ADICIÓN CONJUGADA DE ÁCIDOS ARILBORÓNICOS A LOS MATERIALES DE PARTIDA

A. ADICIÓN CONJUGADA A CETONAS α,β-INSATURADAS

SUSTITUIDAS POR OXÍGENO EN LAS POSICIONES Y 

Comenzamos nuestro estudio explorando diferentes sistemas catalíticos de paladio que habían demostrado ser eficientes en la adición conjugada de ácidos arilborónicos a otros compuestos α,β-insaturados.128

Para ello, consideramos como modelo la adición del ácido fenilborónico 3a a la cetona 1a (Tabla 1).

De acuerdo con lo indicado en la Tabla 1, todos los catalizadores catiónicos de Pd(II) empleados en esta transformación fueron eficaces en la reacción de adición conjugada, si bien la diastereoselectividad observada en el proceso resultó moderada (Tabla 1, entradas 1 - 5).

127 _{Smith, III, A. B.; Kim, D.-S. Org. Lett. 2005, 7, 3247-3250.}

128 _{(a) Para reacciones de adición conjugada de ácidos borónicos catalizadas por Pd(OCOCF}

3)2 véase, por ejemplo: Gini, F.; Hessen, B.; Minnaard, A. J. Org. Lett. 2005, 7, 5309–5312. (b) Para reacciones de adición conjugada de ácidos borónicos catalizadas por Pd(OAc)2 véase, por ejemplo: Lin, S.; Lu, X.

Org. Lett. 2010, 12, 2546-2539. (c) Para reacciones de adición conjugada de ácidos borónicos

catalizadas por Pd2(dba)3 véase, por ejemplo: Yamamoto, T.; Iizuka, M.; Takenaka, H.; Ohta, T.; Ito, I. J. Organomet. Chem. 2009, 694, 1325–1332.

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Tabla 1. Adición conjugada del ácido fenilborónico 3a al compuesto 1a: Catálisis con

paladio(II).a

Entrada Catalizador

(% mol) Aditivos (eq.) Disolvente

Tª (ºC) Rto (%),b 4aa:5aac 1 Pd(OCOCF3)2 (10) dppben (0.1) HBF4 (1.0) Dioxano:H2O 10:1 t.a. 80, 70:30 2 Pd(OCOCF3)2 (10) dpp(ethy) (0.1) HBF4 (1.0) Dioxano:H2O 10:1 t.a. 50, 70:30

3 Pd(OAc)2 (5) bpy (0.06 eq) MeOH 80 70, 60:40

4 Pd(OAc)2 (5.9) P(OPh)3 (0.05) CsCO3 (1.66) DMF 75 80, 70:30 5 Pd2(dba)3·CHCl3 (2.5) PPh3 (0.05) Cs2CO3 (1.0) Tolueno 80 85, 80:20

6 Cat. Bedford6 (5) K3PO4 (1.0) Tolueno t.a. 95, 90:10

7 Cat. Bedford6 (5) K3PO4 (1.0) CH2Cl2 t.a. 90, 90:10

8 Cat. Bedford6 (5) K3PO4 (1.0) THF t.a. 60, 80:20

9 Cat. Bedford6 (5) Cs2CO3 (1.0) Tolueno t.a. 95, 90:10

10 Cat. Bedford6 (5) KF(1.0) Tolueno t.a. 90, 90:10

a) Las reacciones se llevaron a cabo durante 18 h.

b) Rendimiento conjunto de los compuestos 4aa y 5aa después de purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice.

c) Relación determinada por integración de las señales en el espectro de 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) del crudo de reacción. Señales clave δ (ppm): 4aa, dt, 4.32; 5aa, ddd, 4.42.

Dado que los catalizadores tipo paladaciclo han demostrado ser altamente eficaces en las reacciones de adición conjugada a cetonas α,β-insaturadas, minimizando los procesos de eliminación reductiva y de β-eliminación,129 decidimos emplear como catalizador de la reacción el paladaciclo desarrollado por Bedford y colaboradores 6 (Figura 5).130 Este catalizador permitió obtener el producto de adición conjugada con rendimientos excelentes y una relación diastereomérica 4aa:5aa 90:10, siendo el aducto anti 4aa el producto mayoritario (Tabla 1, entradas 6 - 10).

129

Véase, por ejemplo, la referencia 59 y (a) Liao, Y.-X.; Xing, C.-H.; He, P.; Hu, Q.-S. Org. Lett. 2008,

10, 2509-2512. (b) Suzuma, Y.; Yamamoto, T.; Ohta, T.; Ito, Y. Chem. Lett. 2007, 36, 470-471. (c)

He, P.; Lu, Y.; Hu, Q.-S. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 5283-5288. 130

Véase la referencia 60 y adicionalmente: Albisson, D. A.; Bedford, R. B.; Noelle S. P.; Lawrence, S. E. Chem. Commun. 1998, 2095-2096.

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Figura 5. Catalizador de Bedford 6

La estereoquímica de los productos obtenidos se determinó por comparación con los datos previamente descritos para las adiciones conjugadas de magnesianos y organolíticos, entre otros, a este tipo de sistemas.131 En todos los ejemplos encontrados en la bibliografía, los espectros 1H RMN de los isómeros anti y sin muestran diferencias en el desplazamiento del H del resto O-CH2-CH-O apareciendo éste siempre ligeramente más desapantallado en el espectro del isómero sin. Así, por ejemplo, Matsuo describió la adición conjugada de 4-metoxifenil-litio a la cetona 1c (Véase a continuación Tabla 2, entrada 2), obteniendo una mezcla de isómeros anti:sin 4:1 que fueron separados mediante cromatografía.132 Los datos del espectro de 1H RMN para el isómero anti muestran el H del resto O-CH2-CH-O como un td a 4.26 ppm. Por su parte, el espectro del isómero sin muestra ese mismo H más desapantallado, a 4.36 ppm como un ddd. En la adición del ácido fenilborónico a esa misma cetona (Tabla 2, entrada 2) se obtuvieron los isómeros 4ca/5ca como una mezcla de isómeros 90:10 que también fueron separados mediante cromatografía (Véase el apartado 5: Parte experimental). En el espectro 1H RMN del compuesto 4ca el H del resto O-CH2-CH-O aparece a 4.32 ppm como un dt con constantes de acoplamiento J = 9.0 Hz y J = 6.3 Hz, mientras que en el espectro del compuesto 5ca el mismo H aparece a 4.39 ppm como un ddd con constantes de acoplamiento J = 10.4 Hz, J = 6.2 Hz y J = 4.1 Hz, siendo, por tanto, este último el isómero sin.

Una vez seleccionado el catalizador óptimo para el proceso (paladaciclo 6), decidimos estudiar la reacción con otras cetonas variando algunos rasgos estructurales con respecto a la cetona 1a. Los resultados se recogen en la Tabla 2.

La reacción también tuvo lugar al emplear como sustrato de partida la metilcetona 1b si bien la diastereoselectividad fue ligeramente menor (Tabla 2, entrada 1). Al variar la protección de los átomos de oxígeno en la fenilcetona de partida se observaron cambios en la diastereoselectividad. Así, mientras que al emplear la cetona 1c como material de partida el resultado fue similar al obtenido previamente para la cetona 1a (Tabla 2, entrada 2), al emplear la cetona 1d, en la que el acetal es un anillo de 6 miembros, la

131

(a) Gottumukkala, A. L.; de Vries, J. G.; Minnaard, A. J. Chem. Eur. J. 2011, 17, 3091-3095. (b) Han, G.; Hruby, V. J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4281-4283. (c) Leonard, J.; Mohialdin, S.; Reed, D.; Ryan, G.; Swain, P. A. Tetrahedron 1995, 51, 12843-12858. (d) Leonard, J.; Mohialdin, S.; Reed, D.; Jones, M. F. Synlett, 1992, 741-742.

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diastereoselectividad observada fue ligeramente inferior (Tabla 2, entrada 3). Por último, al emplear la cetona 1e, en la que los átomos de oxígeno no están protegidos formando un acetal, la diastereoselectividad disminuyó (70:30) si bien el producto anti seguía siendo el isómero mayoritario (Tabla 2, entrada 4). Finalmente, se sintetizó la cetona 1f con el objetivo de evaluar la competencia entre la adición 1,4- y 1,6133 en este tipo de sistemas (Tabla 2, entrada 5). El único producto observado fue el producto de adición 1,4 como mezcla de diastereoméros 1:1. Obviamente, la distancia al centro estereogénico preexistente es la razón de la pérdida de diastereoselectividad.

Tabla 2. Adición conjugada del ácido fenilborónico 3a a diferentes cetonas 1

catalizadas por el compuesto 6.a

Entrada 1 Rto (%),b proporción 4:5c

1 1b, 96, 4ba/5ba 85:15 2 1c, 78, 4ca/5ca 90:10 3 1d, 95, 4da/5da 85:15 4 1e, 77, 4ea/5ea 70:30 5 1f, 88, 4fa/5fa 50:50 a) Las reacciones se llevaron a cabo a t.a. durante 18 h.

b) Rendimiento conjunto de los compuestos 4 y 5 después de purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice.

c) Determinada por integración de los espectros del crudo de reacción 1H- RMN (CDCl3, 300 MHz).

133 _{(a) Csákÿ, A. G.; De la Herrán, G.; Murcia, M. C. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 4080-4102. (b) De la} Herrán, G.; Csákÿ, A. G. Synlett 2009, 585–588. (c) De la Herrán G.; Murcia C.; Csákÿ A. G.; Org.

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Una vez encontrado el sistema catalítico capaz de llevar a cabo esta transformación en cetonas (paladaciclo 6), decidimos explorar la reacción en ésteres α,β-insaturados que, como se ha indicado anteriormente, son menos reactivos que la cetonas en la reacción de adición conjugada. Se seleccionaron como materiales de partida ésteres con los átomos de oxígeno de las posiciones γ y δ diferentemente protegidos y se adicionaron diferentes ácidos arilborónicos 3. Los resultados se recogen en la Tabla 3.

Los ésteres 1g y 1h son sustratos que se han empleado como materiales de partida en la adición conjugada de arilcupratos, y los productos de estas reacciones se han empleado como intermedios en la síntesis de otros productos de interés.134 Por tanto, se comenzó a explorar la reacción de estos compuestos con el ácido fenilborónico 3a usando el catalizador 6 en presencia de K3PO4 (Tabla 3, entradas 1 y 2). Ambos materiales de partida se diferencian en la estereoquímica del doble enlace C=C si bien los resultados obtenidos en ambos casos fueron similares.135 Este resultado puede ser entendido si se considera que antes de la adición se produce una isomerización Z-E del doble enlace por acción del catalizador. Los ésteres 1i y 1j, ambos con el grupo OH no protegido en posición γ (Tabla 3, entradas 3 – 7), constituyen interesantes sustratos para la adición conjugada de ácidos borónicos ya que los grupos OH no suelen ser compatibles con las reacciones de adición conjugada más tradicionales como, por ejemplo, las adiciones de organocupratos.136

134 _{Véase, por ejemplo: (e) Kireev, A. S.; Nadein, O. N.; Agustin, V. J.; Bush, N. E.; Evidente, A.;} Manpadi, M.; Ogasawara, M. A.; Rastogi, S. K.; Rogelj, S.; Shors, S. T.; Kornienko, A. J. Org. Chem.

2006, 71, 5694-5707. (b) Manpadi, M.; Kornienko, A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4433-4437. (c)

Han, G.; Hruby, V. J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4281-4283. (d) Reichard, G. A.; Ball, Z. T.; Aslanian, R.; Anthes, J. C.; Shiha, N.-Y.; Piwinskia, J. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2329- 2332. (e) Hanessian, S.; Ma, J.; Wang, W. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4627-4630.

135

Este resultado también ha sido observado en las adiciones conjugadas de cupratos a ésteres α,β- insaturados γ-oxosustituidos con estereoquímicas cis y trans, véase, por ejemplo: (a) Hanessian, S.; Yun, H.; Hou, Y.; Tintelnot-Blomley, M. J. Org. Chem. 2005, 70, 6746-6756. (b) Yamamoto, K.; Ogura, H.; Jukuta, J.-i.; Inoue, H.; Hamada, K.; Sugiyama, Y.; Yamada, S. J. Org. Chem. 1998, 63, 4449-4458. (c) Horita, K.; Hachiya, S.; Ogihara, K.; Yoshida, Y.; Nagasawa, M.; Yonemitsu, O.

Heterocycles 1996, 42, 99-104. (d) Nilsson, K.; Ullenius, C. Tetrahedron 1994, 50, 13173-13180. (e)

Roush, W. R.; Michaelides, M. R.; Tai, D. F.; Lesur, B. M.; Chong, W. K. M.; Harris, D. J. J. Am.

Chem. Soc. 1989, 111, 2984-2995. (f) Roush, W. R.; Lesur, B. M. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2231-

2234. 136

Para adiciones conjugadas de magnesianos y organolíticos a sistemas de cadena abierta con grupos OH libres, véase: (a) Reyes, E.; Vicario, J. L.; Carrillo, L.; Badía, D.; Uria, U.; Iza, A. J. Org. Chem.

2006, 71, 7763-7772. (b) Fleming, F. F.; Zhang, Z.; Wang, Q.; Steward, O. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 1126-1129. (c) Fleming, F. F.; Wang, Q. Chem. Rev. 2003, 103, 2035-2078. (d) Fleming, F.

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Tabla 3. Adición conjugada de diferentes ácidos arilborónicos 3 a diferentes ésteres 1

catalizadas por el compuesto 6.a

Entrada 1 3, Ar Rto (%),b proporción 4:5 ó 7:8c

1 1g, 3a, Ph 88, 4ga/5ga 90:10 2 1h, 3a, Ph 86, 4ga/5ga 90:10 3

1i, 3a, Ph 76, 7ia/8ia 70:30

4 1i, 3b, pCF3-C6H4 80, 7ib/8ib 75:25 5 1j, 3a, Ph 70, 7ja 6 1j, 3c, pF-C6H4 70, 7jc 7 1j, 3d, pMeO-C6H4 75, 7jd 8 1k, 3a, Ph 20, 4ka/5ka 50:50 9 1l, 3a, Ph -d 10 1m, 3a, Ph 70, 4ma/5ma 60:40 11 1n, 3a, Ph 98, 4na/5na 15:85 12 1ñ, 3a, Ph 40, 4ñb/5ñb 20:80

a) Las reacciones se llevaron a cabo a t.a. durante 18 h.

b) Rendimiento conjunto de los compuestos obtenidos después de purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice.

c) Determinada por integración de los espectros del crudo de reacción 1H RMN (CDCl3, 300 MHz). d) Se recuperó el material de partida inalterado.

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sustrato fue bastante pobre y notablemente inferior a la observada bajo catálisis de Rh(I).112 Por el contrario, la reacción del ácido fenilborónico 3a con el éster 1j, que tiene el grupo OH de la posición δ protegido con un grupo voluminoso, permitió obtener únicamente la lactona trans 7ja (Tabla 3, entrada 5) con muy buen rendimiento. El mismo resultado se observó al hacer reaccionar el éster 1j con los ácidos borónicos

3c y 3d con sustituyentes electroaceptores y electrodonadores (Tabla 3, entradas 6 y 7).

Este resultado es similar al descrito previamente empleando Rh(I).112 A continuación estudiamos la reacción en el sustrato 1k que tiene ambos grupos OH protegidos con grupos voluminosos (Tabla 3, entrada 8). En este caso, el material de partida apenas reaccionó y la diastereoselectividad fue nula. A continuación se llevó a cabo la reacción con el éster sustituido en el carbono α 1l, sin observar conversión del material de partida (Tabla 3, entrada 9). Con el objetivo de estudiar la inducción asimétrica 1,3 en este tipo de sistemas, se sintetizó el éster 1m (Tabla 3, entrada 10) y, aunque la reacción tuvo lugar, la distereoselectividad observada fue muy pobre (60:40).

Finalmente, decidimos estudiar la influencia de la presencia de un átomo de nitrógeno en la posición γ del éster de partida (Tabla 3, entradas 11 y 12). Así, se hizo reaccionar el éster 1n con el ácido fenilborónico 3a obteniendo el producto de adición conjugada con buenos rendimientos y excesos diastereoméricos similares a los observados con los ésteres análogos sustituidos con oxígeno en posición γ, si bien en este caso el diasteroisómero mayoritario fue el diastereoisómero sin.137 Al emplear como sustrato de partida el éster 1ñ, la conversión del material de partida fue moderada (40%) siendo de nuevo el diastereómero sin mayoritario. Es de destacar, que al igual que en el caso de las adiciones conjugadas a las cetonas, en este caso tampoco observamos la formación de los productos de la reacción de Heck.

El curso de reacción propuesto para esta transformación se muestra en el Esquema 36. Los ácidos arilborónicos 3 experimentan una reacción de transmetalación con el catalizador 6 en presencia de base. La elevada reactividad del enlace Pd-Ar generado es debida a la alta nucleofilia del grupo arilo en las especies diorganopaladio (I), ricas en electrones. La inserción del compuesto α,β-insaturado en el enlace Ar-Pd del paladaciclo I genera las especies II y III, que permiten obtener el producto de adición conjugada mediante posterior hidrólisis.

137

Las adiciones conjugadas de cupratos a ésteres α,β-insaturados γ-aminosustituidos generalmente tienen lugar con diastereoselectividad sin. Véase, por ejemplo: (a) Liang, X.; Andersch, J.; Bols, M. J.

Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 2136-2157. (b) Flamant-Robin, C.; Wang, Q.; Sasaki, N. A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8483-8484. (c) Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y. Tetrahedron Lett. 1996,

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