Me 37 39a 60 85:15 99 (99)
Et 38 39b 49 70:30 99 (n.d.)
nBu 37 39c 52 70:30 99 (99)
38 39d 51 70:30 99 (n.d.)
a
Condiciones de la etapa de adición: escala de 0,5 mmol de sulfona, relación aldehído:sulfona, 3:1, 10% mol de C1, 1 mL de CH2Cl2 a -20 ºC durante 16 h de reacción. b Rendimiento global de ambos
diastereómeros obtenido tras cromatografía flash en columna de gel de sílice después de las dos etapas de reacción. c Medido por 1H-RMN (300 MHz) y por HPLC. d ee del diastereómero sin medido por HPLC. En paréntesis se da el ee del diastereómero anti. n.d.: no determinado.
29
Adaptado de: Y. Fumoto, H. Uno, K. Tanaka, M. Tanaka, T. Murashima, N. Ono, Synthesis, 2001,
93 Como se aprecia en la tabla 3.5, la reactividad de las vinil sulfonas β- sustituidas es menor que la reactividad de las no sustituidas, lo que se traduce en rendimientos sensiblemente inferiores. Por otra parte, los correspondientes productos de adición 39a-d fueron obtenidos con rendimientos moderados, diastereoselectividades en el rango 70:30-85:15 (sin:anti) y un control total de la enantioselectividad para ambos diastereómeros.
Es importante resaltar que en todos los casos la formación del subproducto de dimerización de la vinil bis(sulfona) de partida, si se da, está de
nuevo por debajo del límite de detección de 1H-RMN (300 MHz). Estas
observaciones parecen confirmar que la utilización de catalizadores menos básicos que los empleados por Alexakis ayuda a minimizar la reacción de retroadición y por lo tanto la formación de productos no deseados. Además, con los catalizadores C1 y
C2 se ha logrado reducir el exceso de aldehído necesario hasta tan sólo 1,5 eq.,
constituyendo en general el mejor método catalítico y enantioselectivo para la adición conjugada de aldehídos a vinil sulfonas hasta la fecha30.
3.2.2.3 Determinación de la configuración absoluta y extensión del método
La configuración relativa sin y absoluta (1R, 2S) del diastereómero mayoritario del aducto 39b fue establecida por análisis de difracción de rayos X (fig. 3.21). Al resto de aductos se le asignó la misma configuración sobre la base de asumir un mecanismo de reacción uniforme para los distintos casos.
30
Durante la elaboración del manuscrito en el que mostramos estos resultados, el grupo de Lu publicó la adición conjugada de aldehídos a vinil bis(sulfona)s catalizada también por los derivados del prolinol C1 y C2. Comparativamente, en este trabajo se presentan tanto enantio- como diastereoselectividades elevadas siendo el sentido de la estereoinducción, sorprendentemente, opuesto al obtenido en nuestro trabajo. Véase: a) Q. Zhu, Y. Lu, Org. Lett. 2008, 10, 4803-4806. Nuestro trabajo: b) A. Landa, M. Maestro, C. Masdeu, A. Puente, S. Vera, M. Oiarbide, C. Palomo,
94 (R) (S) SO2Ph SO2Ph HO sin-39b Cl Fig. 3.21
La formación preferencial del aducto sin representado puede ser justificado en base al modelo de aproximación sinclinal donde el estado de transición favorable es aquel en el que el acercamiento de la vinil bis(sulfona) se da por la cara Si de la enamina E-trans, favorecida termodinámicamente (proyecciones de
Newman A y B en fig. 3.22)31. El bloqueo estérico que ejerce el grupo voluminoso en
posición α al nitrógeno pirrolidínico del catalizador haría desfavorable el
acercamiento de la sulfona por la cara Re de la enamina (C y D en fig. 3.22), lo que justificaría los elevados excesos enantioméricos obtenidos. Por otro lado, la formación de diastereómeros se explicaría por las dos posibles orientaciones (Si,
Re) de la sulfona (A y B en fig. 3.22), lo que conduciría al isómero sin o anti
respectivamente. La obtención mayoritaria del diastereómero sin (sin:anti, 70:30) estaría ligada a un mayor número de interacciones gauche en B con respecto a A, aunque en este caso la diferencia entre ambos estados de transición no parece suficientemente elevada como para conducir a un mayor diastereocontrol.
31
Sobre un estudio teórico de la catálisis vía enamina mediada por los éteres derivados del diaril prolinol ver: P. Dinér, A. Kjærsgaard, M. A. Lie, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J. 2008, 14, 122-127.
95 SO2Ph O R1 R2 SO2Ph O R1 R2 anti sin R2 H R1 H SO2Ph PhO2S SO2Ph SO2Ph SO2Ph O R1 R2 SO2Ph SO2Ph O R1 R2 SO2Ph R1 H R2 H PhO2S SO2Ph A B C D
R1: Me, Et, nPr, iPr, nBu, nPn, Bn R2: H, Ph, 4-ClC6H4 N N H R2 R1 H SO2Ph PhO2S N R1 H H R2 PhO2S SO2Ph N Fig. 3.22
En vista de estos resultados y en especial de las moderadas relaciones diastereoméricas obtenidas en la adición a las vinil bis(sulfona)s β-sustituidas 37 y
38, decidimos ensayar la bis(sulfona) 40 (fig. 3.23), cuya estructura cíclica podría
propiciar un estado de transición más rígido y eventualmente un mayor diastereocontrol. Así, se llevó a cabo la reacción de adición conjugada de algunos aldehídos representativos a la bis(sulfona) 40 en las mismas condiciones establecidas con anterioridad y empleando una batería de aminas relacionadas a C1 y C2 como catalizadores aunque no se logró el objetivo de alcanzar mejores dr’s (tabla 3.6).
96
Fig. 3.23
Tabla 3.6.a Adición conjugada y asimétrica de aldehídos a la vinil sulfona 40.
Aldehído R1 Cat. Disolvente T, ºC Conv., % sin:anti b ee, %c
1 a Me C1 CH2Cl2 -20 ≥ 99d 65:35 99 (99) 2 -40 ≥ 99 65:35 99 (99) 3 Tolueno -20 ≥ 99 60:40 99 (99) 4 THF -20 ≥ 99 55:45 99 (99) 5 C2 CH2Cl2 -20 ≥ 99 70:30 n.d 6 C3 CHCl3 -20 ≥ 99 70:30 99 (99) 7 C4 H2O 0 0 --- --- 8 C41 CH2Cl2 -20 60 70:30 99 (99) 9 C0 CH2Cl2 -20 50 70:30 n.d. 10 C42 CH2Cl2 20 35 60:40 n.d. 11 b Et C1 CH2Cl2 -20 ≥ 99e 65:35 99 (97) 12 c nPn C1 CH2Cl2 -20 ≥ 99f 65:35 99 (99) a
Condiciones de la etapa de adición: escala de 0,5 mmol de sulfona 40, relación aldehído:sulfona, 3:1, 10% mol de catalizador, 1 mL de disolvente. b Medido por 1H-RMN (300 MHz) y por HPLC. c ee del diastereómero sin medido por HPLC. En paréntesis se da el ee del diastereómero anti. n.d.: no determinado. d Rdto. 41a: 65%. e Rdto. 41b: 66%. f Rdto. 41c: 59%.
Como puede apreciarse en la entrada 1 de la tabla, la adición del propanal sobre la bis(sulfona) 40, proporciona una diastereoselectividad similar o menor que la obtenida con la sulfona 37 en las mismas condiciones de reacción. Ni temperaturas de reacción más bajas ni un cambio en el disolvente lograron mejorar la diastereoselectividad (entradas 2, 3 y 4). La relación diastereomérica con esta sulfona y catalizador no mejoró al probar la reacción con otros aldehídos de mayor longitud de cadena como el butanal y el hexanal (entradas 11 y 12). A la vista de
97 estos resultados, se decidió ensayar otros catalizadores. El catalizador C2 condujo a un dr similar (entrada 5). El catalizador C3, que presenta un mayor volumen en la
posición α al nitrógeno pirrolidínico, también condujo a una proporción de
diastereómeros de 70:30 (entrada 6). En cualquier caso, el enantiocontrol no se vio afectado, siendo esencialmente perfecto en todos los casos. Los catalizadores C4,
C41, diseñados en nuestro grupo, exhibieron una menor reactividad, conduciendo a
conversiones del 50-60%. Estos catalizadores, que habían mostrado resultados favorables en sistemas acuosos que transcurrían a través de reacciones vía ion iminio, no presentaron reactividad empleando agua como disolvente de reacción (entrada 7). El catalizador C41, se empleó con la idea de que el grupo hidroxilo en
anti al grupo voluminoso pudiera ejercer una interacción de tipo enlace de hidrógeno
con la sulfona aceptora, acercándola a la enamina, lo que podría conducir a un estado de transición más organizado. Además de no proporcionar una buena conversión, el dr obtenido (entrada 8) fue del mismo orden que el obtenido en las condiciones optimizadas de reacción. El diaril prolinol C0 proporcionó el mismo diastereocontrol y una menor reactividad (conversión del 50%, entrada 9). Introduciendo una mayor diferencia estructural en el catalizador, como es el caso de la imidazolidinona C42 descrita por el grupo de MacMillan, tampocó aumentó la diastereoselectividad. A la vista de estos resultados, está claro que lograr un mayor control de la diastereoselectividad en estas reacciones no es trivial.
Las vinil sulfonas estudiadas hasta ahora habían mostrado una excelente electrofilia en la reacción de adición conjugada de aldehídos vía enamina. Una característica común de todas ellas es la presencia de dos grupos sulfona como activantes de la olefina. Un aspecto que nos planteamos fue si la presencia de un solo grupo sulfona permitiría llevar a cabo este tipo de reacciones con igual o similar eficacia química y estereoquímica. Para ello, seleccionamos en primer lugar la fenil sulfona comercial 42 y la trifluorometil sulfona 43, fácil de preparar. Bajo las diferentes condiciones ensayadas (fig. 3.24) no se consiguieron los correspondientes aductos, constatándose la necesidad de la presencia de dos grupos electrón atrayentes en la olefina.
98
Fig. 3.24
Conviene señalar que con posterioridad a la publicación de nuestros resultados con vinil bis(sulfona)s, han aparecido diversos trabajos relacionados que pasamos a comentar brevemente.
Muy poco tiempo después de nuestro estudio32, el grupo de Alexakis describe la adición conjugada de aldehídos, principalmente ramificados, a la vinil bis(sulfona) 18 empleando C1 como catalizador (fig. 3.25)33. Empleando un gran
exceso de aldehído, CHCl3 como disolvente y temperaturas considerablemente
bajas (-60 ºC) se logran muy buenos rendimientos y ee’s. No se aportan datos de la reacción con otras bis(sulfona)s superiores (β-sustituidas).
Fig. 3.25: Adición conjugada de aldehídos a la vinil bis(sulfona) 18 desarrollada por Alexakis y col.33
El mismo grupo ha descrito un comportamiento muy singular de las bis(sulfona)s (Z)-45 y (E)-46, que poseen los dos grupos sulfona en posición vecinal. En el caso de 45 la reacción transcurre con un inesperado reordenamiento de los grupos sulfona para dar mayoritariamente el producto 47 (fig. 3.26)34. Por su parte,
32
A. Landa, M. Maestro, C. Masdeu, A. Puente, S. Vera, M. Oiarbide, C. Palomo, Chem. Eur. J. 2009,
15, 1562-1565. DOI: 10.1002/chem.200802441. Fecha de publicación on-line 02-02-2009.
33
S. Mossé, A. Alexakis, J. Mareda, G. Bollot, G. Bernardinelli, Y. Filinchuk, Chem. Eur. J. 2009, 15,
3204-3220. DOI: 10.1002/chem.200801892. Fecha de publicación on-line 09-09-2009.
34
99 ensayos preliminares con la sulfona (E)-46 mostraron una baja conversión hacia el aducto 48, producto proveniente de la reacción de adición conjugada tras posterior etapa de eliminación de ácido sulfínico. En este caso no observaron nada del producto 47.
Fig. 3.26: Adición conjugada de aldehídos a otras vinil bis(sulfona)s vecinales descrita por Alexakis y
col.34
Más recientemente, en 2010, el mismo grupo describe la versión intramolecular de la reacción, ejemplarizada por la transformación de 50 en el ciclopentano disustituido 51, empleado la proliamida 49 como catalizador (fig. 3.27)35.
Fig. 3.27: Versión intramolecular de la reacción de Michael entre aldehídos y vinil sulfonas (Alexakis y
col.)35
35
C. Bournaud, E. Marchal, A. Quintard, S. Mossé, A. Alexakis. Tetrahedron: Asymmetry, 2010, 21, 1666-1673.
100 Finalmente, Maruoka y colaboradores han publicado la adición de aldehídos aromáticos y alifáticos α-hetero sustituidos 53 a la vinil bis(sulfona) 18, por acción de un nuevo catalizador bifuncional de diseño 52. El método conduce a los correspondientes productos de adición 54 con excelentes rendimientos y enantioselectividades (fig. 3.28)36.
Fig. 3.28: Adición conjuga de aldehídos α-hetero sustituidos 53 a la vinil bis(sulfona) 18 desarrollada
por Maruoka y col.36
3.2.2.4 α-Alquilación formal de aldehídos
Una vez establecidas las condiciones para la reacción organocatalítica de adición conjugada de aldehídos a vinil sulfonas, se estudiaron diferentes rutas de elaboración de los aductos obtenidos, especialmente vía reacción de desulfonación.
En una primera instancia se procedió a la doble desulfonación37 de los aductos 36e y sin-39c tal como se muestra en la figura 3.29. Así, el tratamiento en MeOH de 36e y sin-39c con amalgama de Hg/Na, condujo a los correspondientes alcoholes 55 y 56 con buenos rendimientos y sin pérdida de integridad configuracional. Cabe destacar que el compuesto 56 representa formalmente un
producto de α-alquilación directa del hexanal con un agente de alquilación
secundario, proceso para el que apenas existen métodos alternativos tan eficaces y enantioselectivos como el aquí desarrollado.
36
S-A. Moteki, S. Xu, S. Arimitsu, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 17074-17076.
37
Procedimiento de desulfonación adaptado de: T. Llamas, R. Gómez-Arrayás, J. C. Carretero,
101 HO Ph SO2Ph SO2Ph HO Ph HO SO2Ph SO2Ph Ph HO Ph Hg (Na 5%), MeOH, Na2HPO4, t.a., 16 h Hg (Na 5%), MeOH, Na2HPO4, t.a., 16 h 36e 55 sin-39c 99% ee 56 95% ee 95% ee 99% ee 80% 70% Fig. 3.29
Por otro lado, si la etapa de desulfonación es precedida por una etapa de
α-alquilación de la sulfona, se puede tener un acceso rápido y versátil a los productos de α-alquilación formal de aldehídos que permite incorporar restos alifáticos de longitud y funcionalidad variable. Por ejemplo, a partir del aducto 36e, un proceso secuencial de a) protección del alcohol, b) α-metilación o α-alilación de la sulfona, y c) desulfonación reductora, condujo a los correspondientes alcoholes 57 y
58 con buenos rendimientos y enantioselectividades del 95% (fig. 3.30).
Fig. 3.30
En este caso, los productos 57 y 58 provienen formalmente de la α- alquilación directa y totalmente enantioselectivas de aldehídos con haluros de alquilo de cadena larga, proceso que entraña gran dificultad. Esta estrategia complementa
pues, a los escasos métodos enantioselectivos de α-alquilación directa de
aldehídos38.
38
Ejemplos de alquilaciones organocatalíticas: a) N. Vignola, B. List, J. Am. Chem. Soc. 2005, 126, 450-451. b) T. D. Beeson, A. Mastracchio, J. B. Hong, K. Ashton, D. W. C. MacMillan, Science, 2007,
102
3.2.2.5 Adición de aldehídos a α-cianovinil sulfonas. Aplicación a la síntesis de δ- lactonas
Con objeto de ampliar la generalidad del método se decidió extender el estudio a vinil sulfonas simples que en lugar de un segundo grupo sulfonilo contengan otro grupo electrón atrayente como por ejemplo un nitrilo (-CN) o un éster (-CO2R).
Para tal fin, en primer lugar se prepararon las α-cianovinil sulfonas 59-62 mediante reacción de Knoevenagel39 entre el fenilsulfonil acetonitrilo y los correspondientes aldehídos aromáticos. Afortunadamente, el procedimiento seguido condujo exclusivamente a las olefinas de configuración E con muy buen rendimiento (fig. 3.31).
Fig. 3.31
Una vez preparadas las cianosulfonas geminales α,β-insaturadas 59-62 se procedió a someterlas a las condiciones de reacción previamente establecidas para la reacción de adición conjugada con aldehídos catalizada por C1, obteniéndose, en 16 h, la conversión completa de éstas a los correspondientes productos de adición, que se redujeron in situ a los alcoholes 63 (fig. 3.32). Estos intermedios contienen tres centros estereogénicos contiguos. La desulfonación
316, 582-585. c) D. A. Nicewicz, D. W. C. MacMillan, Science, 2008, 322, 77-80. d) P-G. Cozzi, F.
Benfatti, L. Zoli, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1313-1316. e) E. Gómez-Bengoa, A. Landa, A. Lizarraga, A. Mielgo, M. Oiarbide, C. Palomo, Chem. Sci. 2011, 2, 353-357. f) J. Stiller, E. Marqués- López, R. P. Herrera, R. Fröhlich, C. Strohmann, M. Christmann, Org. Lett. 2011, 13, 70-73. Para otras aproximaciones recientes, ver: g) F. Benfatti, E. Benedetto, P-G. Cozzi, Chem. Asian. J. 2010, 5, 2047-2052. h) M-G. Capdevila, F. Benfotti, L. Zoli, M. Stenta, P-G. Cozzi, Chem. Eur. J. 2010, 16, 11237-11241. i) A-R. Brown, W-H. Kuo, E-N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 9286-9288. j) P. Melchiorre, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1360-1363. k) R. Rafik, A-M. Shaikh, M. Petrini, G. Bartoli, P. Melchiorre, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8707-8710. Sobre la γ-alquilación de aldehídos vía dienaminas, mecanismo similar a la activación vía enamina, ver: l) G. Bergonzini, S. Vera, P. Melchiorre, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9685-9686.
39
103
reductiva37 de estos aductos empleando amalgama de Hg/Na, condujo a los