Mecanismo de acción del MPTP y del MPP+

Una de las hipótesis propuestas para explicar la muerte neuronal inducida por MPTP sugiere que el daño celular se origina por la producción intraneuronal de radicales superóxido y otros radicales libres altamente citotóxicos que se originan durante la oxidación intracelular del MPP+, en cantidades que exceden la capacidad celular para neutralizarlos. También se sabe que tanto el MPTP, como el MPP+ incrementan la autooxidación de la dopamina, que a su vez genera ERO (Especies Reactivas de Oxígeno) y disminuye los niveles de glutatión reducido (GSH) en roedores, efecto que es bloqueado por antioxidantes como la vitamina E (Alarcón A., et al., 2010).

Otra de las hipótesis de toxicidad del MPTP se ha centrado en los hallazgos de que el MPP+ es un potente inhibidor de la respiración mitocondrial. Como se sabe, la mitocondria es el organelo encargado de oxidar a la glucosa para producir energía en forma de ATP. Para ello utiliza al oxígeno que respiramos y produce H2O metabólica. No obstante se sabe que el 0.1 al 0.5 mM del oxígeno consumido no genera agua, sino que se fuga en forma de radicales libres, en particular radical superóxido. Es claro que si la mitocondria está dañada, la generación de ERO puede aumentar considerablemente.

In vivo se ha comprobado que el MPP+ es transportado desde el citoplasma al interior de la mitocondria en contra de un gradiente. Los efectos del MPP+ sobre las mitocondrias también han sido bien caracterizados: a altas concentraciones se bloquea la oxidación de NADH, existiendo una clara correlación entre la acumulación de MPP+ y la disminución de ATP. Por su parte, la inhibición del transporte de electrones mitocondrial induce una disminución en la producción de ATP celular, que a su vez da lugar a una alteración en la organización de los microfilamentos celulares, provocando así una alteración de los potenciales transmembranales y una disminución de GSH (glutatión reducido), principal

46 defensa de la célula frente al estrés oxidativo, conduciendo a las células a la apoptosis. Así mismo, la inhibición del complejo I mitoncondrial genera ERO, por lo que no puede excluirse la posibilidad de que ambas hipótesis estén relacionadas (Alarcón A., et al., 2010). (Fig. 17).

Fig. 17. Modelos neurotóxicos de la Enfermedad de Parkinson. Agentes neurotóxicos como MPTP, Rotenona, Paraquat y la 6-hidroxidopamina, atraviesan la barrera hematoencefálica. El MPTP entra al astrocito donde es metabolizado por la amino oxidasa B y se transformas en MPP+ , se libera al espacio presináptico y entra en las neuronas dopaminérgicas a través del transportador de dopamina y se va directamente a la mitocondria. Todos los tóxicos actúan inhibiendo el Complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, lo cual aumenta la generación de especies reactivas de oxígeno, disminuye el potencial redox y por lo tanto la síntesis de ATP. La generación de especies reactivas de oxígeno induce estrés oxidativo, propiciando daño en las biomoléculas. Todo ello fomenta la muerte de las neuronas dopaminérgicas. (Tomado de Alarcón A., et al, 2010).

47 4.6.2 Alteraciones conductuales, histológicas y neuroquímicas producidas por el Parkinsonismo.

La exposición de humanos al MPTP da lugar a un síndrome parkinsoniano crónico caracterizado por el temblor, acinesia, rigidez, postura en flexión alteración de reflejos posturales, que revierte con la administración de L-Dopa o agonistas dopaminérgicos. Una gran variedad de primates no humanos desarrollan también un síndrome parkinsoniano cuando se les administra MPTP. Estos animales muestran una reducción muy importante de la actividad espontánea, rigidez, bradicinesia y temblor de actitud. Muy pocos desarrollan el temblor de reposo característico de la enfermedad de Parkinson. Los síntomas parkinsonianos son inicialmente transitorios, pero se hacen permanentes con la administración repetida de la toxina. Los mecanismos implicados en la recuperación espontánea que experimenta estos animales no se conocen, pero pueden estar relacionados con una alteración transitoria de otros sistemas de neurotransmisión, diferentes al nigroestriado (Luquin, M.R., 2011).

Hasta el momento solo se dispone de un solo estudio necrópsico de uno de los individuos que desarrollaron síndrome parkinsoniano tras inyectarse una droga de diseño que contenía MPTP. El estudio histológico mostró una lesión selectiva de las células dopaminérgicas de la substancia nigra pars compacta. Sin embargo, los estudios realizados en primates han demostrado que la lesión inducia por MPTP no afecta de forma exclusiva a esta población neuronal, sino que también las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral y del locus coeruleus, se ven afectadas (Luquin, M.R., 2011).

Desde el punto de vista neuroquímico existe una gran similitud entre el parkinsonismo inducido por MPTP y la Enfermedad de Parkinson. La acción neurotóxica del MPTP produce una gran variedad de cambios neuroquímicos, que a nivel de la transmisión de dopamina se caracteriza por una reducción de la concentración de dopamina y de sus metabolitos 3,4-hidroxifenilacético y ácido homovalínico, disminución de la actividad de la enzima tiroxina hidroxilasa y alteración en la densidad de receptores dopaminérgicos. Al contrario de lo que sucede en la enfermedad de Parkinson donde la depleción de dopamina es más intensa en el putamen que en el núcleo caudado, los primates expuestos de

48 manera crónica a la acción el MPTP muestran una disminución homogénea del contenido de dopamina estriatal (Tabla 2).

Enfermedad de Parkinson Parkinsonismo por MPTP

Sintomatología Acinesia, rigidez, Temblor de reposo.

Acinesia, rigidez, raramente temblor de reposo. Respuesta a DA y agonistas DA Positiva Positiva Progresión de los síntomas Positivo Positivo Pérdida de neuronas DA en la SNc Si Si Cuerpos de Lewy Si No Depleción DA estriado Si Si Disminución actividad TH SI Si Depleción DA extraestriatal Si Si Disminución de otras aminas (serotonina, noradrenalina) Si Si Incremento de los procesos peroxidación lipídica Si Si Incremento de hierro Si Si Alteración homeostasis de Ca Si Si Alteración de los complejos I y III de la cadena respiratoria mitocondrial Si Solamente Complejo I

Tabla 2. Diferencias y similitudes entre la Enfermedad de Parkinson y el Parkinsonismo inducido por MPTP en primates. (Tomado de Luquin, M.R., 2010).

49 4.7 El cerebelo y la Enfermedad de Parkinson

4.7.1 ¿Cómo funciona el Cerebelo? El cerebelo resulta vital durante algunas actividades musculares rápidas como correr, escribir a máquina, tocar el piano e incluso conversar. La desaparición de este componente del encéfalo puede provocar una incoordinación casi total de estas tareas aun cuando su pérdida no ocasione la parálisis de ningún músculo.

El cerebelo es importante aun cuando carece de cualquier capacidad directa para producir una contracción muscular, esto es porque se encarga de ordenar las actividades motoras y también verifica y efectúa ajustes de corrección en las actividades motoras del cuerpo durante su ejecución, para que sigan las señales motoras dirigidas por la corteza cerebral motora y otras partes del encéfalo (Guyton & Hall, 2007).

El cerebelo recibe constantemente información actualizada acerca de la secuencia deseada de contracciones musculares desde las áreas encefálicas de control motor; también le llega información sensitiva continua desde las porciones periféricas del organismo, que comunica las variaciones sucesivas en el estado de cada una de ellas: su posición, la velocidad del movimiento, las fuerzas que actúan sobre ella, etc. Por otra parte, el cerebelo contrasta con los movimientos pretendidos por el sistema motor. Si la comparación entre ambos no resulta satisfactoria, entonces devuelve las señales subconscientes instantáneas de corrección hacia el sistema motor para aumentar o disminuir los niveles de activación de cada músculo específico (Guyton & Hall, 2007).

El cerebelo también colabora con la corteza cerebral en la planificación por anticipado del siguiente movimiento secuencial, mientras se está ejecutando aún el movimiento actual, lo que ayuda a la persona a pasar con suavidad de un movimiento al siguiente. Asimismo, aprende de sus errores, es decir, si un movimiento no sucede exactamente tal como se pretende, el circuito cerebeloso aprende a realizar otro más potente o más débil la próxima vez. Para ello, se producen cambios en la excitabilidad de las neuronas cerebelosas oportunas, para que las contracciones musculares posteriores tengan una correspondencia mejor con los movimientos pretendidos (Guyton & Hall, 2007). Como se puede

50 observar, la función destacada del cerebelo es la influencia reguladora de los movimientos voluntarios.