NUCLEÓFILOS CARBONADOS
Esquema 3. Adición conjugada de reactivos organometálicos
Además del empleo de enolatos, las reacciones de adición conjugada también ofrecen la ventaja de permitir la introducción directa de nucleófilos carbonados R no estabilizados en una estructura orgánica de forma quimio- y regioselectiva. La regioselectividad del proceso de adición depende tanto de la estructura del alqueno electrodeficiente como de la naturaleza del nucleófilo. Así, con respecto al alqueno electrodeficiente, se ha observado una marcada influencia de los efectos estéricos, de manera que la sustitución en posición β dificulta la adición conjugada, mientras que, el impedimento estérico en torno al grupo carbonilo, en el caso particular de compuestos carbonílicos α,β-insaturados (por ejemplo, arilcetonas), dificulta la adición 1,2. Adicionalmente, el aumento de la deficiencia electrónica en el carbono carbonílico facilita las reacciones de adición 1,2 (por ejemplo cetonas vs. ésteres). Con respecto al nucleófilo, el carácter polarizable (nucleófilos blandos) facilita la adición conjugada, mientras que una elevada densidad de carga (nucleófilos duros) facilita la adición 1,2. Por otra parte, en aquellos casos en que el nucleófilo, a su vez, sea un buen grupo saliente (nucleófilos con carga estabilizada, como por ejemplo, CN-), la adición directa a grupos carbonilo puede resultar reversible. Como consecuencia del proceso de equilibración, predominará en la mezcla de reacción el enolato producto de la adición conjugada, termodinámicamente más estable.
Como alquenos electrodeficientes, los sustratos utilizados con mayor frecuencia en este tipo de reacción han sido cetonas, aldehídos, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos, sulfonas, fosfonatos y nitrocompuestos α,β-insaturados.17 También, aunque menos estudiados, los heterociclos aromáticos electrodeficientes se han empleado como grupos activantes de alquenos en reacciones de adición conjugada de nucleófilos carbonados. La reactividad del enlace C=C frente a la adición nucleófila aumenta con el carácter electroaceptor de dichos grupos funcionales, y la presencia simultánea de varios grupos activantes contribuye de manera notable a la activación del sistema.
16 Para revisiones, véase: (a) Kataoka, T.; Watanabe, S.-I. Heterocycles 2011, 83, 447-489. (b) Nugent, W. A.; Hobbs, F. W. Jr. Org. Synth. 1988, 66, 52-59. (c) Boeckman, R. K. Jr.; Blum, D. M.; Ganem, B. Org. Synth. 1978, 58, 152-157.
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Revisiones seleccionadas: (a) Sengee, M.; Sydnes, L. K. Pure Appl. Chem. 2011, 83, 587-596. (b) Amat, M.; Pérez, M.; Bosch, J. Chem. Eur. J. 2011, 17, 7724-7732. (c) Ballini, R.; Barboni, L.; Bosica, G.; Fiorini, D.; Palmieri, A. Pure Appl. Chem. 2006, 78, 1857-1866. (d) Hulce, M. Studies in
Natural Products Chemistry 1992, 10, 147-99. (e) Fuchs, P. L.; Braish, T. F. Chem. Rev. 1986, 86,
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En lo referente a la adición conjugada de reactivos organometálicos como nucleófilos, destaca sobre todo el empleo de compuestos organolíticos,18 reactivos de Grignard19 y, en especial, los cupratos.20 El uso de estos reactivos implica que, en general, estas reacciones deben llevarse a cabo en condiciones anhidras, bajo atmósfera inerte y, en muchos casos, a baja temperatura. Más recientemente, se han comenzado a explorar otros reactivos organometálicos como por ejemplo organoalumínicos,21 organoestannanos,22 organosilanos,23 organozíncicos24 organozirconios25 y organobismutos.26
Con objeto de favorecer la adición conjugada de compuestos organometálicos, y poder controlar de manera eficaz las principales cuestiones de selectividad de este tipo de procesos (regioselectividad -adición 1,2 vs. adición 1,4- y estereoselectividad -
18 Para una revisón, véase: (a) Wu, G.; Huang, M. Chem. Rev. 2006, 106, 2596-2616. Ejemplos recientes seleccionados: (a) Dhakal, R. C.; Dieter, R. K. J. Org. Chem. 2013, 78, 12426-12439. (b) Hethcox, J. C.; Shanahan, C. S.; Martin, S. F. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 2074-2076. (c) Alonso, B.; Ocejo, M.; Carrillo, L.; Vicario, J. L.; Reyes, E.; Uria, U. J. Org. Chem. 2013, 78, 614-627.
19 Revisiones seleccionadas: (a) Harutyunyan, S. R.; den Hartog, T.; Geurts, K.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L. Chem. Rev. 2008, 108, 2824-2852. (b) López, F.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L. Acc.
Chem. Res. 2007, 40, 179-188. Ejemplos recientes seleccionados: (a) Schoonen, A. K.; Fernández-
Ibáñez, M. Á.; Fananas-Mastral, M.; Teichert, J. F.; Feringa, B. L. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 36- 41. (b) Dhakal, R. C.; Dieter, R. K. J. Org. Chem. 2013, 78, 12426-12439. (c) Katayama, H.; Matsubara, S. Chem. Lett. 2013, 42, 471-472. (d) Guo, F.; Dhakal, R. C.; Dieter, R. K. J. Org. Chem.
2013, 78, 8451-8464. (e) Vila, C.; Hornillos, V.; Fañanas-Mastral, M.; Feringa, B. L. Chem. Commun. 2013, 49, 5933-5935. (f) Mao, B.; Fañanas-Mastral, M.; Feringa, B. L. Org. Lett. 2013, 15, 286-289.
(g) Csizmadiova, J.; Meciarova, M.; Almassy, A.; Horvath, B.; Sebesta, R. J. Organomet. Chem.
2013, 737, 47-52. (h) Ma, Z.; Xie, F.; Yu, H.; Zhang, Y.; Wu, X.; Zhang, W. Chem. Commun. 2013,
49, 5292-5294. (i) Tissot, M.; Pérez Hernández, A.; Mueller, D.; Mauduit, M.; Alexakis, A. Org. Lett.
2011, 13, 1524-1527.
20 Para una revisión reciente, véase: Siengalewicz, P.; Mulzer, J.; Rinner, U. Comprehensive Chirality
2012, 2, 441-471. Ejemplos recientes seleccionados: (a) Yu, X.; Zhang, J. Adv. Synth. Catal. 2011,
353, 1265-1268. (b) Bomparola, R.; Davies, R. P.; Hornauer, S.; White, A. J. P. Dalton T. 2009, 1104-
1106. (c) Iqbal, M.; Duffy, P.; Evans, P.; Cloughley, G.; Allan, B.; Lledo, A.; Verdaguer, X.; Riera, A. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 4649-4661.
21 Véase, por ejemplo: (a) Willcox, D.; Woodward, S.; Alexakis, A. Chem. Commun. 2014, 50, 1655- 1657. (b) Tovar-Gudino, E.; Morales-Nava, R.; Fernández-Zertuche, M. Can. J. Chemistry 2014, 92, 45-48. (c) Mueller, D.; Alexakis, A. Chem. Eur. J. 2013, 19, 15226-15239. (d) Germain, N.; Schlaefli, D.; Chellat, M.; Rosset, S.; Alexakis, A. Org. Lett. 2009, 16, 2006-2009.
22
Véase, por ejemplo: (a) Kagoshima, H.; Yahagi, T. Chem. Lett. 2013, 42, 869-870. (b) Morigaki, A.; Tanaka, T.; Miyabe, T.; Ishihara, T.; Konno, T. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 586-595. (c) Dziedzic, M.; Malecka, M.; Furman, B. Org. Lett. 2005, 7, 1725-1727.
23 Véase, por ejemplo: (a) Deschamp, J.; Hermant, T.; Riant, O. Tetrahedron 2012, 68, 3457-3467. (b) Lee, K.-S.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2898-2900. (c) Reynolds, T. E.; Binkley, M. S.; Scheidt, K. A. Org. Lett. 2008, 10, 2449-2452. (d) Xu, L.-W.; Yang, M.-S.; Qiu, H.-Y; Lai, G.-O; Jiang, J.-X. Synth. Commun. 2008, 38, 1011-1019.
24 Véase, por ejemplo: (a) Endo, K.; Takayama, R.; Shibata, T. Synlett 2013, 1155-1159. (b) Ye, F.; Zheng, Z.-J.; Deng, W.-H.; Zheng, L.-S.; Deng, Y.; Xia, C.-G.; Xu, L.-W. Chem. Asian J. 2013, 8, 2242-2253. (c) Endo, K.; Yakeishi, S.; Hamada, D.; Shibata, T. Chem. Lett. 2013, 42, 547-549. (d) Xing, A.-P.; Bai, C.-B.; Wang, L.-L. Tetrahedron 2013, 69, 455-459. (e) Endo, K.; Hamada, D.; Yakeishi, S.; Ogawa, M.; Shibata, T. Org. Lett. 2012, 14, 2342-2345. (f) Zhao, Q.-L.; Wang, L.-L.
Tetrahedron Asymm. 2011, 22, 1885-1890. (g) Endo, K.; Ogawa, M.; Shibata, T. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 2410-2413.
25 Véase, por ejemplo: (a) Westmeier, J.; Pfaff, C.; Siewert, J.; v. Z., Paultheo Adv. Synth. Catal. 2013,
355, 2651-2658. (b) Kakuuchi, A.; Taguchi, T.; Hanzawa. T. Tetrahedron 2004, 60, 1293-1299. (c)
Oi, S.; Sato, T.; Inoue. Y. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5051-5055.
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de compuestos organometálicos a alquenos activados se catalizan con distintos metales de transición. Entre ellos destaca, sobre todo, el empleo del Cu.27 También se han utilizado compuestos de Ni,28 Pd,29 Rh30 y Co,31 entre otros.
Desde el punto de vista estereoquímico, la adición conjugada de compuestos organometálicos puede transcurrir de manera enantioselectiva mediante el empleo de ligandos quirales para el metal. Para ello, se han desarrollado un buen número de moléculas orgánicas quirales de distinta naturaleza que actúan como ligandos del metal.32 Como se puede apreciar por el elevado número de referencias encontradas en la bibliografía referentes a esta cuestión, las estereoquímicas relativa y/o absoluta generadas pueden ser a menudo controladas de forma muy eficiente. Por ello, este tipo de reacciones de adición conjugada han adquirido un papel muy importante en la síntesis de compuestos quirales. La síntesis puede ser también diastereoselectiva si se emplean sustratos o compuestos organometálicos portadores de información quiral.33
La presencia de grupos funcionales polares (OH, NH) capaces de formar quelatos estables con el compuesto organometálico que actúa como nucleófilo es un caso de especial relevancia para el control de la regioquímica. Dicha quelación permite llevar a cabo reacciones de adición conjugada con sustratos poco reactivos. El éxito de este tipo de procesos está basado en transformar una reacción inicialmente intermolecular
27 Para revisiones recientes, véase: (a) Galestokova, Z.; Sebesta, R. Eur. J. Org. Chem. 2012, 6688-6695. (b) Alexakis, A.; Backvall, J. E.; Krause, N.; Pamies, O.; Dieguez, M. Chem. Rev. 2008, 108, 2796- 2823.
28 Para una revisión, véase: Condon, S.; Nedelec, J.-Y. Synthesis 2004, 3070-3078. 29 Para una revisión, véase: Gutnov, A. Eur. J. Org. Chem. 2008, 4547-4554.
30 Para revisiones recientes véase: (a) Mueller, D.; Alexakis, A. Chem. Commun. 2012, 48, 12037- 12049. (b) Edwards, H. J.; Hargrave, J. D.; Penrose, S. D.; Frost, C. G. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 2093-2105.
31 Para una revisión reciente, véase: Qian, Q.; Zang, Z.; Chen, Y.; Tong, W.; Gong, H. Mini-Rev. Med.
Chem. 2013, 13, 802-813.
32
Véase, por ejemplo: Van Zijl, A. W.; Szymanski, W.; López, F.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L. J.
Org. Chem. 2008, 73, 6994-7002.
33 Para revisiones seleccionadas, véase: (a) Howell, G. P. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1258-1272. (b) Hawner, C.; Alexakis, A. Chem. Commun. 2010, 46, 7295-7306. (c) Lipshutz, B. H. en
Organometallics in Organic Synthesis. A Manual. Schlosser, M., Ed., John Wiley & Sons, 2002.
Capítulo 6, pp. 665-815. (d) Krause, N.; Hofmann Roder, A. Synthesis 2001, 171-196. (e) Sibi, M. P.; Manyem, S. Tetrahedron 2000, 56, 8033-8061. (f) Kanai, M.; Shibasaki, M. en Catalytic Asymmetric
Synthesis. Ojima, I., Ed., Wiley, 2000. pp. 569-592. (g) Tamioka, K.; Nagaoka, Y. en Comprehensive Asymmetric Catalysis. Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H., Eds., Springer, 1999, Vol. 3,
capítulo 31.1. (h) Leonard, J.; Díez-Barra, E.; Merino, S. Eur. J. Org. Chem. 1998, 2051-2061. (i) Urabe, H.; Sato, F. en Handbook of Grignard Reactions. Silvermen, G. S.; Rakinta, P. E., Eds., Marcel Dekker, 1996, Capítulo 29, pp. 577-632. (j) Perlmutter, P. en Advanced Asymmetric
Synthesis. . Stephenson, G. R., Eds., Springer, 1996, pp. 222-230 (k) Rossiter, B. E.; Swingle, N. M. Chem. Rev. 1992, 92, 771-806. (l) Schmalz, H.-G. en Comprehensive Organic Synthesis. Trost, B. M.,
Fleming, I., Eds., Pergamon, 1991, Vol. 4, Chapter 1.5. (m) Hirama, M.; Ito, S. Heterocycles 1989,
28, 1229-1247. (n) Tomioka, K.; Koga, K. en Asymmetric Synthesis. Morrison, J. D., Ed., Academic
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(adición conjugada del nucleófilo) en intramolecular (adición conjugada del fragmento quelatado), con la consiguiente ventaja desde el punto de vista entrópico.
Adicionalmente a la catálisis metálica, las reacciones de adición conjugada se pueden controlar en ausencia de metal mediante el empleo de moléculas orgánicas. La rápida proliferación de la bibliografía relacionada con organocatálisis en la reacción de adición conjugada desde el año 2000, ha sido discutida ampliamente en diferentes revisiones.34
2.1. LA REACCIÓN DE ADICIÓN CONJUGADA DE ÁCIDOS BORÓNICOS
Entre las diferentes aproximaciones estudiadas para la adición de nucleófilos carbonados a alquenos electrodeficientes, el uso de ácidos borónicos y sus derivados, empleando generalmente catálisis metálica, ha llegado a ser un método general para la introducción de fragmentos arílicos y alquenílicos en sistemas α,β-insaturados.
Una de las limitaciones de los ácidos borónicos y sus derivados es su baja nucleofilia, lo que dificulta su participación directa en la formación de enlaces C-C con electrófilos carbonados. Un método empleando iones bencidrilio ha sido aplicado recientemente por Mayr y Knochel para evaluar la nucleofilia de los ácidos borónicos y sus derivados en las reacciones de formación de enlaces C-C en ausencia de metal de transición.35 Esta metodología consiste en describir las velocidades (k) de las reacciones de formación de enlaces C-C, mediante la ecuación log k = s(N+E), siendo s un parámetro específico del nucleófilo, N un parámetro de nucleofilia y E un parámetro de electrofilia. La aplicación de la ecuación de Mayr sitúa la nucleofilia de los ácidos borónicos entre los organolíticos y los organosilanos. Asimismo, se han observado variaciones en la nucleofilia entre los diferentes derivados de los ácidos borónicos. Por ejemplo, el organotrifluoroborato potásico derivado del ácido 5-metil-2-furilborónico es más nucleófilo que el éster de pinacol derivado del mismo, y éste a su vez en más nucleófilo que el éster derivado del ácido N-metiliminodiacético. Estos resultados han sido corroborados experimentalmente por adición de trifluoroboratos a diferentes aceptores Michael y un cation acridinio.
Debido a que la adición conjugada directa de ácidos borónicos no es posible ya que no son suficientemente nucleófilos, estas transformaciones requieren de algún tipo de activación. Con este fin, la estrategia más empleada ha sido la transmetalación con metales de transición (especialmente Rh y Pd). Aunque mucho menos desarrollada, este tipo de reacción también puede ser activada por moléculas orgánicas en ausencia de metal, tanto en su variante estequiométrica como catalítica. La generación de radicales a
34 (a) Meninno S.; Lattanzi A. Chem. Commun. 2013, 49, 3821-3832. (b) Chauhan, P.; Chimni, S. S.
RSC Adv. 2012, 2, 6117-6134. (c) Roca-López, D.; Sadaba, D.; Delso, I.; Herrera, R. P.; Tejero, T.;
Merino, P. Tetrahedron: Asymm. 2010, 21, 2561-2601. (d) MacMillan, D. W. C. Nature 2008, 455, 304−308. (e) Dondoni, A.; Massi, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 4638−4660. (f) Almasi, D.; Alonso, D. A.; Nájera, C. Tetrahedron Asymm. 2007, 18, 299-365. (g) Sulzer-Mosse, S.; Alexakis, A.
Chem. Commun. 2007, 30, 3123-3135. (h) Tsogoeva, S. B. Eur. J. Org. Chem. 2007, 1701-1716. (i)
Ballini, R.; Bosica, G.; Fiorini, D.; Palmieri, A.; Petrini, M. Chem. Rev. 2005, 105, 933-972. (j) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 5138−5175.
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