Activación de la zona basal del cerebelo.

En este estudio, se demuestra que una región particular del cerebelo presenta hiper-activación de células de Purkinje caracterizada por la expresión persistente de Fos años después de la administración de MPTP (Fig. 24 A, B). Esta activación de células de Purkinje que se encontró en monos parkinsonianos crónicos ciertamente correlaciona con el nivel de degeneración neuronal de la

substancia nigra pars compacta, el cual puede ser debido a un mecanismo

compensatorio derivado del circuito defectuoso de los ganglios basales, como ocurre en pacientes con la enfermedad de Parkinson (Rascol et al., 1997; Yu et al., 2007). La activación de algunas regiones del cerebelo ha sido descrita en pacientes con la enfermedad de Parkinson (Cerasa et al., 2006; Rascol et al., 1997; Yu et al., 2007) pero no han sido reportados cambios a nivel celular. En el presente estudio mostramos que esta activación podría tener una correspondencia con la activación específica de células de Purkinje.

La activación especifica de las células de Purkinje podría explicar la hipo- activación observada en el tálamo de monos parkinsonianos (Rolland et al., 2007). Las células de Purkinje envían señales inhibitorias al núcleo dentado. En el parkinsonismo, estas señales inhibitorias son hiper-activadas y además pueden ejercer una alta inhibición sobre las neuronas del núcleo dentado que proyectan hacia el tálamo (Fig. 26). Consecuentemente, si las neuronas del núcleo dentado son inhibidas, éstas probablemente enviarán una activación reducida hacia las neuronas del tálamo que resultarían hipo-activadas (Fig. 26), como se demostró desde un principio en monos parkinsonianos con MPTP (Rolland et al., 2007).

Se ha planteado que la actividad compensatoria/alterada en los circuitos corticocerebelares en pacientes con enfermedad de Parkinson puede actuar como un mecanismo compensatorio para sobreponerse a las deficiencias del circuito estriatal-talamo-cortical. (Cerasa, et al., 2006, Palmer et al., 2010).

84 10.3 Probable papel del cerebelo en la Enfermedad de Parkinson.

Es importante mencionar que los síntomas que se presentan en la enfermedad de Parkinson, son resultado de la inexplicable pérdida dopaminérgica en la

substancia nigra pars compacta, de los ganglios basales. El modelo clásico de la

enfermedad de Parkinson ha enfatizado el papel de la disfunción de los ganglios basales en esta enfermedad.

Sin embargo, varios puntos clave de la enfermedad no pueden ser explicados adecuadamente solo por la disfunción de los ganglios basales, por ejemplo ¿Por qué pacientes con el subtipo de la enfermedad de parkinson acinética-rigidez dominante tienen un peor pronóstico que aquellos con subtipo temblor dominante? y ¿Por qué el temblor en la enfermedad de parkinson con seguridad responde menos a las medicaciones dopaminérgicas comparado con los síntomas de bradiquinesia y rigidez?

Es probable que otras estructuras fuera de los ganglios basales estén jugando un papel importante en la patofisiología de la enfermedad. Los sistemas subcorticales de los ganglios basales y el cerebelo tienen mucho en común. Sin embargo, los ganglios basales se encuentran más activos cuando un sujeto realiza una acción que es internamente guiada (por ejemplo, cuando se evocó de la memoria). Y por otro lado, tradicionalmente el cerebelo se ha asociado a la modulación del control motor, sin embargo, ahora es considerado que es esencial para el desarrollo de modelos experimentales actuales, como predecir las consecuencias sensitivas de las acciones motoras (Blakemore S.J., et al., 2001). En este sentido, la actividad del cerebelo es normalmente asociada con movimientos externamente guiados donde la integración sensorimotora es importante.

La distinción de papeles de los ganglios basales y los circuitos cerebelares en pruebas guiadas interna y externamente, no es absoluta. De manera importante, la cirugía de estimulación cerebral profunda teniendo como blanco el núcleo ventral intermedio talámico puede detener el temblor asociado con el temblor esencial en la enfermedad de Parkinson, sugiriendo el papel del cerebelo en la generación del temblor (Narabayashi H. et al., 1987). Estudios clásicos de

85 patología han reportado una severa pérdida celular en la substancia nigra de los ganglios basales, pero no reportan ninguna pérdida celular en el cerebelo.

Evidencia reciente ha demostrado que los ganglios basales y el cerebelo se encuentran anatómicamente conectados. Bostan y Strick (2010), describen una proyección disináptica (conexión entre dos neuronas, incluyendo una neurona intermedia desde el cerebelo hacia los ganglios basales y una proyección recíproca desde los ganglios basales hasta el cerebelo.

Hoshi E., et al., (2005) usando un transporte neuronal de rabia en primates no humanos, revelaron una vía disináptica que une el núcleo dentado con el putamen y el globo pálido externo, vía el tálamo.

Aunque los tratamientos dopaminérgicos son capaces de mejorar los síntomas de la bradiquinesia y la rigidez, son menos capaces de mejorar el temblor, consistente con la observación de que la deficiencia de dopamina nigroestriatal correlaciona con la bradiquinesia, pero no con el temblor (Vingerhoets F.J., et al., 1997).

En modelos animales de temblor y parkinsonismo, las lesiones de neuronas dopaminérgicas en la substancia nigra no producen temblor (Schnitzler A., et al., 2005). En el modelo de parkinsonismo con MPTP, la mayoría de los primates no humanos examinados muestran un temblor en acción/postural (Burns R.S., et al., 1983), más que el temblor en reposo típicamente observado en la enfermedad de Parkinson en humanos. Entonces la depleción en el núcleo de los ganglios basales no explica completamente el temblor relacionado con la enfermedad de Parkinson.

Además existen varias líneas de evidencia que sugieren el involucramiento crucial del cerebelo en la circuitería del temblor en la enfermedad de Parkinson. Primero, lesiones en experimentos en primates han revelado que el temblor puede ser inducido solo cuando hay daño en la vía dopaminérgica nigroestriatal y daño concomitante hacia el cerebelo y sus conexiones (Pechadre, J.C., et al., 1976), estas lesiones resultan en temblor postural más que temblor en reposo como se ha visto en humanos. La diferencia entre el temblor en reposo y el temblor postural es la frecuencia, siendo el temblor en reposo de baja frecuencia 4-5Hz,

86 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Leve Moderado Severo

Pr o med io d e c é lu la s d e Pu rkinj e teñ id as c o n N is sl Nivel de Parkinsonismo Nissl

mientras que el temblor postural es de frecuencia más alta 8-12Hz). Segundo, lesiones quirúrgicas o estimulaciones prolongadas en el núcleo ventral intermedio del tálamo mejora consistentemente los síntomas del temblor (Benabid A.L., et al., 1991), y dicho núcleo ha sido establecido como un sitio quirúrgico efectivo para tratar el temblor de la enfermedad de Parkinson. Notablemente, la cirugía de este núcleo no mejora la bradiquinesia y/o la rigidez (Jankovic J., et al., 1995). Recientes análisis de imagen funcional provee evidencia de que un circuito cerebelo-tálamo-cortical puede mediar al temblor en la enfermedad de Parkinson (Mure H., et al., 2011).