preguntar sobre contactos con medicamentos y productos químicos, riesgos labo-rales e infecciones víricas, o valorar la coexistencia de gestación, enfer-medad autoinmune, fascitis eosinofí-lica o timoma.
Las referencias sobre etiología son, básicamente, observaciones clínicas e intentos de detección de antígenos y, por lo general, no han aportado resultados clarificadores. Solamente se han desarrollado dos grandes proyectos epidemiológicos en los últimos veinticinco años. El estudio internacional sobre aplasia medular y agranulocitosis, realizado en Europa e Israel y el THAI-NHLBI Aplastic Anemia Study en diversas zonas de
Tailandia. Entre sus conclusiones se encuentra la incidencia de la enfer-medad, de 2 casos nuevos por cada millón de habitantes/año en Europa y 2-3-veces superior en los países asiáticos, la limitada relación con la exposición a benceno, pesticidas y medicamentos en ambos territorios y la importancia de la exposición a agua no potable y a determinados animales de granja en zonas rurales poco desarrolladas lo que sugiere una etiología infecciosa no determi-nada. La búsqueda de antígenos en el suero de pacientes tampoco ha sido resolutiva. Entre estos estudios destacan los relacionados con la proteína de transporte de diacepán, una enzima esencial en la oxidación de ácidos grasos insaturados que puede estimular células T citotóxicas, como ha sido demostrado en tres pacientes, y la relación de una prote-ína, la kinectina, con la generación de complejos antígeno-anticuerpo capa-ces de desarrollar in vitro células lin-foides T reactivas en el 40% de casos de aplasia medular sin que este hecho esté confirmado in vivo. A efectos prácticos resulta más importante detectar la presencia de clonas celulares anormales (de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), leucémicas y de linfocitos T granulados), utilizando técnicas de inmunofluorescencia, citogenética y de biología molecular, que encontrar una posible etiología(2).
Hoy se entiende la aplasia medular como una enfermedad autoinmune, mediada por linfocitos T citotóxicos,
que provoca una disminución,
media-da por interferón gamma y por el fac-tor de necrosis tumoral alfa, de la
hemopoyesis y que se relaciona con otras formas de fallo hemopoyético.
La prueba de la existencia de un mecanismo inmunológico en el des-arrollo de la aplasia medular se basa en criterios clínicos y biológicos. Los fracasos de la reconstitución hemo-poyética en trasplantes singénicos sin acondicionamiento previo, las respuesta a tratamientos inmunode-presores de población linfoide T con sueros antilinfocita-rios/antitimocíticos (ALG/ATG), ciclosporina A (CyA) y con dosis ele-vadas de corticoides o de ciclofosfa-mida, son referencias en el tema. A nivel de laboratorio, la posibilidad de regular el crecimiento hemopoyético
in vitro en función de la presencia o
no de linfocitos ha permitido relacio-nar a la activación de la población lin-foide citotóxica T como la responsa-ble efectora de la respuesta. Actualmente, por técnicas de inmu-nofluorescencia y de biología mole-cular se ha identificado esta subpo-blación como CD8+CD28-. De hecho puede detectarse la expan-sión oligoclonal de subpoblaciones Vb del receptor linfoide T al inicio de la enfermedad y seguir sus variacio-nes con los tratamientos.
El impacto del ataque celular T en la médula ósea ha sido estudiado en modelos in vitro e in vivo. El incre-mento de interferón gamma y del factor de necrosis tumoral alfa redu-ce el número de progenitores
hemo-Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
poyéticos en ensayos in vitro al indu-cir la apoptosis de células CD34+ a través, entre otras, de la vía depen-diente de Fas en la muerte celular. En cultivos celulares de largo término, en los que el estroma se ha modifi-cado para que exprese interferón gamma, las LTIC-IC se encuentran disminuidas aunque la concentración de citoquina en el medio sea baja, lo que indica que el efecto tóxico se amplifica localmente en el medio celular/estromal. En el modelo de ratón la aplasia provocada por la infusión de material linfoide puede ser reversible tras la administración de ALG/ATG y de CyA pero, tam-bién, mediante anticuerpos mono-clonales contra interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa. Se desconoce la razón por la que existen células T activadas en la apla-sia medular. Las alteraciones detec-tadas en los estudios de regulación genética y de secuenciación de nucleótidos sugieren una base gené-tica para la activación aberrante linfoi-de T en el mecanismo linfoi-del fallo medu-lar. Así, se encuentra sobreexpresado HLA-DR2 en algunos pacientes, sugiriendo un protagonismo del reco-nocimiento de antígenos, de forma que algunos autores relacionan su presencia con una buena respuesta al tratamiento con CyA. Más preva-lente es la detección de polimorfis-mos en los nucleótidos de los genes de las citoquinas interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa y de interleuquina 6, todos ellas asocia-das con activaciones de respuestas inmunes. También se detecta la
expresión de reguladores transcrip-cionales de la polarización de células Th1, mutaciones en el gen PRF1, con sobreexpresión de perforina, y disminución de SAP, una proteína moduladora que inhibe la producción de interferón gamma, en la mayoría de los enfermos.
El ataque immune aboca al fallo hemopoyético que se evidencia por el aspecto macroscópico del territo-rio medular en los estudios necrópsi-cos, el aspecto de las muestras de biopsia medular, la escasez o la ausencia de progenitores CD34+ analizadas por citometría de flujo o el escaso número de colonias hemo-poyéticas en diversas modalidades de cultivos y que son parámetros definitorios de la enfermedad. Al fallo hemopoyético se llega a través de una activación de los mecanismos de apoptosis y de la alteración de los mecanismos de reparación de los telómeros.
Los análisis dirigidos a cuantificar la población progenitora más quiescen-te y más inmadura (LTC-IC,
cobbles-tone forming cell) muestran una
mar-cada deficiencia, que llega a ser resi-dual en los casos graves al diagnós-tico de la enfermedad. Las caracte-rísticas cualitativas de esta población residual, incapaz de responder a fac-tores de crecimiento celular, se han explicado por estudios genéticos recientes. La reducción en el número y en la función de los progenitores hemopoyéticos es secundaria a la destrucción celular y a los fenómenos de apoptosis de los elementos
duales. Los analisis mediante microa-rrays de células CD34+ residuales de pacientes aplásticos muestran un transcriptoma en el que existe un aumento en la regulación de genes que afectan a la apoptosis, a la muer-te celular y a la respuesta inmune, y esta señal puede reproducirse en célu-las CD34+ normales expuestas in vitro a interferón gamma.
Un hecho peculiar de los leucocitos de los pacientes aplásticos es el acortamiento del telómero. El acorta-miento del telomero fue interpretado, inicialmente, como relacionado con el agotamiento de la población progeni-tora debido a su replicación acelerada por el ataque inmune. Actualmente se reconoce, además, una base genéti-ca. El descubrimiento de que la dis-queratosis congénita está relaciona-da con mutaciones en DKC1 y de que diversas formas de aplasia constitucional lo estaban con muta-ciones en TERC indican una base genética del acortamiento del teló-mero. De hecho, el mecanismo de reparación del acortamiento se reali-za mediante un ARN, codificado por TERC, y con la telomerasa, una transcriptasa inversa codificada por TERT(3). También la disquerina,
pro-ducida por DKC1, se asocia con la reparación del complejo telomérico. En la aplasia medular adquirida no se han demostrado mutaciones en TERC o en TERT pero, en algunos familiares de pacientes afectos de aplasia medular adquirida, que tienen cifras hemoperiféricas normales y que carecen de rasgos clínicos de disque-ratosis congénita, se detecta alguna
alteración en estos genes y pueden tener médulas hipocelulares, dismi-nución de células CD34+ y de la capacidad de generar colonias hemopoyéticas, incremento de los niveles factores de crecimiento y acortamiento de telómeros. Los cro-mosomas se encuentran protegidos por proteínas que se unen directa-mente a los telómeros y los polimor-fismos de los genes que las produ-cen (TERF1 y TERF2) son más pre-valentes en personas con aplasia medular que en pacientes sanos. Todos estos datos sugieren que las mutaciones en los genes relaciona-dos con la reparación de los telóme-ros son factores genéticos de riesgo en la aplasia medular adquirida, pro-bablemente porque provocan una reducción cuantitativa del comparti-miento de progenitores pudiendo lle-gar a ser cualitativamente inadecuado para soportar el daño mediado por la reacción inmune. Los telómeros se encuentran acortados en un 30-50% de los pacientes con aplasia medular pero sólo pueden detectarse muta-ciones en menos de un 10% de los casos. Una explicación a este hecho es que puedan estar involucrados otros genes, incluyendo los relaciona-dos con otros elementos de repara-ción del complejo de proteínas unidas al telómero, otros sistemas de repara-ción no bien conocidos y algunas ADN helicasas.
La aplasia medular puede coexistir, tanto en su inicio como en su evolu-ción, con otros procesos definidos por la proliferación de clonas celula-res anormales, como la HPN o la
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
mielodisplasia, complicando su diag-nóstico. El mecanismo entre la reac-ción inmune y la evolureac-ción clonal no está suficientemente explicado. Aproximadamente la mitad de los pacientes muestran expansión de clones de células HPN, detectables por citometría de flujo, al inicio de una pancitopenia. La mayoría de las veces, las alteraciones se detectan en pequeños porcentajes y los enfermos no muestran manifestaciones clínicas típicas de la enfermedad como hemó-lisis o trombosis. Este hecho se cono-ce con el término de síndrome apla-sia/HPN y se interpreta como una forma de supervivencia de clonas mutantes previamente existentes, aunque no hay demostración empíri-ca suficiente para aseverarlo. Algunos pacientes desarrollan patrones de aneuploidía con el tiempo. De ellos, la monosomía del cromosoma 7 y la tri-somía del cromosoma 8 son los más frecuentes. En los pacientes con triso-mía del cromosoma 8 se pueden detectar algunas de las anormalida-des inmunes que suceden en la apla-sia medular, los pacientes pueden res-ponder a tratamiento inmunosupresor y, también, puede detectarse una expansión oligoclonal de células T que reconocen a antígenos de las células aneuploides, pero que no las destru-yen debido a un aumento en la regu-lación de los genes anti-apoptosis como el c-myc, survivina y CDK1. En la monosomía 7, las células anorma-les identificadas por el sistema immu-ne son seleccionadas por su capaci-dad de sobrevivir al ataque linfocitario. La monosomía 7 es una anormalidad citogenética frecuente en la aplasia
medular y condiciona un mal pronós-tico. Los pacientes fallecen por cito-penias severas y/o leucemización. El empleo de G-CSF en el tratamiento de algunas formas de aplasia medular, como sucede con la neutropenia con-génita severa, se ha asociado con un incremento de monosomía 7. Los estudios in vitro sugieren que las clo-nas con monosomía del cromosoma 7 se expanden cuando se encuentran en un medio anormal de citoquinas, especialmente con altas concentra-ciones de G-CSF, debido a anomalías en los receptores de estos mediado-res que favorecen la proliferación pero no la diferenciación celular.
Tratamiento
Los avances recientes en el conoci-miento de la fisiopatología y el des-arrollo de ensayos terapéuticos de alta calidad han permitido mejorar la esperanza y la calidad de vida de numerosos pacientes, haciendo emerger diversas variables que con-dicionan el tratamiento. La principal es la valoración de la gravedad entendida como el riesgo de falleci-miento en los primeros 6 meses tras el diagnóstico. Tradicionalmente se han seguido los criterios internacio-nales para definir la forma grave y que consisten en el cumplimiento de dos de los siguientes parámetros: cifra de neutrófilos <0,5x109/l, cifra de
plaquetas <20x109/l y reticulocitos <
20x109/l asociado a una celularidad de
médula ósea <25% o entre el 25-50% con una celularidad hemopoyética residual <30%. Algunos autores reco-nocen una forma mucho más grave si el recuento de neutrófilos es inferior a
0,2x109/l.
El tratamiento de las formas congé-nitas se basa en el soporte del esta-do general y/o en la sustitución de los progenitores mediante trasplante. Por lo general, se acompañan de otros defectos somáticos y el tras-plante se indica en los casos de insu-ficiencia hemopoyética grave. Se debe tener en cuenta el riesgo que comporta el tratamiento sobre el tipo de lesión genética, especialmente en la anemia de Fanconi, en la que la fragilidad cromosómica puede pro-vocar lesiones graves cuando se administra ciclofosfamida o radiote-rapia. La inmunosupresión no está indicada en el tratamiento de las aplasias congénitas.
El tratamiento de la aplasia medular adquirida se basa en la supresión de la población T citotóxica y/o en la sustitución de los progenitores hemo-poyéticos lesionados mediante tras-plante. Las toxicidades que pueden provocar ambos tipos de tratamien-tos hacen que se deba racionalizar cada situación en base a los criterios de gravedad de la enfermedad, del estado general y de la decisión del paciente.
Los algoritmos de tratamiento de la aplasia medular adquirida se mues-tran en las Figuras 1 y 2.
Inmunosupresión
El tratamiento inmunosupresor se basa fundamentalmente en la adminis-tración de globulina antilinfocitaria (ALG/ATG), de ciclosporina A (CyA) y de una serie de tratamientos
alternati-vos de entre los que destaca la
ciclo-fosfamida a dosis elevadas sin el soporte de progenitores hemopoyéti-cos.
La ALG/ATG se elabora por
inmuni-zación animal frente a timocitos humanos. Tiene una acción citolítica, provocando una situación de inmu-notolerancia por depleción de linfoci-tos T activados, pero la experiencia indica que puede ejercer una acción inmunomoduladora. Tras su adminis-tración la cifra de linfocitos disminuye durante los primeros 10 días, recu-perándose a los valores iniciales tras una o dos semanas. La principal toxicidad de ALG/ATG es la reacción alérgica al ser una proteína heterólo-ga, y puede provocar una neutrope-nia transitoria con riesgo de infec-ción. Los pacientes pueden necesi-tar una semana para producir anti-cuerpos específicos contra la proteí-na. La dosis se ha fijado de forma empírica. La mayor parte de los estu-dios terapéuticos han sido realizados con ALG/ATG de caballo y reciente-mente se ha introducido la ALG/ATG de conejo, más activa que la de caballo cuando se ha utilizado en el tratamiento del rechazo de trasplan-tes de órganos sólidos. La CyA tiene un efecto selectivo en la función de la célula linfoide T, por inhibición en la expresión de proteínas reguladoras nucleares, disminuyendo la activa-ción y la proliferaactiva-ción celular.
La ALG/ATG y la CyA son eficaces cuando se administran aisladamente (30-40% de respuestas), pero en la actualidad hay pocas dudas de que
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Cuadernos de Hematología - 2007
Fig. 1
la opción recomendada es la admi-nistración conjunta de ATG y CyA tanto en las formas graves y muy graves, como en las formas poco graves que requieran tratamiento al necesitar soporte transfusional(4).
Con esta asociación, el porcentaje de pacientes con formas graves de la enfermedad que dejan la depen-dencia transfusional es, aproximada-mente, del 70% a los seis meses del tratamiento. El seguimiento a largo término muestra una supervivencia del 70% a 4 años. La supervivencia a 11 años se sitúa en el 38%. A pesar de estos datos favorables no hay que esperar la normalización com-pleta de los valores hemoperiféricos ya que sólo sucede en una tercera parte de los enfermos. El riesgo de recidiva se sitúa entre el 30 y el 40% y la dependencia a la CyA entre el 26 y el 60% de los casos, por lo que se recomienda un descenso largo y progresivo de la administración de este medicamento. El riesgo de des-arrollar una enfermedad clonal o un tumor es del 30% a 10 años, lo que hace imprescindible el seguimiento de estas personas durante un largo tiempo. La administración de G-CSF asociada al tratamiento inmunosu-presor no beneficia la recuperación de la hemopoyesis ni la superviven-cia, pero puede ser usado como soporte de las complicaciones infec-ciosas. En los niños con aplasia medular, la administración de G-CSF se asocia a un incremento del des-arrollo de mielodisplasia y leucemias agudas relacionadas con monoso-mía del cromosoma 7, hecho que no ha sido comprobado en pacientes
adultos. Fuera de la indicación como soporte del tratamiento de las infec-ciones bacterianas o en el contexto de ensayos clínicos, no debe reco-mendarse el empleo terapéutico de G-CSF.
Para las situaciones de recaída o de ausencia de respuesta se debe administrar un segundo ciclo de tra-tamiento con la misma forma de ALG/ATG usada inicialmente, o una nueva de diferente fuente. En estos casos el índice de respuesta se sitúa entre el 33 y el 60%. Al no haber estudios aleatorizados sobre la efica-cia de los diferentes tipos de ALG/ ATG la elección deberá basarse en la presencia o no de reacciones alérgi-cas graves durante la administración del primer tratamiento y la preferen-cia y la disponibilidad de cada cen-tro. La administración de un tercer ciclo de inmunosupresión con ALG/ATG debe reservarse solamen-te para los casos de recidiva y nunca en las formas resistentes. En general, las recidivas de la enfermedad sue-len responder bien a nuevos ciclos con ALG/ATG y es la prueba de que persisten clonas de linfocitos T cito-tóxicos a pesar de los tratamientos. En algunos estudios retrospectivos el porcentaje de respuestas llega al 100% en estas situaciones de recidi-va, frente a las escasas respuestas parciales en los casos de resistencia previa al tratamiento(5). En los casos
claros de fracaso se deben conside-rar otros tratamientos alternativos. Las posibilidades de respuesta al ALG/ATG no tienen relación con la
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
edad del paciente pero la supervi-vencia es menor cuando se adminis-tra en edades superiores a los 60 años en comparación a grupos de población más jóvenes, debido al incremento del riesgo de infección o de hemorragia con la edad. La dis-minución de la dosis de ATG, como medida para mejorar la superviven-cia, no se ha mostrado útil al dismi-nuir significativamente la respuesta terapéutica en comparación a la dosis estándar. La decisión de tratar con ATG a personas de edad supe-rior a 60 años debe basarse en el resultado de la valoración del estado general físico del paciente y no se debería administrar dosis de ATG en personas con edad superior a los 80 años. La prevención y el tratamiento de la enfermedad del suero provoca-da por el uso de ALG/ATGA se debe hacer con la pauta y dosis de corti-coides menos agresiva posible para poder evitar la necrosis avascular, causante de una seria morbilidad tras la recuperación de la hemopoyesis. De forma ocasional, la aplasia medu-lar puede diagnosticarse coincidien-do con un embarazo, ya sea por pri-mera vez o por recidiva de la enfer-medad, previamente controlada mediante inmunosupresión. El riesgo de recidiva coincidiendo con una gestación se aproxima al 30% y sucede con las respuestas al trata-miento inmunosupresor, nunca en mujeres trasplantadas. No hay evi-dencia de que los enfermos aplásti-cos tengan una reducción de su fer-tilidad tras un tratamiento inmunosu-presor con ALG/CyA. Hay poca
experiencia del efecto de ALG/ATG sobre el feto y los datos observados en el trasplante renal muestran que no hay un incremento de malforma-ciones fetales cuando se administra CyA, por lo que puede ser un trata-miento aconsejable en estas situa-ciones. De todas formas, la decisi-ción final sobre la forma de trata-miento debe ser tomada por la paciente estando convenientemente informada(8).
La posibilidad de que la insuficiencia del tratamiento inmunosupresor pueda ser la razón de las formas de resis-tencia primaria ha estimulado el desarrollo de diversos ensayos con otros inmunosupresores alternati-vos. La administración de dosis altas de ciclofosfamida sin el
sopor-te de progenitores hemopoyéticos
puede conseguir la independencia transfusional en cerca del 60% de pacientes con fracasos previos a ALG/ATG y una supervivencia del 59% a los 29 meses. Esta forma de tratamiento se asocia a neutrope-nias prolongadas con un elevado riesgo de infecciones fúngicas y prolongada estancia hospitalaria. Además, no previene la evolución clonal ni erradica la población HPN(6). Hay otras aproximaciones
como son el uso de mofetil micofe-nolato (inhibidor de la síntesis puríni-ca en los linfocitos activados)(7), de
alentuzumab (Campath –1H) que provoca una inmunosupresión más intensa y prolongada que la ALG/ ATG), y de daclizumab (recombinan-te humanizado anti IL-2), que no han aportado resultados
dores por el momento. Trasplante de progenitores hemopoyéticos
Se fundamenta en la eliminación de alteración de la inmunidad y en la sustitución de los progenitores hemopoyéticos dañados, evitando en lo posible el desarrollo de secue-las. Para ello se utilizan esquemas de acondicionamiento no mieloablativo y se procura evitar en lo posible el desarrollo de una enfermedad del injerto contra el huésped (EICH), principalmente su forma crónica (EICHc), mediante la elección de la fuente de progenitores hemopoyéti-cos(9)y el uso de esquemas
preven-tivos adecuados a cada paciente.
a) Trasplante singénico
Es la primera opción terapéutica para las formas graves. En los casos no graves debe considerarse siem-pre este procedimiento cuando fra-case la inmunosupresión. Es nece-sario administrar un tratamiento de acondicionamiento basado en ciclo-fosfamida, con o sin ALG/ATG, para evitar el rechazo del inóculo. No se administra una profilaxis de EICH por razones obvias. La supervivencia con una hemopoyesis recuperada y esta-ble supera el 90% de casos a los cinco años de seguimiento.
b) Trasplante alogénico a partir de un hermano histocompatible
La mayoría de los estudios son retrospectivos y procedentes de los registros europeo, internacional o de centros aislados. En las formas de presentación grave y muy grave, en personas jóvenes, debe indicarse el
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
trasplante antes de iniciar un trata-miento inmunosupresor, si esto es posible. El régimen de acondiciona-miento más frecuentemente usado no es mieloablativo y consiste en la administración de 200 mg/kg de ciclofosfamida con ALG/ATG(10),
utili-zando CyA y metotrexato en la profi-laxis de la enfermedad del injerto contra el huésped. Un reciente estu-dio aleatorizado no confirma el bene-ficio de añadir ALG/ATG en el trata-miento de acondicionatrata-miento (11).
Con este esquema es posible alcan-zar una supervivencia superior al 80% de los enfermos a los cinco años, aunque la calidad de vida puede quedar condicionada por las secuelas de una EICHc. Un análisis retrospectivo, recientemente publi-cado, demuestra una mayor supervi-vencia cuando se utiliza la médula ósea, frente a la sangre periférica, como fuente de progenitores hemo-poyéticos debido, precisamente, a la menor incidencia de EICHc. La mor-talidad se incrementa de forma direc-ta con la edad y la supervivencia de los pacientes trasplantados con una edad superior a 40 años no llega al 50% Es por esto que se recomienda el trasplante, en estas edades, como una segunda opción cuando fracasa la inmunosupresión. Al ser un trata-miento no mieloablativo es posible identificar la coexistencia de quime-rismo mixto donante/receptor, que puede permanecer estable o progre-sar a favor de la hemopoyesis del receptor, existiendo recuperaciones autólogas ocasionales. El rechazo del inóculo puede aparecer hasta en un 15% de los trasplantes, siendo el
factor pronóstico más importante la politransfusión previa al procedimien-to. Es por ello que el trasplante alo-génico de progenitores hemopoyéti-cos de médula ósea en pacientes de edad inferior a 40 años, con formas grave y muy grave de la enfermedad, debe de ser considerado un trata-miento urgente. La utilización de flu-darabina(12)en el régimen de
acondi-cionamiento permite reducir la dosis de ciclofosfamida y de ATG, disminu-ye el rechazo en pacientes politrans-fundidos(13)y mejora la supervivencia
de las personas trasplantadas con edades superiores a 40 años, aun-que parece acompañarse de un incremento en la incidencia de enfer-medad del injerto contra el huésped aguda (EICHa) y EICHc. En el momento actual se necesitan más estudios para conocer los beneficios que ofrece el uso de esquemas de acondicionamiento con fludarabina frente al esquema tradicional de ciclofosfamida. La incidencia y la gra-vedad de la enfermedad del injerto contra el huésped aguda ha ido dis-minuyendo coincidiendo con la utili-zación de la CyA, pero no ha sucedi-do lo mismo con la forma crónica que se sitúa en el 40% de los enfermos y con formas extensas en cerca del 80% de los afectados. El riesgo de EICHc se correlaciona directamente con la edad, la inclusión de radiotera-pia en el tratamiento de acondiciona-miento, el desarrollo de una forma de EICH aguda y la administración de un inóculo con una dosis de células nucledas superior a 3,4x108/kg. Está
ampliamente aceptado que, en estos momentos, la radioterapia no debe
usarse durante el acondicionamiento por el riesgo de provocar infertilidad y segundas neoplasias. El trasplante de progenitores hemopoyéticos es la única alternativa para los adultos con formas subclínicas de disqueratosis congénitas, demostradas por muta-ciones TERC o TERT, usando un régimen de intensidad reducida para disminuir las complicaciones.
c) Trasplante a partir de donante no emparentado y otras alternativas
La probabilidad de disponer de un hermano histocompatible no llega a un 30% y es por esto que se han investigado otras alternativas para tratar a los pacientes que se encuen-tran sin posibilidades tras el fracaso de la inmunosupresión. El desarrollo de bases de datos de personas no emparentadas histocompatibles y de bancos de sangre de cordón umbili-cal ha abierto nuevas esperanzas. Los desesperanzadores resultados observados inicialmente por el CIBMTR en el trasplante a partir de donante histocompatible no empa-rentado, con un 39% de superviven-cia a los 5 años debido a las eleva-das tasas de rechazo del inóculo, de EICH y de infecciones, han sido superados tras la aplicación de téc-nicas de ADN de alta resolución en el análisis de la histocompatibilidad. Los regímenes de acondicionamien-to actuales incluyen esquemas con fludarabina o la administración de dosis bajas de radioterapia. Los esquemas con radioterapia permiten reducir el riesgo de rechazo del inóculo a niveles del 2% para los
donantes compatibles y del 11% para los semicompatibles, pero sin disminuir la incidencia de EICH e incrementando la toxicidad pulmo-nar, mientras que los que usan fluda-rabina mantienen una elevada inci-dencia de rechazo, aproximadamen-te del 18%, con una reducción de la incidencia y gravedad de la EICHa. Existen otros estudios, como los que utilizan Campath o progenitores hemo-poyéticos de sangre periférica purifica-dos, que requieren un mayor desarro-llo para valorar sus resultados(14).
La sangre de cordón umbilical pue-den ser una buena fuente de proge-nitores al ser mejor toleradas las dife-rencias en la histocompatibilidad. Los datos publicados sobre su efica-cia en el tratamiento de la aplasia medular son escasos y su principal limitante es la dosis celular que se recoge en la donación, por lo general baja para garantizar la implantación estable. Se precisan nuevos estudios sobre el uso de dos unidades de sangre de cordón y del desarrollo de otras posibles técnicas que incre-menten la celularidad para recomen-dar esta variedad de trasplante en el tratamiento de la aplasia medular. El trasplante de donante histocom-patible no emparentado puede ser una posibilidad para tratar niños en los que fracasa un primer tratamien-to inmunosupresor y en los adultratamien-tos que fracasan a diversos intentos de tratamiento convencional. Aún se necesita una mejor experiencia para definir el grupo de pacientes que puede beneficiarse, el adecuado
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
Cuadernos de Hematología - 2007
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Las formas no graves adquiridas de aplasia medular con necesida-des transfusionales y sin hermano/a histocompatible deben recibir como primera opción de tratamiento:
ATG/ALG Ciclosporina A
Las dos anteriores de forma conjunta o secuencial Anabolizantes y factores de crecimiento celular
La fuente preferente de obtención de progenitores hemopoyéticos para su trasplante alogénico en aplasia medular es:
Sangre de cordón umbilical
Sangre periférica movilizada con G-CSF Médula ósea
Sangre periférica movilizada con G-CSF y deplecionada de linfocitos T
El tratamiento de una aplasia medular con requerimiento transfusio-nal durante la gestación puede recibir tratamiento como primera opción con:
ATG/ALG Ciclosporina A
Las dos anteriores de forma conjunta o secuencial Anabolizantes y factores de crecimiento celular
Cuestionario
Evaluación
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
1
2
3
a b c a b c d a b c d dEl tratamiento de la aplasia medular grave en personas con edad >60 años:
No debe incluir ALG/ATG, sólo ciclosporina A Se pueden administrar dosis reducidas de ALG/ATG
No deben recibir tratamiento inmunosupresor, sólo hemote-rápico
Puede administrarse ALG/ATG hasta los 80 años
Los factores de crecimiento celular en el tratamiento inmunosupresor de la aplasia medular:
Influyen positivamente en los resultados
Deben de administrarse de forma continuada durante meses Tras la recuperación hemopoyética deben reducirse lenta-mente durante un año
Deben usarse como una forma de soporte en momentos puntuales
Patogenia y tratamiento de la aplasia medular
4
a b c d5
a b c dCuestionario
Re sp ue sta sc orr ec ta s: 1. c 2. c 3. b 4. d 5. dPatogenia y tratamiento
de la trombocitopenia
inducida por heparina
(TIH)
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Dra. M.ª Fernanda López Fernández Dr. Javier Batlle Servicio de Hematología y Hemoterapia Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo (A Coruña)Utilizar siempre que sea posible HBPM en lugar de HNF.
En todo paciente recibiendo dosis terapéuticas o profilácticas de hepa-rina deben efectuarse recuentos plaquetares basales y cada 48 h entre los días 4 y 14 desde el inicio de su administración, siendo la excepción las mujeres obstétricas en profilaxis con HBPM. Grado C, nivel IV.
Si se objetiva un descenso de las plaquetas ≥50% y/o presentan un nuevo episodio trombótico o una reacción cutánea entre el 4 y 14 día del inicio de la heparina, debe sospecharse una TIH y realizar el “score” clínico. Grado C, nivel IV.
Si el pre-test clínico es de alta o moderada probabilidad, suspender la heparina e iniciar un tratamiento alternativo con lepirudina a dosis tera-péuticas, salvo contraindicaciones. Grado B, nivel III.
La confirmación del diagnóstico viene dada por la probabilidad clínica de HIT conjuntamente con una positividad en la prueba de ELISA (densidad óptica >1) o test funcional de liberación de serotonina. Grado C, nivel III. Las trombosis deben ser confirmadas por un método de imagen
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Resumen
No deben administrarse concentrados de plaquetas de forma profi-láctica. Grado C, nivel IV.
La lepirudina debe administrarse inicialmente en dosis ajustadas al peso del paciente y posteriormente manteniendo rangos de TTPA o del test de la ecarina comprendidos entre 1,5 y 2,5. Grado B, nivel III.
No iniciar la anticoagulación oral hasta que los recuentos plaquetares sean >150x109/l. Deben evitarse INR >5 y mantener el
anticoagulan-te alanticoagulan-ternativo hasta que el INR esté en rango anticoagulan-terapéutico en al menos dos determinaciones. Grado C, nivel IV.
Durante el tratamiento con lepirudina el riesgo hemorrágico se rela-ciona directamente con el nivel del TTPA/ecarina y la insuficiencia renal. Grado B, nivel III.
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La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es un desorden pro-trombótico adquirido y transitorio, irónicamente inducido por un anti-coagulante, la heparina. La presen-cia de trombocitopenia, complica-ciones trombóticas venosas y/o arteriales, asociadas a la presencia de autoanticuerpos IgG anti-F4P caracterizan este desorden, que con frecuencia tiene una evolución catastrófica, con una mortalidad del 20% y una incidencia de amputa-ciones del 2-3%. Avances recientes en este campo están permitiendo su mejor diagnóstico y el uso de tra-tamientos alternativos más eficaces.
Fisiopatología de la TIH
La TIH, anteriormente conocida como trombocitopenia inducida por hepari-na tipo II, es un desorden inmune caracterizado por la formación de autoanticuerpos IgG dirigidos contra complejos constituidos por factor 4 plaquetario (F4P) y heparina o ciertos polianiones sulfatados(1). Existe otra
trombocitopenia, no inmune, sin repercusión clínica, y que se resuelve sin suspender el anticoagulante, debida a una acción directa de la heparina sobre la activación plaque-taria. Esta alteración, antiguamente conocida como trombocitopenia inducida por heparina tipo I, actual-mente no se incluye dentro del des-orden conocido como TIH.
La capacidad de las moléculas de heparina para unirse al F4P depende de la longitud de la heparina. La heparina no fraccionada (HNF),
constituida por una cadena de oligo-sacáridos con unos 40 azúcares, a dosis terapéutica tiene un riesgo de inducir TIH del 5%. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), con unos 15 residuos sacáridos, tienen un riesgo inferior al 0,5% y el penta-sacárido, fondaparinaux, un riesgo extremadamente bajo, aunque es capaz de poner en marcha la reac-ción inmune(2). La frecuencia de
pre-sentación de la TIH depende tam-bién del grado de sulfatación de la heparina (HNF bovina>HNF porci-na), del tipo de paciente (>quirúrgi-cos>médicos>embarazo/neonatal), tipo de cirugía (>cardiaca >ortopédi-ca>general) y el sexo (mujeres> varones).
La interacción de la heparina con el F4P induce un cambio conformacio-nal en ésta, con la exposición de una región específica contra la cual van dirigidos los anticuerpos IgG. Posteriormente, el complejo inmune IgG/F4P/heparina se une a la super-ficie plaquetar a través de los recep-tores Fc de las inmunoglobulinas, produciéndose una intensa activa-ción plaquetar con liberaactiva-ción de mayor cantidad de F4P, que intensifi-ca el proceso, y de micropartículas plaquetares, ricas en actividad pro-coagulante, que van a agregar las plaquetas. Estos agregados son pre-maturamente retirados de la circula-ción y condicionan la trombocitope-nia. El complejo inmune puede acti-var también células endoteliales con liberación de interleuquina-6, factor von Willebrand y otras moléculas
adhesivas, e inducir la producción de factor tisular por monocitos(3). Todo
ello contribuye a la generación de trombina que promueve la trombosis.
Cuadro clínico
Se resume en la regla nemotécnica de las 4Ts: Trombocitopenia más
Trombosis más Tiempo (momento
de la aparición del cuadro en relación a la duración del tratamiento con heparina) y la ausencia de oTra expli-cación para el cuadro clínico(4).
La trombocitopenia inmune de la
TIH, definida como un descenso del recuento plaquetar ≥50%, se pre-senta de forma típica entre los días 4 y 10 del inicio del tratamiento con heparina, y se correlaciona con estu-dios serológicos que demuestran la presencia de anticuerpos IgG-F4P-heparina. Es relativamente grave con recuentos plaquetares superiores a 20x109/l (valor medio 60x109/l) y no
se acompaña de sintomatología hemorrágica, lo que la diferencia de otras formas de trombocitopenia inmune, tales como la púrpura trom-bocitopénica o post-transfusional, que cursan con recuentos plaqueta-res inferioplaqueta-res a 10x109/l y clínica
hemorrágica.
En un 3-5% de los casos la aparición de la trombocitopenia es diferida, apareciendo después de suspender la heparina (entre 9 y 40 días, media 14 días). Habitualmente se presenta en pacientes previamente expuestos a heparina que desarrollaron títulos altos de anticuerpos, en los que la
TIH pasó inadvertida, y que reingre-san con una trombosis arterial o venosa asociada a trombocitopenia tras la reexposición a heparina(5). En
otro 30% aparece de forma brusca tras el inicio de la heparina (media 10,5 h). Esta forma de presentación se observa al re-exponer a heparina a pacientes tratados con el anticoa-gulante dentro de los tres meses previos y con anticuerpos persisten-tes(6). En algunos casos, la
adminis-tración de heparina se acompaña de un cuadro clínico denominado reac-ción inflamatoria sistémica aguda, que aparece a los 5 y 30 min de la infusión de HNF por vía intravenosa, fiebre, escalofríos, taquicardia, hiper-tensión, taquipnea, disnea, parada cardiorrespiratoria, cefalea, amnesia y diarrea, son algunos de los sínto-mas y signos que pueden observar-se en este síndrome asociados a descenso brusco de las plaquetas(7).
En base a ello, se recomienda efec-tuar recuentos plaquetares en:
1) todos los pacientes antes del inicio de la heparina;
2) a las 24 h en aquellos que reci-ben una nueva dosis de hepari-na dentro de los 100 días de la exposición anterior,
3) cada 48 h en todos los pacien-tes que reciben HNF entre los días 4 y 14 de tratamiento; 4) cada 2-4 días en los pacientes
quirúrgicos y médicos recibiendo HBPM, entre los días 4 y 14. No se considera necesario realizar recuentos plaquetares rutinarios en pacientes obstétricas(8).
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH)
Trombosis arterial o venosa. Es la
complicación más grave asociada a la TIH. Se presenta habitualmente a los días 5 y 14 del inicio de la heparina, en ocasiones con recuentos plaquetares normales. En un estudio retrospectivo(9),
en el que se incluyeron 127 pacientes con serologías positivas, se observa-ron trombosis venosas en 78 casos (61%) y arteriales en 18 (14%). En el Registro Español de Trombocitopenia Inducida por Heparina (RETIH) se ha observado una relación trombosis arterial/trombosis venosa del 2,4:1(10).
Aproximadamente en el 50% de los pacientes, la TIH se diagnóstica una vez se ha presentado la complicación trombótica. Entre los pacientes con trombocitopenia el riesgo de trombo-sis en los 30 días siguientes es del 53%. Las manifestaciones más fre-cuentes son la trombosis venosa pro-funda (TVP) en miembros inferiores y el embolismo pulmonar (EP). La mortali-dad por EP se estima en un 25%(9,11).
La TVP en miembros superiores se observa en el 5,4% de los casos, generalmente asociada a catéteres venosos centrales. Otra posible loca-lización es la trombosis de los senos venosos. Un episodio trombótico recurrente, en pacientes con trom-bocitopenia recibiendo dosis profi-lácticas o terapéuticas de heparina, sugiere una TIH más que un fallo de la anticoagulación.
La trombosis arterial, menos fre-cuente, se observa en el 14% de los pacientes, y puede manifestarse en forma de accidente cerebrovascular (ACV) (6%), infarto de miocardio
(2,3%), isquemia de miembros infe-riores (16,4%), que requiere amputa-ción en el 2-3% de los casos, o infar-tos en diferentes órganos(9).
Los episodios trombóticos de repeti-ción y la asociarepeti-ción de trombosis arteriales y venosas en un mismo paciente son relativamente habitua-les, con un índice de trombosis/ paciente de 1,9(12).
Necrosis cutáneas inducidas por
heparina se presentan en un 10%-20% de los pacientes. Se caracteri-zan por lesiones necroticaracteri-zantes y no necrotizantes (placas eritematosas) en la pared del abdomen. La trombo-citopenia no se observa en todos los casos, pero en aquellos con recuen-tos plaquetares bajos la trombosis arterial es especialmente frecuente(12).
Necrosis hemorrágica adrenal. Se
presenta en el 3-5% y se caracteriza por dolor abdominal y necrosis adre-nal bilateral secundaria a trombosis de la vena adrenal con infarto hemo-rrágico secundario. Aunque puede tratarse con corticosteroides, la mor-talidad es muy elevada(12).
Microtrombosis inducida por cumarínicos.Existen dos formas de
necrosis, la cutánea clásica (dérmica y subdérmica) y la gangrena venosa de miembros inferiores (necrosis acral en la extremidad afectada con TVP). Se debe a un desequilibrio del balance procoagulante-anticoagu-lante, inducido por la TIH, con incre-mento de la generación de trombina,
y al compromiso de la vía de la pro-teína C inducido por los dicumaríni-cos, que resulta en la formación de trombos en la microcirculación. Se presenta preferentemente en pacien-tes con INR >5(13).
Métodos diagnósticos
El diagnóstico de TIH basado única-mente en datos clínicos no es fácil. En un estudio prospectivo en el que se incluyeron 497 pacientes con sos-pecha de clínica de TIH, en un 1/3 de los casos el estudio serológico no mostró la presencia de anticuerpos contra el complejo F4P/heparina. Por ello se precisa disponer de un método de laboratorio que confirme el diagnóstico lo antes posible(8).
Existen dos grupos de pruebas de laboratorio disponibles: los métodos funcionales, con alta sensibilidad y especificidad, pero con metodologías caras y complejas, no siempre dispo-nibles o restringidas a laboratorios especializados, y los métodos inmu-nológicos en fase sólida, más accesi-bles y rápidos, y también muy sensi-bles pero con baja especificidad(14).
Entre los métodos funcionales, el test de liberación de serotonina, que mide la cantidad de serotonina libe-rada de plaquetas normales marca-das con C14 e incubamarca-das con dife-rentes concentraciones de heparina y el suero del paciente, es el de mayor sensibilidad y especificidad (>95%-100%). El test de agregación plaquetar inducido por heparina es otro método funcional que mide la
agregación de plaquetas normales en presencia de plasma del paciente con sospecha de TIH, y tras añadir heparina. Es muy específico (>97%) pero de baja sensibilidad (50%). El método inmunológico de ELISA es el más utilizado por su mayor accesi-bilidad. Emplea placas de microtitu-lación recubiertas con F4P-heparina a las que se añade suero del pacien-te. Si la muestra contiene anticuer-pos dependientes de la heparina se unirán al complejo, que se identifican añadiendo un segundo anticuerpo. Es de alta sensibilidad (91-97%) pero su especificidad es un 50% inferior a los métodos funcionales. Esto es debido a que detectan no sólo anti-cuerpos del tipo IgG, sino también del tipo IgA e IgM, que no se relacio-nan con la TIH. La falta de especifici-dad queda también reflejada en la presencia de positividad hasta en un 50% de los pacientes sometidos a cirugía cardiaca en ausencia del cua-dro clínico de la TIH(15) (Tabla I), y a
falsas positividades en presencia de factor reumatoide o anticoagulante lúpico. La especificidad se incremen-ta considerando únicamente positi-vos resultados con densidades ópti-cas >1, neutralizando con heparina o preferentemente utilizando métodos ELISA que detectan únicamente anticuerpos anti-F4P/heparina del tipo IgG, todavía no comercializados. De cuanto antecede se deduce que la presencia de anticuerpos induci-dos por heparina, en ausencia del cuadro clínico característico, no es
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH)
suficiente para el diagnóstico de TIH. Sin embargo, ya que este método posee un alto valor pronóstico nega-tivo (>95%), la negatividad de la prueba excluirá con seguridad este diagnóstico.
Diagnóstico de la TIH
Una dificultad adicional en su diag-nóstico se debe a que la tromboci-topenia puede ser debida a otras múltiples causas. Por otra parte, pacientes que no tienen TIH, en base a falsas positividades en los métodos diagnósticos, pueden ser tratados con medicaciones más caras no exentas de riesgo, en lugar de heparina. Con el fin de facilitar el diagnóstico, se ha diseñado un “score” clínico que permite clasificar a los pacientes en: baja, moderada y alta probabilidad de TIH, puntuando los criterios clínicos (4Ts), tal y como
se indica en la Tabla II(4,16). Esta
valo-ración se debe realizar ante toda sospecha de TIH, y previamente a la solicitud de la prueba de laboratorio(15).
Dado que entre los pacientes con baja probabilidad de TIH sólo un 0,9% tienen un incremento significa-tivo de anticuerpos anti-F4P/heparina, parece razonable limi-tar su determinación, para confirmar el diagnóstico, a pacientes con “scores” clínicos de moderada o alta probabilidad con positividades de hasta el 75% (Fig. 1)(15,17).
La sospecha de TIH en aproximada-mente la mitad de los pacientes se basa en observación de una trombo-citopenia “aislada”. Sin embargo, en estos casos existe un riesgo alto de presentar un episodio trombótico sintomático en los 30 días siguientes a la suspensión de la heparina. La incidencia de trombosis estimada es
Cuadernos de Hematología - 2007
Tabla I
Frecuencia de positividades de anticuerpos IgG anti-F4P inducidos por heparina y del cuadro clínico de TIH(15)
TIH: Trombosis inducida por heparina HNF: Heparina no fraccionada HBPM: Heparina de bajo peso molecular
Pacientes Días de tratamiento Método funcional % positividad Método antigénico % positividad TIH clínica % C. cardiaca HNF 5,1±2,2 20 50 1 C. ortopédica HNF 9,2±2,2 9,3 14,1 4,9 C. ortopédica HBPM 9,5±3 3,2 7,5 0,9
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH)
Dra. M.ª Fernanda López Fernández, Dr. Javier Batlle
Tabla II
Pre-test clínico ante la sospecha de TIH(4,16)
Características clínicas Puntuación
Trombocitopenia
• Descenso plaquetar >50% o plaquetas >20x109l
• Descenso plaquetar entre 30-50% ó 10-19x109l plaquetas
• Descenso plaquetar <30% ó <10x109l plaquetas
+2 +1 0
Momento del descenso plaquetar
• Claro descenso a los 5-10 días o descenso en≤1 día en pacientes
que recibieron heparina en los previos 30 días
• Probable descenso entre 5-10 días pero con datos no claros (ausencia de recuentos plaquetares) o descenso después del día
10 o descenso en≤1 día en pacientes que recibieron heparina
entre los 30-100 días previos
• Descenso plaquetar en <4 días sin exposición previa
+2 +1
0
Trombosis u otras secuelas
• Nueva trombosis confirmada, necrosis cutánea o reacción inflamatoria aguda postinfusión de HNF en bolo
• Trombosis recurrente o progresiva, lesiones cutáneas no necrotizantes (eritematosas) o sospecha de trombosis no confirmada con métodos objetivos
• Ninguno
+2 +1
0
Presencia de otras causas de trombocitopenia • Ninguna aparente • Posible • Definitiva +2 +1 0
Pre-test clinico: probabilidad • Baja probabilidad • Moderada probabilidad • Alta probabilidad “score” 0 - 3 4 - 5 6 - 8
Cuadernos de Hematología - 2007
Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de la TIH(4,8,16,18)
del 36% en pacientes con ELISA positivos (con densidades ópticas >1) y del 53% en caso de positividad en el test de liberación de serotonina plaquetar(17), por lo que la suspensión
de la heparina no es una medida terapéutica suficiente.
El 55,6% de los pacientes presentan una trombosis asociada a la TIH (TIH-T)(11). Aunque habitualmente la
trombocitopenia precede al episodio
trombótico, en un 26,3% de los casos el diagnóstico se efectúa simultáneamente, y en el 33,5% el descenso del recuento plaquetar se objetiva después del diagnóstico de la trombosis(11). Así, en aquellos
pacientes con un episodio trombóti-co diagnosticado entre el día 5 y 14 (o incluso después) de iniciada la heparina, aunque no se objetive trombocitopenia, debe investigarse una TIH-T. Con frecuencia, en estos
Probabilidad del pre-test clínico
ALTA MODERADA BAJA
8 7 6 5 4 3 2 1 0
• Suspender heparina • Iniciar Tto. alternativo:
Hirudina a dosis terapéuticas • Si TAO: revertir
• Suspender heparina • Valorar
riesgo-beneficio del trata-miento alternativo
• Continuar con heparina • Preferentemente HBPM
Confirmación del diagnóstico:
• Ac anti-F4P/heparina • Eco-Doppler
• No se precisa realización de Ac. anti-F4P/heparina
• Evaluación de otras posibles causas de trombocitopenia
casos la trombocitopenia se pone en evidencia al administrar dosis tera-péuticas de heparina para el trata-miento de la trombosis. Dado que la duración del tratamiento antitrombó-tico, en muchos casos, vendrá determinada por la presencia o no de una trombosis, debe confirmarse su diagnóstico por un método de imagen objetivo(8,18). Ante la alta
inci-dencia de trombosis venosa se reco-mienda también la realización de Eco-Doppler en todos los casos de TIH aislada(8,18).
Tratamiento
La primera medida ante un paciente con TIH es la inmediata suspensión de todo tipo de heparina, incluyendo la administrada en bolos o para man-tener la permeabilidad de los catéte-res(8-18). Deben evitarse también las
HBPM ya que presentan reacción cruzada in vivo en aproximadamente el 50% de los casos y favorecen la producción de anticuerpos. La hemo-rragia es infrecuentes en la TIH y la transfusión de concentrados de pla-quetas puede contribuir a incrementar el riesgo trombótico, por lo que no se aconseja(8,18).
La suspensión de la heparina no pre-viene la aparición, progresión o recu-rrencia de episodios trombóticos, ya que, el 61% de las trombosis tienen lugar en las primeras 24 h (media 0,7 días) tras su retirada. Por tanto, es necesario instaurar lo antes posible un tratamiento antitrombótico alter-nativo a dosis terapéuticas, tanto en pacientes con TIH-T como en
aque-llos con TIH “aislada”. Las dosis pro-filácticas no son suficientes para pre-venir esta complicación19 (Fig. 1). En
pacientes con “scores” de alta pro-babilidad debe iniciarse incluso antes de disponer de los resultados de las pruebas de laboratorio. El tratamien-to debe mantenerse hasta la com-pleta recuperación plaquetar. En pacientes con TIH-T o que precisen anticoagulación oral (TAO) prolonga-da, debe posponerse la introducción de los dicumarínicos hasta que el recuento plaquetar sea >150x109/l
(Fig. 1). El inicio del TAO debe ser lento, evitando INR altos, y siempre solapado por el anticoagulante alter-nativo, que se mantendrá hasta la completa estabilidad del INR(8,18,19).
En pacientes con antecedentes de TIH que precisen “by-pass” cardiopul-monar debe efectuarse una determi-nación de anticuerpos anti-F4P/heparina. Si la prueba es negati-va la cirugía extracorpórea puede efectuarse, sin complicaciones, con HNF, utilizando un anticoagulante alternativo en el postoperatorio. Si por el contrario se objetiva positividad en el ELISA, se recomienda posponer la intervención hasta la negatividad de la prueba, y si se requiere una cirugía urgente, utilizar lepirudina.
En España, el anticoagulante alterna-tivo disponible para el tratamiento de la TIH es la lepirudina (Refludin®), un
péptido recombinante de 65 amino-ácidos y unos 7.000 daltons, que actúa inhibiendo de forma irreversi-ble la trombina libre y unida al
coá-Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH)
gulo. Tiene una vida media de 60-90 min y se excreta por el riñón. Se ha demostrado su eficacia en tres estudios retrospectivos, HAT 1-3, y dos meta-análisis, en los que se incluyeron pacientes con TIH aislada, TIH-T, y cirugía de “by-pass” cardio-pulmonar(20). La administración de
lepirudina (0,1 a 0,4 mg/kg en bolo seguida de una infusión continua de 0,1 a 0,15 mg/kg/h) se asoció con un incremento rápido y significativo del recuento plaquetar en el 89% de los pacientes. El análisis combinado de las variables objetivo del estudio: mortalidad, número de amputaciones y episodios tromboembólicos, mos-tró una reducción significativa de las complicaciones en comparación con el grupo control que recibió danapa-roide (25 a 30% versus 52% en el día 35)(20). El análisis individualizado para
cada una de las variables sólo evi-denció una reducción significativa de las complicaciones trombóticas. El adecuado nivel de anticoagulación se documentó mediante la prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), considerándose óptimos, rangos comprendidos entre 1,5 y 2,5, que equivalen a niveles de hirudinemia de 0,6-1,4 mg/l. Una alternativa al TTPa es el test de la ecarina, con mayor linearidad en caso de altas concentraciones de lepirudina. El análisis combinado de los tres estudios prospectivos puso en evidencia un incremento significa-tivo de las complicaciones hemorrá-gicas, en pacientes tratados con lepi-rudina en comparación con el grupo
control (17,6 versus 5,8%). El riesgo hemorrágico se relacionó de forma directa con el TTPA y la insuficiencia renal. Índices de TTPA >2,5 duplica-ron las hemorragias sin que mejora-ran los resultados de las variables objeto del estudio. Por ello, se reco-mienda eliminar el bolo inicial y redu-cir la dosis de la infusión a 0,1 mg/kg/h con estricto control poste-rior del TTPA/ecarina. En la insuficien-cia renal debe reducirse la dosis, ya que la droga se elimina por riñón y puede acumularse con un efecto anticoagulante que no se revierte fácilmente. Un 0,015% de los pacien-tes tratados por primera vez con este agente y el 0,16% de los sometidos a una reexposición presentan compli-caciones anafilácticas(18-20).
La bivalirudina (Angiomax®) es otro
inhibidor directo de la trombina que se ha utilizado con éxito en algunos pacientes con TIH, aunque se preci-san más estudios que confirmen estos resultados. Ha sido autorizado por la FDA para pacientes con TIH, o riesgo de TIH, que precisen interven-ciones percutáneas(8.18).
Otro inhibidor directo de la trombina es el argatroban, no autorizado en España para esta indicación. Inter-acciona con el centro activo de la trombina y tiene una vida media in
vivo de 24 min, alcanzándose el
efecto anticoagulante deseado a las 3 h de su administración intravenosa. Se monitoriza también con el TTPA, manteniendo índices comprendidos entre 1,5 y 3. Al suspender la droga,
el TTPA se normaliza en aproximada-mente 2 h. Los resultados de dos estudios prospectivos multi-institu-cionales han mostrado una reduc-ción significativa de las complicacio-nes trombóticas, en comparación al grupo control, tras la infusión de 2 µg/kg/min. Debe utilizarse con pre-caución en pacientes con disfunción hepática, ya que se metaboliza en el hígado y se elimina por la bilis, pudiendo ser de interés en la insufi-ciencia renal(18).
Aunque las publicaciones disponibles con fondaparinux son limitadas, este pentasacárido puede teóricamente jugar un papel en el tratamiento de la TIH, ya que aunque puede interaccio-nar con el F4P, su longitud inferior a
10-12 sacáridos es insuficiente para generar anticuerpos anti-F4P/heparina(7,19,20). No se han
descri-to casos de TIH en pacientes tratados con este anticoagulante.
El danaparoide (Orgaran®) es un
heparinoide constituido por dermatán sulfato, condroitín sulfato y heparán sulfato. Inhibe el FXa y en menor inten-sidad la trombina. En un 20% de los casos se observa reactividad cruzada con los anticuerpos-TIH. Ha sido ampliamente utilizado en pacientes con TIH, pero su reactividad cruzada con la heparina, la no superioridad sobre la lepirudina, la necesidad de monitorizar niveles de anti-FXa para su dosificación y la no disponibilidad en nuestro país, han restringido su uso.
Patogenia y tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH)
Dra. M.ª Fernanda López Fernández, Dr. Javier Batlle
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