El antihistamínico hidroxizina está indicado para el tratamiento de la ansiedad y la tensión asociadas a trastornos psiconeuróticos o estados mórbidos físicos, así como para tratar el prurito debido a enfermedades alérgicas y para la sedación pre y postoperatoria. En la práctica psi- quiátrica, los antihistamínicos son poco utilizados en el tratamiento de pacientes ansiosos, ya que sus efectos ansiolíticos son más leves que los de otros fármacos (v. tabla 6-3). Los principales efectos secundarios de la hidroxizina son la somnolencia y la sequedad bucal. No ocasiona dependencia física, y puede producir depresión del SNC cuando se toma junto con alcohol, analgésicos opiáceos, depresores del SNC o ADT. Otro antihistamínico, la difenhidramina, también suele emplearse en me- dicina y psiquiatría como hipnótico-sedante (v. cap. 7, Hipnóticos).
BUSPIRONA
La introducción clínica de la buspirona, un ansiolítico no benzodiaze- pínico que, en general, no tiene efectos sedantes, despertó un gran inte- rés en los círculos psicofarmacológicos hace una década, o incluso antes. Era el primer ansiolítico importante aparecido desde que se empezaron a usar las benzodiazepinas, si bien, inicialmente, se consideró un fármaco potencialmente antipsicótico. Aunque en los ensayos clínicos iniciales se observó que su potencia antipsicótica era escasa, con posterioridad se demostró que reduce la agresividad en primates y ejerce efectos ansiolí- ticos en humanos. El plazo de la patente de la buspirona venció en 2001, y actualmente está disponible como genérico en Estados Unidos. Su estructura puede verse en la figura 6-4.
384 O N O N N N N (CH2)4
Fig. 6-4. Estructura química de la buspirona. Ars
XXI
de
Comunicación,
La buspirona no tiene una gran afinidad por los receptores benzo- diazepínicos y GABAérgicos, aunque podría afectar al canal de cloro acoplado al complejo del receptor GABA-benzodiazepínico. Sus efectos anticonvulsivos son pobres, y los ansiolíticos se consideraron en un prin- cipio una consecuencia de sus propiedades dopaminérgicas, aunque su acción dopaminérgica central no se conocía por entonces con exactitud. Posteriormente, se demostró que se debían al agonismo parcial del re-
ceptor 5-HT1A. Este mecanismo de acción es el mismo que el de la gepi-
rona y la ipsapirona, dos ansiolíticos relacionados con ella que no actú- an sobre el sistema dopaminérgico.
La buspirona es un fármaco interesante que no ha respondido a las expectativas depositadas en él (Cole y Yonkers, 1995). De acuerdo con sus propiedades, debería ser el tratamiento de elección del TAG y otros trastornos de ansiedad similares como la fobia social, el trastorno mixto ansioso-depresivo y la ansiedad de pacientes con antecedentes de abu- so de sustancias. En ensayos doble ciego con pacientes ambulatorios ansiosos, la buspirona fue tan eficaz como el diazepam y superior al pla- cebo. Aunque los datos disponibles sobre estos ensayos no indican cuál de estos dos fármacos actuó con mayor rapidez, la mayoría de los médi- cos suponen que las benzodiazepinas son más rápidas. Si se analiza exclusivamente al grupo de pacientes que habían tomado benzodiazepi- nas con anterioridad, se observa que evolucionan peor con la buspirona que los que nunca han tomando una benzodiazepina previamente. Esta diferencia es estadísticamente significativa, aunque, de hecho, la mitad de los pacientes con antecedentes de uso de benzodiazepinas mejoró con el tratamiento con buspirona.
La mayor parte de psiquiatras y médicos opinan que la buspirona es más débil y actúa más lentamente que las benzodiazepinas, y que no es un tratamiento eficaz para pacientes que ya han tomado antes una ben- zodiazepina. Sin embargo, estas suposiciones no son ciertas. La buspi- rona carece de los efectos de las benzodiazepinas y no alivia los sínto- mas de abstinencia que ocasiona su retirada. Tampoco proporciona la sensación de sedación y bienestar que se consigue con una dosis única de una benzodiazepina. Por desgracia, tanto la buspirona como las ben- zodiazepinas tardan entre 2 y 4 semanas en ejercer un efecto ansiolítico completo. En realidad, es raro que un paciente ansioso no haya tomado nunca una benzodiazepina y, por tanto, los psiquiatras no suelen pres-
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cribirles buspirona y creen que no es eficaz. En cuanto a los médicos de atención primaria, suelen adoptar los criterios de los psiquiatras con res- pecto a los fármacos cuyas dosis son complejas y que tardan semanas en actuar. En consecuencia, la buspirona no acostumbra a prescribirse a dosis suficientes ——hasta 30 mg/día o más durante 4 a 6 semanas—— y, a causa de este uso inapropiado, en general se cree que no es eficaz. Algunos de los ensayos más recientes, aunque no todos, muestran que la buspirona es más eficaz que el placebo como tratamiento de la depre- sión, la fobia social y la ansiedad con alcoholismo comórbido, a dosis de 30-60 mg/día. El problema es que los pacientes no toleran bien estas dosis de inicio y, en consecuencia, raramente se llegan a instaurar las pautas y dosis eficaces del fármaco.
Con frecuencia, los pacientes con trastornos de ansiedad no necesi- tan tomar un tratamiento farmacológico de mantenimiento durante años. La interrupción del tratamiento con benzodiazepinas no suele ser senci- llo, y los pacientes ansiosos opinan que la abstinencia ocasiona síntomas similares a los que les obligaron a acudir al médico inicialmente, se an- gustian y casi siempre vuelven a tomar diazepam o alprazolam. Si el tra- tamiento fuese con buspirona en vez de con una benzodiazepina, no se producirían síntomas de abstinencia; de hecho, los pacientes suelen me- jorar un poco más durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento. Por tanto, la buspirona resulta un fármaco mucho más adaptable, pues pueden reducirse sus dosis y, finalmente, interrumpir el tratamiento con facilidad. De este modo, el médico puede saber rápida- mente si el paciente continúa necesitando el fármaco sin necesidad de someterle a síntomas físicos de abstinencia.
La pauta inicial para la buspirona debe ser de dos tomas diarias de 5 mg; esta dosis puede incrementarse gradualmente hasta llegar a entre 30 y 60 mg/día. El fármaco no funciona con pacientes que acaban de inte- rrumpir un tratamiento con una benzodiazepina. Sin embargo, si se añade a él durante 2 a 6 semanas, el paciente puede obtener unos beneficios «to- davía mejores», porque ambos ansiolíticos actúan mediante mecanismos distintos. Aunque esto no ocurra, podrá reducirse lentamente la benzodia- zepina, a menudo sin excesivos problemas (Udelman y Udelman, 1990) y el paciente puede evolucionar bien con la buspirona.
La buspirona es bien tolerada por ancianos con enfermedades médi- cas, no ocasiona depresión respiratoria a enfermos con neumopatías y 386 Ars XXI de Comunicación, S.L.
puede ser útil para pacientes con trastornos del control de los impulsos y pacientes de SIDA con ansiedad. Además, no causa problemas cogni- tivos ni de la coordinación. En suma, debería ser considerada un gran avance respecto a las benzodiazepinas. Su uso en psiquiatría y en aten- ción primaria va aumentando, aunque lentamente. Hoy en día, no existe en el mercado un ansiolítico específico mejor que la buspirona. A tenor de los datos de la literatura, los psiquiatras, especialmente los que traba- jan en psiquiatría de enlace e interconsulta o con médicos de atención primaria, deberían plantearse cuál es la mejor forma de sacar partido a un fármaco que no se utiliza lo suficiente y cuyas virtudes se subestiman. Los efectos secundarios de la buspirona son cefalea, náuseas, mareos y tensión, aunque generalmente no revisten gravedad. De hecho, su per- fil de efectos secundarios es mejor que el de las benzodiazepinas. No altera la coordinación motora e interacciona poco con el alcohol. De acuerdo con un informe inicial, puede exacerbar la psicosis de pacientes con trastornos esquizoafectivos, un efecto que refleja sus complejas pro- piedades dopaminérgicas. No obstante, esto no ha sido un problema clí- nico en Estados Unidos. Por otro lado, se ha informado de que, a dosis altas, puede ayudar a aliviar la discinesia tardía grave. Como se explica en el capítulo 11 (Tratamiento farmacológico de los trastornos relacionados con sustancias), la buspirona también puede reducir el consumo de alco- hol de los pacientes alcohólicos ambulatorios.
Hasta donde sabemos, los méritos relativos y los efectos secundarios de la buspirona frente a los ISRS como tratamiento del TAG nunca se han estu- diado, de modo que no se puede afirmar nada concluyente al respecto. Es muy posible que la buspirona haya perdido otra batalla sin que se haya estu- diado o usado clínicamente siquiera de forma adecuada. Hay pocas dudas respecto a que crea menos síntomas de abstinencia que los ISRS. Existe un ensayo controlado en el cual el tratamiento con 75 y 150 mg/día de venla- faxina-XR fue más eficaz que la administración de 30 mg/día de buspirona o de placebo para pacientes con TAG (Davidson y cols., 1999).
ANTIDEPRESIVOS
Las características de los ISRS se explican con detalle en el capítu- lo 3 (Antidepresivos), por lo que en este subapartado se abordan única-
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mente aspectos específicos de su uso como ansiolíticos. Aunque la FDA ha aprobado el uso de algunos ISRS para uno o más trastornos de ansie- dad (p. ej., la paroxetina para la fobia social, el TAG y el TPET o la ser- tralina para el TOC y el TEPT), en nuestra opinión, tal y como se ha ex- puesto anteriormente, hasta que los ensayos no demuestren que existen diferencias claras entre cada uno de ellos como tratamiento de cada tras- torno, todos pueden ser razonablemente eficaces para tratar toda la gama de trastornos de ansiedad. Según el tipo de enfermedad, deberán realizarse los ajustes necesarios, que son aplicables a toda la clase de ISRS. Por ejemplo, para la angustia y la agorafobia debe empezarse el tra- tamiento con dosis muy bajas; para el TOC, las dosis iniciales son mayo- res, y es preciso esperar un poco más para que hagan efecto.
Angustia y agorafobia
Varios antidepresivos ejercen efectos ansiolíticos considerables. En la década de 1960, Klein y cols. refirieron que la imipramina proporcio- naba una ansiólisis importante a pacientes agorafóbicos con angustia (Klein, 1967). Según los datos clínicos, la mayoría de los ADT y los ISRS, si no todos, tienen propiedades ansiolíticas similares. Además, el IMAO fenelzina es un poderoso ansiolítico; probablemente, el resto de IMAO y la trazodona también lo son. Sin embargo, no todos los antidepresivos son eficaces como tratamiento de la angustia. Por ejemplo, el bupropión no parece ejercer efectos ansiolíticos de modo tan fiable. La actividad ansiolítica de algunos antidepresivos (especialmente la de los ADT y los IMAO) puede ser consecuencia de sus efectos noradrenérgicos sobre el locus caeruleus. Se desconoce si éste es el mecanismo de acción que explica los posibles efectos ansiolíticos de la trazodona.
La fluoxetina y el resto de ISRS alivian las crisis de angustia. De he- cho, la paroxetina y la sertralina ya han sido aprobadas por la FDA para tratar el trastorno de angustia. En general, para esta indicación las dosis de paroxetina son mayores que las que se usan para la depresión mayor. La dosis inicial es de 10 mg/día, y el intervalo terapéutico es de 40 a 60 mg/día.
En un principio se creía que los pacientes con angustia podían res- ponder a dosis bajas de ADT (p. ej., a 50 mg/día de imipramina). Sin 388 Ars XXI de Comunicación, S.L.
embargo, con posterioridad se ha demostrado que, como ocurre con la depresión, muchos pacientes con trastorno de angustia necesitan dosis relativamente elevadas de ADT o IMAO, aunque una pequeña parte de ellos es muy sensible a los efectos secundarios de los ADT y tolera sólo entre 10 y 25 mg/día de imipramina. Recomendamos, cuando su uso es- té indicado, utilizar las mismas dosis de ADT que se emplean para tratar la depresión (v. cap. 3, Antidepresivos).
Klein (1993) postuló que la eficacia de los ADT como tratamiento del trastorno de angustia reside en que afectan a un umbral muy sensible a partir del cual el enfermo siente asfixia. En un segundo ensayo colabora- tivo internacional que comparó el tratamiento del trastorno de angustia con imipramina, alprazolam y un placebo, los pacientes con síntomas res- piratorios acusados (como disnea o sensación de ahogo) mejoraron más con imipramina, mientras que los pacientes que no tenían estos sínto- mas durante las crisis de angustia evolucionaron mejor con alprazolam. No disponemos de datos de este tipo sobre los ISRS.
Al parecer, los pacientes con trastorno de angustia pueden ser bas- tante sensibles a las propiedades estimulantes de algunos ISRS y nece- sitan tomar dosis sumamente bajas de fluoxetina (5-10 mg/día) al prin- cipio del tratamiento. Con frecuencia, una dosis de 20 mg/día puede ser eficaz.
Trastorno de ansiedad generalizada
Varios estudios antiguos indican que los ADT también pueden ser úti- les como tratamiento del TAG. En un amplio ensayo, el tratamiento du- rante 4-6 semanas con imipramina fue tan eficaz como el de clordiaze- póxido para pacientes con este trastorno. Sin embargo, durante las pri- meras 2 semanas, la benzodiazepina fue más eficaz. Basándose en los resultados de los ensayos más recientes, la FDA ha aprobado el uso de venlafaxina y paroxetina como tratamiento del TAG.
Debido a que el DSM-IV-TR considera que el TAG es un trastorno cró- nico que, probablemente, precisa un tratamiento prolongado, el papel de las benzodiazepinas se ha reducido al alivio inmediato de los sínto- mas, mientras que para los programas terapéuticos más prolongados se utilizan fármacos que no crean dependencia. Pese a que, como se ha
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mencionado, sólo la venlafaxina y la paroxetina han sido aprobadas por la FDA para el tratamiento de este trastorno, probablemente todos los ISRS son eficaces, y todos los fármacos nuevos son probablemente más benignos que los ADT más antiguos, aunque no conocemos ningún estudio que haya comparado directamente los antidepresivos más recientes con los antiguos para este tipo de pacientes. Por otro lado, existen programas de TCC adaptados a los síntomas del TAG, pero, por lo que sabemos, tampoco se ha comparado su aplicación con la de nin- gún tratamiento farmacológico. El empleo de varios tipos de tratamiento está en función del coste, la respuesta del paciente al tratamiento inicial y la disponibilidad de psicoterapeutas de TCC cualificados.
Fobia social
Los pacientes con síntomas graves de fobia social presentan una ansiedad acentuada ante distintas situaciones «sociales», como hablar o comer en público, firmar cheques e incluso encontrarse en grupos nu-merosos de personas. Según el DSM-IV-TR, la enfermedad puede caracterizarse también por un temor más limitado de actuar o hablar en público, que con frecuencia se denomina ansiedad de ejecución o de actuación (performance anxiety). La ansiedad de ejecución no es tan incapacitante como la fobia social generalizada, pero puede afectar a aspectos importantes de la actividad del individuo. Existen suficientes datos clínicos para afirmar que los grados más leves de ansiedad de eje- cución su-fridos por voluntarios (p. ej., estudiantes de música) respon- den al tratamiento con un bloqueante β-adrenérgico, tomado varias horas antes. Varios de estos fármacos, como el propranolol, el oxpreno- lol, el alprenolol y el atenolol, han sido un poco más eficaces que el pla- cebo en ensayos controlados individuales. El atenolol es cardioselectivo y puede no atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica, lo cual indi- ca que los bloqueantes β-adrenérgicos pueden actuar, al menos en parte, eliminando la taquicardia y el temblor.
En los últimos años, la fobia social se ha estudiado con gran detalle. Con frecuencia es comórbida con otros trastornos del Eje I, como el tras- torno de angustia, el trastorno depresivo mayor, el trastorno dismórfico corporal y el abuso de sustancias. Debido a que debuta en la infancia o 390 Ars XXI de Comunicación, S.L.
la adolescencia, la identificación y el tratamiento precoces pueden ser enormemente importantes para prevenir otros trastornos que complican el tratamiento.
En la actualidad, se dispone de bastantes pruebas de la superioridad de varios tratamientos farmacológicos frente al placebo. La fenelzina es el fármaco más eficaz para la fobia social, y también el más bien estudia- do. La moclobemida, un IMAO reversible de acción corta disponible en Canadá y en Europa, parece ser un poco menos eficaz. En cuanto a la brofaromina, otro IMAO reversible, se ha indicado que no es superior al placebo como tratamiento de la fobia social. El grupo de Davidson ha estudiado bien el clonazepam, que resultó sustancialmente más eficaz que el placebo (Davidson, 2000). El alprazolam, en otros ensayos, tuvo un efecto más débil. La paroxetina tiene una indicación aprobada por la FDA para el tratamiento de la fobia social; distintas dosis de entre 20 y 60 mg/día del fármaco resultaron igualmente eficaces en un ensayo mul- ticéntrico. Otros ISRS también podrían ser de utilidad, y en ensayos do- ble ciego o abiertos más reducidos ya se ha demostrado la eficacia de varios de ellos. Los bloqueantes β-adrenérgicos (como mínimo el ateno- lol) no parecen ser mucho mejores que el placebo como tratamiento de la fobia social generalizada, a pesar de su eficacia contra la ansiedad de ejecución.
Existen pocos estudios que comparen la TCC y el tratamiento farma- cológico; en ellos, ambas terapias han demostrado una eficacia equiva- lente. Se han propuesto varias hipótesis que intentan explicar por qué la «exposición» repetida a situaciones que producen ansiedad durante la vida de los pacientes con fobia social no elimina la ansiedad, y se han ela- borado programas de TCC que resuelven este problema con bastante eficacia.
Un algoritmo experimental para el tratamiento de nuevos pacientes con fobia social generalizada es empezar con una benzodiazepina para reducir la aprensión inicial; a continuación, se debe añadir un ISRS; cuan- do el ISRS empieza a funcionar, se retira la benzodiazepina, y, por último, antes de retirar gradualmente el ISRS, se inicia la TCC.
No se ha estudiado en ensayos clínicos la duración del tratamiento farmacológico de la ansiedad generalizada. Como la enfermedad suele ser crónica, antes de intentar retirar gradualmente el tratamiento parece prudente mantenerlo durante un mínimo de 1 año, durante el cual el
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paciente debe ser capaz de afrontar satisfactoriamente situaciones que anteriormente le causaban temor. Algunos pacientes pueden necesitar que el tratamiento se mantenga de forma indefinida.
Vale la pena mencionar que la gabapentina, administrada a dosis medias de aproximadamente 3.000 mg/día, ha sido más eficaz que el placebo como tratamiento de la fobia social, aunque se desconoce la ra- zón de esta supuesta eficacia.
Parece claro que cuando un paciente no ha respondido a un ISRS y a la TCC, el paso siguiente es intentar el tratamiento con un IMAO. La clomipramina también puede ser eficaz en estos casos.
De acuerdo con las pruebas disponibles, una ansiedad social y/o de ejecución leve puede ser tratada, en primer lugar, con un bloqueante β-adrenérgico, y los pacientes con un trastorno más grave pueden tomar un ISRS antes de intentar el tratamiento con fenelzina. Cuando no se obtiene respuesta con un ISRS, ya sea debido a su interrupción a causa de los efectos secundarios o a la ausencia de mejorías, y se prefiere no sustituirlo por un IMAO, puede probarse con clomipramina. Si se consi- dera que tanto el clonazepam como el alprazolam son eficaces para tra- tar la fobia social, es preferible probar primero con el clonazepam, pues su semivida es más larga. Probablemente, las benzodiazepinas actúan rápidamente en la ansiedad social, mientras que los ISRS y los IMAO pueden tardar semanas en proporcionar un efecto completo.