aminocatálisis 32 Dejando a un lado la catálisis nucleofílica por aminas, esta se caracteriza por la activación de un compuesto carbonílico (aldehído o cetona) por
1.3.3 Aldehídos en reacciones tándem y multicomponente
Cuando en el mismo medio de reacción tienen lugar dos o más reacciones de forma encadenada y secuencial una detrás de otra tenemos un
proceso tándem104. Su interés radica en que de una forma operacionalmente sencilla
pueden generarse varios enlaces consecutivamente, logrando productos de una complejidad estructural considerable y a menudo con varios centros estereogénicos. Algo similar puede decirse de los procesos multicomponente105. Como ya se ha apuntado anteriormente la complementariedad entre las activaciones vía enamina e ion iminio hace que la aminocatálisis covalente se preste muy bien para promover reacciones tándem/multicomponente. En estos procesos, el empleo de una amina quiral, o incluso, en algunos casos, la adecuada combinación de dos aminas quirales diferentes, ha permitido la realización de varias reacciones consecutivas en un mismo medio de reacción con la creación simultánea de uno o más estereocentros.
La primera contribución significativa en esta área fue descrita por Enders en 2006, en un elegante ejemplo de creación de cuatro estereocentros mediante una triple reacción en cascada (Michael-Michael-aldólica) por activación de tipo enamina- ion iminio-enamina secuencial promovida por el catalizador C1 (fig. 1.48)106. Los tres componentes de la reacción se utilizan en proporción estequiométrica 1:1:1 y con la sola variación de los restos R1, R2 y R3 en cada uno de ellos se puede llegar a una gran diversidad de productos. De ahí y de la simplicidad del método el gran interés de la reacción. En la fig. 1.49 se muestra la propuesta mecanística que explica el transcurso de la reacción. CHO R1 + R2 NO2 + R3 CHO CHO R3 R1 R2 NO2 N H Ph OSiMe3 Ph (20% mol) Tolueno, 0 ºC- t.a. 25-58% dr, 80:20 - 99:1 ee> 99%
R1: Me, Et, iPr, Bn, CH2OTBS
R2: Ph, 2-ClC6H4, 4-MeOC6H4, 3-piperonilo, 2-Me-furilo R3: H, Ph, Me, nBu
C1
Figura 1.48: Reacción en cascada Michael-Michael-aldólica desarrollada por Enders y col.106
104
Para revisiones sobre reacciones tándem y/o dominó, ver: a) L. F. Tietze, G. Brasche. K. M. Gerike, Domino Reactions in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 2006. b) F. Santos, M. Sánchez-Roselló, C. del Pozo, Pure Appl Chem. 2010, 82, 669-677. c) D. Enders, C. Grondal, M. R. M. Hüttl, Angew.
Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1570-1581. d) Ch. J. Chapman, Ch. G. Frost, Synthesis, 2007, 1-21. e) J-C.
Wasilke, S. J. Obreg, R. T. Baker, G. C. Bazan, Chem. Rev. 2005, 105, 1001-1020. f) D. J. Ramón, M. Yus, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1602-1634.
105
Para revisiones en este tema, ver ref 104f.
106
Fig. 1.49. Propuesta mecanística para la reacción en cascada Michael-Michael-aldólica desarrollada
por Enders y col. Aunque por claridad se han dibujado flechas en único sentido, todas las etapas dibujadas son reversibles106.
Al igual que en este primer ejemplo, en la mayoría de los procesos tándem/multicomponente organocatalíticos se ven involucradas reacciones tipo Michael107, y, especialmente, el uso de aldehídos α,β-insaturados. Pasamos a comentar algunos ejemplos representativos publicados al inicio y durante el comienzo de esta tesis.
El grupo de Jørgensen describió la reacción Michael-aldólica entre β- cetoésteres y enales para generar las correspondientes ciclohexenonas con buenos rendimientos y enantioselectividades (fig. 1.50)108. Un proceso de condensación aldólica intramolecular precedido de descarboxilación siguen a la etapa inicial de adición conjugada.
107
Para reacciones de Michael involucradas en procesos tándem y/o cascada véase: a) Ref 104e. b) Ref 104f. c) K. C. Nicolau, T. Montagnon, S. A. Snyder, Chem. Commun. 2003, 551-564.
108
Fig. 1.50: Reacción Michael-aldólica entre β–cetoésteres a enales descrita por Jørgensen y col.108
Hayashi y colaboradores presentan en 2007 la reacción tándem Michael-
Henry mostrada en la fig. 1.51109 en la que en un solo paso se generan hasta cuatro
centros estereogénicos con un elevado nivel de diastereo- y enantioncontrol.
Fig. 1.51: Reacción tándem Michael-Henry (Hayashi y col.)109.
Poco más tarde, de nuevo el grupo de Jørgensen publica la síntesis aminocatalítica y enantioselectiva de ciclohexanos penta-sustituidos a partir de enales empleando una reacción tándem Michael-Henry en la que se generan cinco esterocentros contiguos (fig. 1.52)110.
Fig. 1.52: Reacción tándem Michael-Henry (Jørgensen y col.)110.
109
Y. Hayashi, T. Okano, S. Aratake, D. Hazelard, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4922-4925. Aplicando esta metodología, el grupo de Hayashi logró la síntesis del Tamiflú de forma muy eficiente: H. Ishikawa, T. Suzuki, Y. Hayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1304-1307.
110
E. Reyes, H. Jiang, A. Milelli, P. Elsner, R. G. Hazell, K. A. Jørgensen, Angew. Chem. Int. Ed.
Tang, Wang y colaboradores describen la reacción de doble adición de Michael entre aldehídos α,β-insaturados y ésteres α,β-insaturados. De esta forma logran con gran efectividad (excelentes rendimientos, excesos enantioméricos y diastereoméricos) la síntesis de ciclopentanos quirales altamente funcionalizados (fig. 1.53)111.
Fig. 1.53: Doble adición de Michael entre aldehídos α,β-insaturados y ésteres α,β–insaturados (Tang
y Wang)111.
A modo de resumen podemos resaltar que a día de hoy la organocatálisis asimétrica constituye una de las herramientas más versátiles y atractivas empleadas para la obtención de compuestos enantioméricamente puros. Los éteres de sililo
derivados del α,α-diarilprolinol han emergido como una potente familia de
organocatalizadores que pueden operar tanto por activación del sustrato vía enamina como vía ion iminio y permiten llevar a cabo una gran variedad de reacciones selectivamente. De entre ellas, la reacción de Michael ofrece el acceso a un amplio rango de productos, en particular a la funcionalización de compuestos carbonílicos, especialmente aldehídos. No obstante, este campo se haya aún en su infancia y necesita de un enorme trabajo exploratorio para acabar de establecer su validez desde unos criterios de actividad, selectividad, generalidad, escalado, etc. Se hace por ello necesario proporcionar nuevos conocimientos, profundizando en el comportamiento de estos sistemas, permitiendo así el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas cada vez más eficaces, así como su aplicación a la preparación de moléculas cada vez más complejas.
Los objetivos de esta tesis van orientados en este sentido.
111
L. Zu, H. Li, H. Xie, J. Wang, W. Jiang, Y. Tang, W. Wang, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3732- 3734.
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2 Objetivos generales
A grandes rasgos podemos decir que el objetivo de esta tesis doctoral se enmarca en el desarrollo y mejora de métodos catalíticos y enantioselectivos de formación de enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo de forma eficiente y sencilla tratando de mejorar los métodos conocidos hasta la fecha.
Como se ha comentado anteriormente, entre las herramientas más versátiles tanto para la formación de enlaces carbono-carbono, como carbono- heteroátomo están las reacciones de tipo Michael y la organocatálisis vía enamina y vía ion iminio ofrece una plataforma muy potente en esta área. Mediante esta estrategia se puede lograr la funcionalización de las posiciones α y β de aldehídos enolizables y aldehídos α,β-insaturados. Sin embargo, una de las mayores dificultades, entre estos procesos corresponde a la introducción bien en α o en β a un carbonilo de fragmentos hidrocarbonados no funcionalizados (restos alquilo sencillos).
Los métodos catalíticos basados en reactivos organometálicos han aportado soluciones parciales a este problema. No obstante, la organocatálisis presenta la posibilidad de obviar el uso de reactivos metálicos y las sulfonas, por su parte pueden constituir equivalentes sintéticos de grupos alquilo, dada su capacidad de estabilizar una carga negativa en posiciones α y/o β por un lado, y la susceptibilidad del grupo sulfona para sufrir una eliminación reductiva por otro. Así, como uno de los objetivos de esta tesis nos planteamos el estudio de reacciones de adición conjugada entre aldehídos enolizables (figura 2.1a) y aldehídos α,β- insaturados (figura 2.1b) y las correspondientes sulfonas electrofílicas o nucleofílicas. Los resultados y conclusiones de este estudio se abordarán en el capítulo 3 de esta tesis.
74 O * O * N + N + SO2Ar R RCH2 R SO2Ar RCH2CH2 a) b) R R O Cat.* O Cat.* Figura 2.1
El segundo de los objetivos de esta tesis se ha enmarcado en el desarrollo de métodos organocatalíticos y asimétricos compatibles con medios de reacción acuosos. El desarrollo de métodos de síntesis catalíticos y asimétricos que puedan llevarse a cabo en medios acuosos es un reto de gran actualidad ya que éstos se ajustan mejor a criterios de sostenibilidad. En este contexto se han producido significativos avances en el área de la organocatálisis vía enamina. En contraposición, los estudios sobre organocatálisis vía ion iminio en medios acuosos son mucho más escasos, conducen a resultados más pobres y parecen constatar la mayor dificultad para este tipo de activación en tales medios. Así, otro de los objetivos de esta tesis es el diseño de organocatalizadores que permitan llevar a cabo procesos conocidos vía ion iminio en agua como único disolvente de reacción y/o disolventes compatibles con procesos industriales. Como objetivos derivados se plantearán aspectos como ciclaciones, procesos integrados, tándem o secuenciales, etc. Los resultados y conclusiones referentes a este estudio se abordarán en el capítulo 4 de esta tesis.
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