Ansioliticos PDF

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(1)COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 345. Capítulo 6. Ansiolíticos. 345. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Los ansiolíticos, un conjunto de fármacos que, en el pasado, se reducía fundamentalmente a las benzodiazepinas, son los psicofármacos más usados. La gran mayoría de las prescripciones las realizan internistas, médicos de cabecera y tocólogos. En Estados Unidos, los psiquiatras son responsables de menos del 20 % de las prescripciones de ansiolíticos, un dato del que, tal vez, puede deducirse que muchos pacientes ansiosos no acuden a sus consultas. Además, los ansiolíticos se prescriben a muchos individuos que no presentan un trastorno de ansiedad primario, es decir, que acuden al médico de atención primaria refiriendo síntomas o enfermedades somáticas. Los ansiolíticos pueden dividirse en varias subclases. De ellas, la de las benzodiazepinas es la que se prescribe con mayor frecuencia. Tanto éstas como otras subclases de ansiolíticos se comercializan básicamente como hipnóticos (esto ocurre, p. ej., con el flurazepam). En esta obra separamos los tratamientos farmacológicos de la ansiedad de los del insomnio, si bien esta distinción es un tanto artificial, pues casi todos los fármacos sedantes o ansiolíticos pueden utilizarse en dosis bajas diurnas para tratar la ansiedad y en dosis similares o mayores para tratar las alteraciones del sueño. El primer grupo importante de ansiolíticos, los barbitúricos, se empezaron a utilizar a principios del siglo pasado, como hipnótico-sedantes y antiepilépticos. Sobre esta clase de fármacos se trata también en el capítulo 7 (Hipnóticos). El meprobamato es un derivado del carbamato que apareció casi 60 años después como un fármaco ansiolítico-sedante..

(2) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 346. 346. Aunque el uso de los barbitúricos y los carbamatos se haya reducido en las últimas décadas, se siguen prescribiendo con mayor frecuencia de la que pueda suponerse; a finales de la década de 1980, el meprobamato y el fenobarbital constituían en torno al 7 % del mercado de ansiolíticos. Con la aparición de las benzodiazepinas a principios de la década de 1960, el enfoque farmacológico de la ansiedad cambió radicalmente. Si bien, en un principio, se consideraron relajantes musculares, en seguida se descubrieron sus propiedades hipnótico-ansiolíticas, su mayor margen de seguridad en caso de sobredosis y su potencial de dependencia física. En 1987, se aprobó en Estados Unidos el uso como ansiolítico de la buspirona, un agonista serotoninérgico 5-HT1A que también ejerce efectos dopaminérgicos, como tratamiento de la ansiedad. Sin embargo, su utilización con esta indicación y para trastornos afines aumentó muy lentamente, por razones de índole diversa, como veremos más adelante en este mismo capítulo (v. subapartado Buspirona; v. también Cole y Yonkers, 1995). Otros fármacos utilizados para tratar la ansiedad, aunque menos habitualmente, son los antihistamínicos y algunos fármacos que ejercen efectos neurovegetativos (p. ej., los bloqueantes β-adrenérgicos). Los primeros tienen básicamente una acción general sedante; los segundos, que se emplean con mayor frecuencia, inhiben la actividad noradrenérgica periférica o central y muchas de las manifestaciones de la ansiedad, como el temblor, las palpitaciones o la sudoración. Algunas fenotiazinas también están indicadas para la ansiedad, aunque, últimamente, en Estados Unidos se prescriben poco con este fin. Es probable que los antipsicóticos atípicos más recientes tengan también efectos ansiolíticos. Las dosis bajas de antipsicóticos atípicos se están usando de forma creciente para tratar la ansiedad, pues el riesgo de discinesia tardía es menor. Por otra parte, el protagonismo de muchos antidepresivos de reciente aparición (principalmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) en el tratamiento de toda la gama de trastornos de ansiedad, excepto el insomnio, es cada vez mayor. La clomipramina es el único antidepresivo tricíclico (ADT) del que se ha demostrado su eficacia como tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Sin embargo, probablemente todos los ISRS pueden ser eficaces para tratar este trastorno (v. subapartado Trastorno obsesivo-compulsivo, en este. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(3) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 347. ANSIOLÍTICOS. 347. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. capítulo). Los ISRS y otros nuevos fármacos relacionados o no con ellos (p. ej., la gabapentina y la venlafaxina) podrían haberse convertido ya en los fármacos más prescritos por los psiquiatras para el tratamiento de algunos trastornos de ansiedad, aunque es probable que las benzodiazepinas continúen siendo los principales fármacos prescritos por médicos de atención primaria con este fin. Además de este cambio importante en las pautas de tratamiento de los trastornos de ansiedad, ha crecido considerablemente el interés por la terapia cognitivo-conductual (TCC), cuya eficacia se ha demostrado en ensayos bien diseñados, realizados principalmente por psicólogos. Se han elaborado programas específicos o semiespecíficos con el fin de tratar los síntomas y las particularidades de los distintos trastornos de ansiedad. La gran mayoría contemplan aspectos como la desensibilización, la exposición y la reestructuración cognitiva, y uno de sus objetivos es que el paciente reaccione de otro modo ante situaciones reales. En líneas generales, puede afirmarse que las benzodiazepinas alivian los síntomas con mayor rapidez, los antidepresivos (ISRS y fármacos más nuevos) tardan varias semanas en ejercer sus efectos y la TCC puede necesitar 3 meses o más para hacerlo. Hay datos que indican que las mejorías conseguidas con la TCC se mantienen durante un período más largo, una vez finalizado el tratamiento, que las obtenidas mediante tratamientos farmacológicos (Barlow y cols., 2000). Comenzaremos el capítulo exponiendo el uso de las benzodiazepinas en el tratamiento de la ansiedad generalizada y el trastorno de angustia. A continuación, abordaremos la utilización de otras clases de fármacos para el tratamiento de la ansiedad y otras afecciones, como la catatonía, una enfermedad especialmente sensible a los fármacos sedantes y la terapia electroconvulsiva (TEC). Por último, revisaremos el empleo de los antidepresivos como tratamiento de otros trastornos de ansiedad, como el trastorno por estrés postraumático (TEPT), la fobia social, el TOC y el trastorno dismórfico corporal. Debido a que los ISRS se tratan detalladamente en el capítulo 3 (Antidepresivos), en este capítulo se les concede una atención menos minuciosa. Aunque la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos ha aprobado el uso en este país de la venlafaxina y de algunos de los ISRS para tratar determinados trastornos de ansiedad (p. ej., la paroxetina para el trastorno de ansiedad generalizada [TAG], el TEPT y la fobia.

(4) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 348. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA. social; la fluoxetina para el TOC, la bulimia y el trastorno disfórico premenstrual; la sertralina para el TOC y el TEPT, y la venlafaxina para el TAG), opinamos que, hasta que los ensayos no demuestren que existen diferencias claras de eficacia entre estos fármacos para el tratamiento de cada uno de los trastornos de ansiedad, todos los ISRS y la venlafaxina poseen una eficacia razonable en toda esta gama de trastornos. Dependiendo del fármaco y el trastorno específico, deben realizarse ajustes en la pauta de administración y la posología. Por ejemplo, para el trastorno de angustia y la agorafobia se utilizan dosis muy bajas, y para el TOC se emplean dosis mayores, que pueden no proporcionar beneficios terapéuticos inmediatos.. BENZODIAZEPINAS. 348. Además de su uso para tratar la ansiedad, las benzodiazepinas están indicadas para la tensión muscular, el insomnio, el estado epiléptico (diazepam), la epilepsia mioclónica (clonazepam), la anestesia preoperatoria y la deshabituación del alcohol. Un fármaco de este grupo, la triazolobenzodiazepina alprazolam, también se utiliza para tratar la ansiedad asociada a la depresión, igual que el lorazepam, y algunos estudios han demostrado que el alprazolam, como la imipramina y la fenelzina, posee propiedades tanto ansiolíticas como antidepresivas (v. cap. 3, Antidepresivos). El clonazepam y el lorazepam también parecen tener algún efecto ansiolítico. Probablemente, todas las benzodiazepinas actualmente disponibles son útiles para el tratamiento tanto de la ansiedad crónica como de la ansiedad secundaria al estrés o a otras enfermedades médicas. La definición del TAG en el DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000) es tal vez demasiado restrictiva y no engloba todas las formas de ansiedad que podrían tratarse con benzodiazepinas. Es incluso probable que haya trastornos de «ansiedad doble», de igual forma que se habla del concepto de depresión doble; algunos pacientes sufren síntomas ansiosos de leves a moderados durante toda la vida, con episodios de empeoramiento durante los cuales necesitan tratamiento.. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Indicaciones.

(5) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 349. ANSIOLÍTICOS. Benzodiazepinas (diazepam, clonazepam, alprazolam, etc.): perspectiva general Ansiedad generalizada (aprobadas por la FDA) Trastorno de angustia (alprazolam, aprobado por la FDA) Insomnio (aprobadas por la FDA) Trastornos convulsivos (clonazepam, aprobado por la FDA) Miorrelajación Anestesia. Efectos secundarios. Sedación Letargia Dependencia/abstinencia. Seguridad en sobredosis. Seguras en sobredosis de hasta 30 veces la dosis diaria normal. Síntomas habituales: sedación, somnolencia, ataxia y alteraciones del habla. Pueden ocasionar depresión respiratoria en combinación con otros depresores del SNC. Debe tratarse con lavado gástrico, inducción del vómito y respiración asistida. Posología y pautas de administración. Varía según la benzodiazepina y la indicación; v. tabla 6-1. Interrupción del tratamiento. Reducir un máximo de un 25 % de la dosis total por semana después de la administración durante un período prolongado. Síndromes de abstinencia: insomnio, agitación, ansiedad y, en raras ocasiones, convulsiones. Interacciones farmacológicas. Efectos depresores aditivos del SNC en asociación con etanol, barbitúricos y otros depresores del SNC Fármacos que ↑ concentraciones de triazolobenzodiazepinas: ketoconazol, fluconazol y nefazodona Fármacos que ↓ concentraciones de triazolobenzodiazepinas: carbamazepina. FDA, Food and Drug Administration de Estados Unidos; SNC, sistema nervioso central.. 349. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Eficacia.

(6) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 350. 350. El trastorno de angustia con o sin agorafobia es una enfermedad crónica fluctuante; algunos pacientes presentan episodios de enfermedad (como los episodios depresivos), mientras que otros tienen crisis leves y poco frecuentes durante algunas etapas de su vida y, en otras ocasiones, síntomas incapacitantes. El alprazolam es la única benzodiazepina cuyo uso para el tratamiento del trastorno de angustia con o sin agorafobia está bien estudiado. No obstante, aunque con esta indicación sólo se considera eficaz este fármaco, probablemente otras benzodiazepinas también lo son. Tanto el trastorno de angustia como el TAG son enfermedades que acostumbran a acompañar otros trastornos como la depresión mayor, el TEPT y el trastorno límite de la personalidad, al igual que otros trastornos de ansiedad (p. ej., la fobia social). Es probable que los pacientes que son atendidos en servicios de atención primaria presenten cuadros todavía más complejos de síntomas ansiosos y depresivos más leves que los que acuden al psiquiatra. Creemos que el antiguo diagnóstico de trastorno mixto ansioso-depresivo todavía debe tenerse en cuenta, dada la prevalencia de este cuadro inicial, aunque las clasificaciones diagnósticas recientes, como las del DSM-III-R (American Psychiatric Association, 1987) y del DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) han abogado por no mantener este diagnóstico. Estos trastornos pueden explicar por qué los antidepresivos y los ansiolíticos funcionan a menudo con los mismos tipos de pacientes (Rickels y Schweizer, 1995). Recientemente, se ha indicado que el clonazepam puede acelerar la respuesta de los pacientes con depresión mayor tratados con fluoxetina (Smith y cols., 1998) y de los pacientes con trastorno de angustia tratados con sertralina (Goddard y cols., 2001). El fármaco, que se administró sólo durante un período breve (aproximadamente 3 semanas) a dosis de 0,5 a 1,5 mg antes de acostarse, pareció aliviar y contrarrestar los efectos ansiógenos que pueden producirse al principio del tratamiento con ISRS. Pueden consultarse estos usos en el capítulo 9 (Estrategias de potenciación para trastornos resistentes al tratamiento).. Efectos farmacológicos En los últimos años, se ha concedido una atención considerable al mecanismo de acción de las benzodiazepinas, a raíz de la identificación. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(7) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 351. ANSIOLÍTICOS. 351. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. de sus distintos sitios de receptores. Estos sitios, repartidos por distintas áreas cerebrales, están vinculados a receptores del ácido γ-aminobutírico (GABA). El complejo molecular del receptor GABA parece mediar las acciones ansiolíticas, sedantes y anticonvulsivos de las benzodiazepinas. Por ello, estos efectos se generan en las distintas ubicaciones donde se encuentran estos receptores. Algunos farmacólogos han postulado la hipótesis de que es posible diseñar nuevos fármacos que se unan más específicamente a determinados receptores o actúen como agonistas parciales para producir ansiólisis sin sedación; en la actualidad, se está trabajando con este objetivo. Hasta el momento, los fármacos que se unen de forma específica al receptor benzodiazepínico BZ1 (p. ej., el zolpidem), han mostrado una especificidad relativa. Sería de esperar que el uso de agonistas parciales o fármacos que se unieran más específicamente a ciertos subtipos de receptores redujera bastante el riesgo de tolerancia, dependencia y síntomas de abstinencia. Por desgracia, con ninguno de ellos se ha logrado hasta el momento mejorar las propiedades de las benzodiazepinas actualmente disponibles. El alprazolam, una triazolobenzodiazepina, afecta también a los sistemas noradrenérgicos, causando una disminución de los receptores β-adrenérgicos postsinápticos en ratones tratados con reserpina y, en humanos, un aumento de la actividad de la proteína N, que acopla el receptor postsináptico al sistema de energía intraneuronal. Estos efectos pueden explicar, en parte, sus propiedades ansiolíticas y sus moderados efectos antidepresivos, además de las acciones mediadas por el complejo del receptor GABA-benzodiazepínico. El adinazolam, un fármaco similar con pocas probabilidades de ser lanzado al mercado, parece tener unos efectos más pronunciados sobre el sistema noradrenérgico que el alprazolam y, probablemente, también sobre el serotoninérgico (v. cap. 3, Antidepresivos). Éstas y presumiblemente otras benzodiazepinas también pueden reducir los niveles de corticoliberina (CRF), un péptido que desencadena la respuesta de estrés del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS) y puede afectar también a los sistemas catecolaminérgicos centrales. Por tanto, los efectos neuroquímicos de algunas benzodiazepinas pueden ser sumamente complejos..

(8) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 352. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA. 352. Las benzodiazepinas ansiolíticas suelen dividirse en tres subclases, con arreglo a su estructura: 2-ceto (clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, prazepam y el hipnótico flurazepam), 3-hidroxi (lorazepam, oxazepam y el hipnótico temazepam) y triazolo (alprazolam, adinazolam, estazolam y el hipnótico triazolam) (fig. 6-1 y tabla 6-1). Las propiedades farmacocinéticas (como la semivida) son distintas para cada una de estas subclases, lo cual refleja, en parte, las diferencias en el metabolismo de los fármacos, como resume la tabla 6-2. Los fármacos 2-ceto y sus metabolitos activos se oxidan a su paso por el hígado y, debido a que este proceso es relativamente lento, su semivida es bastante larga. La semivida del diazepam, por ejemplo, es de aproximadamente 40 h. La del desmetildiazepam, su principal metabolito activo, es todavía mayor (aproximadamente 60 h). Además, debido a que el desmetildiazepam es metabolizado posteriormente a oxazepam, que también posee propiedades ansiolíticas (v. tabla 6-1), los efectos sedantes y ansiolíticos del diazepam son prolongados. La semivida del clonazepam es de aproximadamente 40 h. Muchas de las benzodiazepinas 2-ceto actualmente disponibles son profármacos, es decir, la acción farmacológica la ejercen sus metabolitos activos. Por ejemplo, el prazepam, el clorazepato y el halazepam son meros precursores del desmetildiazepam, al igual que el diazepam. Las diferencias entre estos compuestos 2-ceto están relacionadas con sus índices de absorción y sus distintos metabolitos activos. Por su parte, los compuestos 3-hidroxi son metabolizados por conjugación directa con el ácido glucurónico en un proceso más rápido que la oxidación que no da lugar a metabolitos activos. Los dos principales fármacos de esta subclase son el oxazepam y el lorazepam, cuya semivida es considerablemente más corta (9 y 14 h, respectivamente) que la de sus correspondientes 2-ceto. Del mismo modo, el hipnótico temazepam tiene una semivida (8 h) mucho menor que la del flurazepam. Los compuestos triazólicos son oxidados; sin embargo, la actividad de sus metabolitos es menor y, por tanto, su semivida es más corta. La del alprazolam es de aproximadamente 14 h; la del adinazolam, de 2 h; la del N-desmetiladinazolam (el metabolito activo del adinazolam), de 4 h, y la del hipnótico triazolam es de 3 a 4 h.. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Subclases.

(9) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 353. ANSIOLÍTICOS. 2-Ceto NHCH3. CH3. N. N N. CI. H O. N. CI. OH OH. N N. CI. COOH. O. Diazepam. Clordiazepóxido. Clorazepato. CH2. CH2CF3. O. N. N N. CI. C. C NC. CI. Halazepam. Prazepam. Triazolo. 3-Hidroxi H. N. N. O. N. N. OH CI. OH CI. N. CH3. H. O. N. O. N. CI. 353. N. CI. Oxazepam. Lorazepam. Alprazolam. Las propiedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas que son oxidadas en el hígado pueden verse afectadas por otros fármacos. Es preciso recordar que la nefazodona, la fluoxetina, la fluvoxamina, la sertralina, la cimetidina (Tagamet) y los anticonceptivos orales inhiben la enzima oxidativa hepática 3A3/4 del citocromo P450, retrasando la degradación de los compuestos 2-ceto y triazolo. Este detalle debe tenerse en cuenta cuando se quiera tratar a pacientes ansiosos que tomen esos fármacos. Los efectos de la fluoxetina sobre el metabolismo del alprazolam no parecen ser clínicamente significativos.. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Fig. 6-1. Estructura química de las benzodiazepinas ansiolíticas..

(10) 354. Valium. Diazepam. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Lorazepam. Ativan. Librium. Clordiazepóxido. 3-Hidroxi. Tranxene Tranxene-SD (dosis única). Comprimidos: 0,5, 1 y 2 mg Solución oral: 2 mg/ml (30 ml) Inyectable: 2 y 4 mg/ml (ambos en jeringa precargada, en frasco monodosis de 1 ml y en multidosis de 10 ml). Comprimidos: 2, 5 y 10 mg Solución oral: 5 mg/5 ml (30 ml) Inyectable: 5 mg/ml (jeringa precargada con 2 ml; ampolla de 2 ml; frascos de 1, 2 y 10 ml). Cápsulas: 5, 10 y 25 mg Polvo para inyectables: ampolla de 100 mg con 2 ml de diluyente. Comprimidos: 3,75, 7,5 y 15 mg Comprimidos: 11,25 y 22,5 mg. Presentaciones* y potencias. 1-6 1-2. 5-40. (Continúa). 50-100 i.m.. 15-40. 15-40 11,25-45. Intervalo de dosis ansiolíticas (mg/día)b. 12:36. Clorazepato. Nombre comerciala. 31/3/05. 2-Ceto. Denominación común. Tabla 6-1. Benzodiazepinas: denominación común, presentaciones*, potencias e intervalo de dosis ansiolíticas. COMPAG 6 Página 354. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(11) © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. b. Con excepción del Tranxene-SD, existen genéricos para todas las benzodiazepinas que aparecen en la tabla. Estos intervalos son aproximados. Algunos pacientes requieren dosis mayores, mientras que otros responden a dosis que están por debajo del límite inferior del intervalo. * N. del T.: en Estados Unidos.. 1-4. Comprimidos: 0,25, 0,5, 1 y 2 mg Solución oral: 1 mg/ml (30 ml). 12:36. a. 15-120. Intervalo de dosis ansiolíticas (mg/día)b. Cápsulas: 10, 15 y 30 mg. Presentaciones* y potencias. 31/3/05. Alprazolam. Xanax. Serax. Oxazepam. Triazolo. Nombre comerciala. Denominación común. Tabla 6-1. Benzodiazepinas: denominación común, presentaciones*, potencias e intervalo de dosis ansiolíticas (cont.). COMPAG 6 Página 355. ANSIOLÍTICOS. 355.

(12) Alprazolam. Intermedia. Alprazolam. Lorazepam Oxazepam. Datos de intervalos de semividas obtenidos de voluntarios jóvenes, psiquiátrica y físicamente sanos.. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. a. Triazolo. Lorazepam Oxazepam. Intermedia Lenta a intermedia. Intermedia Lenta. Halazepam Prazepam. 3-Hidroxi. Rápida. Desmetildiazepam Clordiazepóxido Desmetilclordiazepóxido Demoxepam Desmetildiazepam Diazepam Desmetildiazepam Metiloxazepam Desmetildiazepam Desmetildiazepam. 14. 14 9. 60 20 30 Desconocida 60 40 60 10 60 60. Semivida aproximada (h)a. 12:36. Diazepam. Rápida Intermedia. Principales sustancias activas. 31/3/05. 2-Ceto Clorazepato Clordiazepóxido. Absorción oral. 356. Denominación común. Tabla 6-2. Benzodiazepinas: absorción y farmacocinética. COMPAG 6 Página 356. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(13) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 357. ANSIOLÍTICOS. 357. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Otras diferencias entre las benzodiazepinas son sus distintas velocidades de absorción y sus volúmenes de distribución. Por ejemplo, aunque el prazepam y el clorazepato tengan una estructura similar y ambos sean profármacos del desmetildiazepam, difieren en cuanto a los procesos metabólicos necesarios para su absorción y, por tanto, en cuanto a la rapidez con la que pasan al corriente circulatorio (tabla 6-2). El clorazepato y el diazepam se absorben en seguida y pueden detectarse concentraciones plasmáticas máximas más rápidamente que con el prazepam, cuya absorción requiere procesos más lentos. La conversión de halazepam a desmetildiazepam es todavía más lenta. Las propiedades lipófilas e hidrófilas de estos fármacos también varían, ocasionando diferencias acentuadas en cuanto a la rapidez y al tiempo que actúan en el organismo. Los fármacos más lipófilos (p. ej., el diazepam) se distribuyen más rápidamente al cerebro y «hacen efecto» de forma también más rápida, pero éste desaparece a medida que el fármaco se une al tejido adiposo. Los efectos de los compuestos menos lipófilos (p. ej., el lorazepam) aparecen más lentamente y pueden ser más duraderos. Estas propiedades son prácticamente independientes de la farmacocinética. Algunos fármacos de semivida larga (p. ej., el diazepam) pueden ser también muy lipófilos y proporcionan un alivio rápido, aunque durante períodos más cortos de lo cabría esperar basándose sólo en los datos de su semivida. El lorazepam, que es menos lipófilo, actúa más despacio, proporcionando potencialmente efectos más prolongados, a pesar de que su semivida sea más corta que la del diazepam. En suma, no sólo deben tenerse en cuenta las semividas de los fármacos, pues por sí solas no sirven para comprender cómo actúan. Además, los investigadores empiezan a prestar más atención a la afinidad relativa por los receptores, un aspecto más importante que lo que se creía hasta ahora y que puede influir también en la duración de la acción de las benzodiazepinas. La alta potencia de algunas de ellas, como el lorazepam y el alprazolam, que no se explica atendiendo a parámetros como su semivida, podría deberse a su elevada afinidad por los receptores. Por otro lado, el oxazepam, cuya liposolubilidad y semivida son similares a las del lorazepam, parece producir menos síntomas de abstinencia. Esta hipótesis ha sido defendida sobre todo por Lader (1982) en el Reino Unido. Por desgracia, se dispone de pocos datos que la confirmen o refuten..

(14) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 358. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA. Aunque varias de las benzodiazepinas puedan administrarse por vía parenteral (tabla 6-1), hay una gran variabilidad en cuanto a su absorción cuando se administran por vía intramuscular. Por ejemplo, el lorazepam se absorbe con relativa rapidez por esta vía, y el clordiazepóxido y el diazepam, por el contrario, lo hacen lentamente. El lorazepam se ha convertido poco a poco en el tratamiento coadyuvante más utilizado para tratar la agitación de pacientes con psicosis aguda, y también puede aliviar el estupor catatónico y depresivo. No están disponibles en Estados Unidos formas orales concentradas de ninguna benzodiazepina, excepto una solución oral de diazepam (que no hemos utilizado). Sin embargo, en los servicios de urgencias se administran en ocasiones comprimidos de lorazepam por vía sublingual para aumentar la velocidad de absorción del fármaco a través de la mucosa bucal. En un ensayo, la administración de un aerosol nasal de alprazolam en el inicio de crisis de angustia las abortó con eficacia. Según los datos de que disponemos, no se ha estudiado más a fondo esa vía de administración.. Posología y pautas de administración La eficacia de las benzodiazepinas para el tratamiento de pacientes con ansiedad sintomática o trastornos de ansiedad diagnosticables se ha demostrado en comparaciones de tipo doble ciego con asignación aleatoria a grupos de tratamiento y placebo. Para tratar a un paciente con TAG, el médico debe prescribir una benzodiazepina (p. ej., unos 2 mg de diazepam tres veces al día, que pueden aumentarse con posterioridad, si es necesario, hasta una dosis diaria máxima de 40 mg). La dosis media de diazepam en el TAG es de 15 a 20 mg/día. El clordiazepóxido tiene un intervalo terapéutico mucho más amplio: la pauta inicial recomendada es de tres tomas diarias de 5-10 mg por vía oral, con un máximo de 60 mg/día para tratar la ansiedad. La dosis de clordiazepóxido para la abstinencia alcohólica aguda es mucho mayor: entre 50 y 200 mg/día. En general, suelen prescribirse 25 mg de clordiazepóxido cada 1-2 h hasta que se consigue el alivio sintomático o la sedación, y hasta una dosis máxima de 200 mg/día. En el caso del lorazepam, la dosis inicial es de 0,5 mg tres veces al día, que se aumenta si es necesario hasta 6 mg/día. El empleo de dosis diarias mayores está aprobado, pero a. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. 358.

(15) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 359. ANSIOLÍTICOS. 359. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. menudo se asocia a una sedación intensa. Los intervalos de dosis para las benzodiazepinas ansiolíticas pueden consultarse en la tabla 6-1. Las dosis de alprazolam para tratar el trastorno de angustia pueden ser mayores que las usadas para el TAG. En la actualidad, en Estados Unidos se ha aprobado el empleo de hasta 10 mg/día del fármaco, pero generalmente se administran 4 o 5 mg/día, o incluso menos. En nuestros ensayos iniciales con pacientes deprimidos, utilizamos cantidades mucho mayores, pero creemos que, en general, no se necesitan más de 4 mg/día para obtener una respuesta y, en ocasiones, con sólo 2 o 3 mg/día la sedación ya es excesiva. Teniendo en cuenta los posibles problemas de dependencia, este fármaco debe utilizarse a la dosis eficaz más baja posible. En ensayos controlados con dosis fijas se ha demostrado que las concentraciones sanguíneas de alprazolam en el intervalo de 20 a 40 ng/ml son idóneas para proporcionar beneficios terapéuticos a los pacientes con trastorno de angustia. Con concentraciones plasmáticas más elevadas (de 40 a 60 ng/ml) puede mejorar un número mayor de pacientes, pero los efectos secundarios como la sedación y la ataxia también aumentan (Greenblatt y cols., 1993). Actualmente se estudia la administración de una única dosis diaria de alprazolam. La dosis inicial de alprazolam tanto para el TAG como para el trastorno de angustia debe ser de 1,5 mg/día o menos, repartida en varias tomas, que se puede incrementar gradualmente si el paciente lo tolera. En el trastorno de angustia puede aumentarse la dosis de alprazolam para prevenir las crisis y la ansiedad anticipatoria. Para ello, a menudo son necesarias dosis mayores (4 o 5 mg/día) durante las primeras 6 semanas o más. Más adelante, a medida que los pacientes consigan superar la ansiedad anticipatoria, puede reducirse hasta 2 o 3 mg/día para seguir controlando las crisis de angustia. Aunque se haya considerado que el alprazolam tiene unas propiedades ansiolíticas singulares, varios informes indican que tanto con el lorazepam como con el clonazepam y el diazepam se obtienen mejorías y se previenen los síntomas de la angustia. La dosis de clonazepam es de 1 a 3 mg/día. Aunque los ADT, los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los ISRS puedan ser tan eficaces como el alprazolam para el tratamiento del trastorno de angustia con agorafobia, sólo las benzodiazepinas proporcionan un alivio rápido; los otros grupos de fármacos actúan al cabo de un mínimo de 4 a 6 semanas, en comparación con la semana o me-.

(16) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 360. 360. nos que tarda en actuar el alprazolam. En cuanto a los antidepresivos más convencionales, muchos pacientes abandonan el tratamiento en su inicio debido a los efectos secundarios; además, se considera en general que algunos pacientes con angustia son todavía más sensibles a los efectos secundarios de los antidepresivos que los pacientes deprimidos. Para pacientes con episodios ocasionales de ansiedad moderada que se producen en intervalos de sólo algunos días o semanas, las benzodiazepinas pueden ser un mejor tratamiento de mantenimiento que los antidepresivos, pues pueden administrarse según pautas adaptables a cada caso. La capacidad del diazepam de actuar con rapidez y sin causar una sedación prolongada lo hace particularmente útil cuando el enfermo no presenta una propensión a la toxicomanía. Naturalmente, hay otras benzodiazepinas que también pueden utilizarse de este modo. Sin embargo, la absorción lenta del oxazepam suscita dudas en cuanto a su posible administración según pautas modificables. A pesar de ello, su tolerabilidad es bastante buena, y su escaso potencial de abuso lo convierte en una opción racional para determinados pacientes. En un ensayo dirigido por Ballenger y cols. (1993) se trató con alprazolam durante períodos de 6 y 18 meses a pacientes con una historia larga de un tipo específico de trastorno de angustia con agorafobia, con especial atención al índice de recaídas/recidivas tras la reducción gradual del tratamiento. Los resultados del ensayo indican que cuando la retirada del fármaco fue más paulatina se asoció al alivio de los síntomas. Un importante tema de debate es el período durante el cual un paciente debe tomar benzodiazepinas con ansiedad significativa. Si ésta es muy aguda y está relacionada con factores estresantes concretos, el uso de estos fármacos debe encaminarse a la reducción de los síntomas agudos, y, por tanto, la administración durante más de 1 o 2 semanas generalmente no es necesaria ni se aconseja. Cuando los síntomas ansiosos se prolonguen durante 6 meses o más, recomendamos un tratamiento de 4 a 6 semanas con una dosis que los alivie y, a continuación, la reducción de la dosis hasta la mínima necesaria para proporcionar una buena prevención durante los meses siguientes, y la interrupción del tratamiento cuando se considere posible. Los pacientes que satisfagan los criterios para TAG del DSM-IV-TR padecen por definición una enfermedad todavía más crónica y necesitan un tratamiento aún más prolongado (p. ej., de 4 a 6 meses o más) antes de proceder a. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(17) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 361. ANSIOLÍTICOS. 361. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. la interrupción. En estos casos, los ISRS pueden ser los fármacos más indicados al principio. Por desgracia, a menudo sucede que cuando un psiquiatra visita por primera vez a un paciente con historia clínica que coincide con el TAG, éste ha estado tomando durante años benzodiazepinas por prescripción de otros médicos. Estos pacientes han evolucionado satisfactoriamente con estos fármacos, pero sufren recaídas cuando dejan de tomarlos. Además, debido a la buena evolución de muchos pacientes con dosis razonables de benzodiazepinas durante períodos prolongados, no resulta fácil para el médico decidir durante cuánto tiempo debe mantenerse el tratamiento. Este dilema se complica cuando se tiene en cuenta que el paciente puede presentar tolerancia a algunos de los efectos de las benzodiazepinas (p. ej., a la hipnosis), indicando que el alivio aparente que presenta puede reflejar un efecto psicológico inespecífico. Aunque esta tolerancia es posible, creemos que muchos pacientes no la presentan y siguen respondiendo al fármaco. Fundamentamos este aserto en el elevado número de pacientes que, a lo largo de los años, han evolucionado bien con una determinada dosis diaria de una benzodiazepina sin necesidad de aumentar la dosis diaria total. Los datos de períodos más largos obtenidos en ensayos con alprazolam indican que los pacientes con angustia no necesitan aumentar sus dosis diarias, sino más bien al contrario: con el tiempo, a menudo pueden reducirse. No parece haber pérdidas de eficacia del alprazolam en pacientes a los que se ha realizado un seguimiento durante 1 año. Tenemos la impresión de que los modelos animales y humanos de tolerancia pueden no ser totalmente aplicables a la ansiedad crónica. Estos modelos hacen hincapié en la autoadministración de un fármaco o en la ataxia que éste produce en individuos «normales», pero no tienen plenamente en cuenta el estado biológico y clínico del paciente ansioso. A ser posible, el médico debe intentar reducir gradualmente las benzodiazepinas, sustituyéndolas por psicoterapia, terapia de conducta u otros tratamientos farmacológicos que ayuden a dominar la ansiedad (v. subapartado Interrupción del tratamiento, en este capítulo). Sin embargo, algunos pacientes pueden necesitar que se mantenga el tratamiento con una benzodiazepina durante períodos más prolongados. La superposición de un ISRS a la benzodiazepina durante algunas semanas, con vistas a que el paciente presente un alivio todavía mayor de los síntomas, antes de retirar gra-.

(18) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 362. 362. dualmente la benzodiazepina, puede ser una estrategia útil, aunque no se ha estudiado de forma sistemática. No se ha notificado convincentemente la aparición de efectos perjudiciales como consecuencia del uso más prolongado de benzodiazepinas. Por ejemplo, Lader (1982) comunicó que una serie de pacientes que habían tomado benzodiazepinas durante un período prolongado presentaron una serie de anomalías en la tomografía computarizada (TC). Aunque pueda deducirse de estas observaciones que las benzodiazepinas producen alteraciones orgánicas o estructurales del tejido cerebral (como ocurre con el uso crónico de alcohol), una explicación igualmente aceptable es que estas anomalías se deben a los trastornos neuropsiquiátricos que sufren algunos pacientes ansiosos que necesitan tratamiento crónico con benzodiazepinas. En un ensayo de Lucki y cols. (1986) con pacientes en tratamiento crónico prolongado con benzodiazepinas, no se observaron alteraciones cognitivas significativas en las pruebas psicométricas. Tampoco en un ensayo controlado más reciente con pacientes con trastorno de angustia se detectaron efectos cognitivos duraderos que fueran significativos durante el uso de alprazolam XR (Gladsjo y cols., 2001). Sin embargo, algunos investigadores consideran que estas alteraciones pueden producirse, especialmente en pacientes ancianos. Indudablemente, los pacientes ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción prolongada (o antidepresivos) corren un riesgo mayor de caídas que ocasionen fracturas cervicofemorales. ¿Pueden causar dependencia las benzodiazepinas? ¿Producen síntomas de abstinencia? Los ensayos en animales indican que las benzodiazepinas tienen un potencial de reforzamiento de su propio uso y generan dependencia física y tolerancia. Los datos obtenidos en sondeos o facilitados por centros hospitalarios indican que las benzodiazepinas se utilizan como droga, como ocurre con la heroína o la cocaína. No obstante, se emplean como parte de un patrón de abuso de varios fármacos destinado a regular los efectos de los principales fármacos de abuso (p. ej., la cocaína) o como fármacos de apoyo cuando no se dispone de otros más euforizantes. Los antecedentes de alcoholismo o abuso de sustancias y la presencia de un trastorno de personalidad son factores de riesgo de abuso de benzodiazepinas. En general, no es conveniente prescribir estos fármacos a pacientes con estos antecedentes, aunque sí puede hacerse si presentan ansiedad, sobre todo si han fallado otros tratamientos. Cuando el. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(19) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 363. ANSIOLÍTICOS. paciente presenta un trastorno del Eje II, sólo debe tomar benzodiazepinas si es necesario, durante períodos breves y a dosis bajas. La dependencia de benzodiazepinas es principalmente, o como mínimo en parte, un problema yatrógeno, pues los pacientes consiguen el fármaco tras una prescripción médica, pero más tarde pueden tomarlo durante un tiempo excesivo o a dosis muy altas. Por tanto, es necesario calcular la posible duración del tratamiento antes de prescribirlo, y el uso durante períodos más largos debe controlarse atentamente. Teniendo en cuenta la actual situación médico-legal estadounidense y la existencia de especialistas y grupos de médicos que defienden una suerte de «calvinismo farmacológico», cualquier médico que esté considerando recomendar a un paciente que continúe tomando benzodiazepinas durante un período prolongado (sobre todo si tiene antecedentes de abuso de sustancias) debería optar por realizar una interconsulta con el fin de confirmar o modificar su plan de tratamiento.. ¿Es preciso interrumpir un tratamiento regular y prolongado con benzodiazepinas? Como norma general, se trata de una opción sensata, pero debe reducirse como máximo en torno a un 10 % de la dosis cada día. En su ensayo doble ciego clásico sobre la retirada de benzodiazepinas, Rickels y cols. (1983) observaron que, tras la interrupción brusca del tratamiento, se produjeron más síntomas de abstinencia en el grupo de pacientes que llevaban más de 8 meses tomándolo (43 %) que en el de los que lo habían tomado durante un período menor (5 %). En un ensayo posterior de este mismo grupo (Rickels y cols., 1988), las frecuencias de síntomas de abstinencia sufridos por pacientes que llevaban más de 6 meses tomando clorazepato como tratamiento de mantenimiento fueron similares. En cambio, los que habían tomado buspirona durante un período prolongado no presentaron estos síntomas tras la retirada del fármaco. Pecknold y cols. (1988) refirieron que la interrupción brusca de un tratamiento de 8 semanas con alprazolam ocasionó síntomas de ansiedad a aproximadamente el 35 % de los pacientes con trastorno de angustia. En algunos casos, sin embargo, podría haberse tratado de la reaparición de los síntomas, y no de abstinencia.. 363. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Interrupción del tratamiento.

(20) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 364. 364. Algunos de los síntomas de abstinencia habituales de las benzodiazepinas son nerviosismo, ansiedad, palpitaciones, sensación de humedad en la piel, sudoración, náuseas, confusión e hipersensibilidad a la luz y el sonido. El síntoma más preocupante son las crisis convulsivas, pero afortunadamente son infrecuentes. En el ensayo dirigido por Rickels y cols. en 1983, ningún paciente presentó convulsiones. Pasados de 5 a 7 días de la retirada brusca del diazepam pueden producirse crisis, aunque no durante las primeras 24 h, debido a la larga semivida tanto del diazepam como del desmetildiazepam. Con los fármacos de acción más corta (p. ej., lorazepam y alprazolam), los síntomas de abstinencia aparecen antes, en general al cabo de 2 o 3 días. Por tanto, en el caso del diazepam sólo se puede estar seguro de que no van producirse convulsiones si ha pasado como mínimo 1 semana tras la interrupción del tratamiento. Debe estarse atento a cualquier signo de abstinencia (incluso en el quinto día) y considerar la reinstauración del tratamiento y, a continuación, su retirada más gradual. Días después de la interrupción del tratamiento con benzodiazepinas, algunos pacientes experimentan de nuevo síntomas ansiosos, aunque con una mayor intensidad. Se trata del denominado rebote de la ansiedad, que en el caso de los hipnóticos consiste en un rebote del insomnio. Este síndrome suele ser transitorio y dura entre 48 y 72 h. Como apuntaron Rickels y Schweizer (1995), los síntomas de abstinencia aparecen generalmente durante la reducción gradual de las benzodiazepinas y, aproximadamente, durante la semana posterior a la interrupción; además, al cabo de 3 semanas sin tratamiento, desaparecen. Los síntomas del trastorno de ansiedad preexistente suelen reaparecer más rápidamente. Parece cada vez más claro que muchos pacientes incumplen en seguida la pauta de retirada de las benzodiazepinas, mucho antes de que puedan apreciarse los síntomas de abstinencia (para más detalles, v. Rickels y cols., 1999, y todo el suplemento de la revista en que aparece el artículo). Claramente, esto parece indicar que el paciente cree que necesita tomar el fármaco y que hiperreacciona a los síntomas somáticos que provoca la ansiedad. No es de extrañar, por tanto, que la TCC que se utiliza para tratar el trastorno de angustia con agorafobia, iniciada mucho antes de la reducción gradual de las benzodiazepinas, pueda facilitar considerablemente esta interrupción y permitir al paciente prescindir de estos fármacos (Spiegel, 1999).. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(21) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 365. ANSIOLÍTICOS. 365. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. En un seguimiento de pacientes que habían participado en ensayos de reducción gradual de benzodiazepinas 2 o 3 años antes, Rickels y cols. (1999) comprobaron que los que seguían sin tomarlas presentaban menos síntomas que los que no habían conseguido completar la reducción o habían vuelto a tomarlas. No obstante, estos datos no disciernen entre causa y efecto. En el contexto estadounidense cabe preguntarse si, debido al énfasis que actualmente se pone en el uso de los ISRS para tratar una amplia variedad de trastornos de ansiedad y a la sensación general de que las benzodiazepinas invitan a la «adicción» (no sólo a la dependencia física), éstas se están prescribiendo insuficientemente y, en cambio, se utilizan en exceso fármacos menos seguros como el meprobamato, la glutetimida o los barbitúricos cuando no funcionan los ISRS. Esto puede estar ocurriendo en algunos estados, como el de Nueva York, donde la prescripción de benzodiazepinas requiere recetas por triplicado. Los factores que dificultan la retirada de las benzodiazepinas son la dosis diaria elevada, la semivida más corta del fármaco, la mayor duración del tratamiento anterior con benzodiazepinas y la reducción más gradual del tratamiento. En cuanto al paciente, un diagnóstico de trastorno de angustia, un mayor grado de ansiedad o depresión antes de proceder a la reducción de la dosis, un trastorno de la personalidad más marcado y el alcoholismo o abuso de sustancias hacen más difícil la retirada. La reducción eficaz de las benzodiazepinas suele exigir mucho tiempo y esfuerzo por parte del médico (Rickels y cols., 1999), ya que tiene que estar disponible en todo momento para proporcionar consejo, apoyo y aliento. Por lo general, la primera mitad de la dosis de benzodiazepina puede irse disminuyendo en el transcurso de 4 semanas, pero la reducción de la mitad restante puede requerir más tiempo. Puede ser necesario mantener el 50 % de la dosis durante varios meses antes de intentar continuar disminuyéndola. A pesar de todo, muchos pacientes abandonan los intentos de retirada del fármaco al principio, antes de que puedan producirse síntomas significativos de abstinencia, principalmente por cuestiones relacionadas con la personalidad. Hasta el momento, el tratamiento coadyuvante con otros fármacos no benzodiazepínicos (carbamazepina, trazodona, valproato, buspirona e imipramina) no ha sido útil para reducir los síntomas de abstinencia, aunque algunos de ellos (la imipramina y el valproato) pueden permitir a.

(22) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 366. 366. algunos pacientes no tener que tomar la benzodiazepina durante varias semanas. Antes de que un paciente inicie la interrupción del tratamiento con benzodiazepinas con esperanzas fundadas de conseguirlo, es necesario aliviar los síntomas de ansiedad y depresión mediante tratamientos farmacológicos o psicológicos. El programa para el control de la angustia es un tipo de TCC en que el paciente aprende a enfrentarse a situaciones estresantes y a tolerar los síntomas somáticos de la angustia sin reaccionar a ellos con una ansiedad excesiva. En un ensayo controlado se demostró la eficacia de la combinación de terapia para el control de la angustia con la retirada muy lenta y cautelosa de la benzodiazepina (0,125 mg de alprazolam cada 2 días para pacientes que tomaban más de 1 mg/día inicialmente, o 0,25 mg cada 8 días cuando la dosis ya se había reducido hasta 1 mg/día). En otro ensayo, la reducción se llevó a cabo todavía más lentamente. En ambos estudios, esta estrategia fue considerablemente más eficaz que la combinación del tratamiento médico y una reducción lenta, si bien el número de participantes fue pequeño. La mayoría de los pacientes que habían seguido esta pauta de reducción unida a la terapia para el control de la angustia con resultados satisfactorios seguían sin tomar benzodiazepinas 3 años después (Spiegel y cols., 1999). Se dispone también de datos clínicos que indican que debe mantenerse la citada terapia de control como mínimo varias semanas después de finalizar la retirada de las benzodiazepinas si se quieren obtener resultados satisfactorios a largo plazo. Como veremos más adelante en este capítulo, actualmente se están aplicando otros tipos de terapia para el control de la angustia con buenos resultados para tratar la mayoría de trastornos de ansiedad. Además de ayudar en la retirada de las benzodiazepinas, estas terapias pueden ser útiles también para el tratamiento primario de pacientes que no toman fármacos.. Efectos secundarios En comparación con muchas otras clases de psicofármacos, las benzodiazepinas tienen un perfil de efectos secundarios relativamente favorable. El efecto secundario más usual es la sedación, que es parcialmente dependiente de la dosis y puede tratarse reduciéndola. Otros posibles. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(23) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 367. ANSIOLÍTICOS. efectos son: mareos, debilidad, ataxia, amnesia anterógrada (sobre todo con las benzodiazepinas de acción corta como el triazolam), dificultades psicomotrices (p. ej., de la conducción de automóviles), náuseas y una leve hipotensión. Se han notificado caídas de pacientes ancianos que tomaban benzodiazepinas de acción más larga, así como antidepresivos (v. cap. 12, Tratamiento farmacológico en situaciones especiales). En la prensa no especializada se han publicado noticias relativas a los graves síndromes de descontrol que han padecido pacientes en tratamiento con determinadas benzodiazepinas, especialmente el triazolam. Por nuestra parte, en nuestra experiencia clínica no nos hemos encontrado con ningún síndrome de este tipo.. Sobredosificación Afortunadamente, las benzodiazepinas tienen un margen de seguridad relativamente amplio, y las muertes debidas a la ingestión exclusiva de una de ellas son raras. En la mayoría de los casos, el paciente falleció tras la ingestión concomitante de otras sustancias (p. ej., alcohol o ADT).. 367. Hace 30 o 40 años, los únicos fármacos ampliamente prescritos a pacientes psiquiátricos para el tratamiento de la ansiedad o la agitación eran los barbitúricos. Los de acción más larga, como el fenobarbital o el barbital, se utilizaban habitualmente para proporcionar sedación diurna, y los de acción más corta y de inicio supuestamente más rápido, como el secobarbital, el amobarbital o el pentobarbital, se empleaban como hipnóticos (para más detalles sobre esta clase de fármacos, v. cap. 7, Hipnóticos). También se prescribía bastante como sedante diurno el amobarbital, que era uno de los componentes del Dexamyl, una especialidad sedante-estimulante muy usada en Estados Unidos y que hoy en día ya está retirada (el otro componente era la D-anfetamina). El fenobarbital es el único barbitúrico que sigue utilizándose con cierta frecuencia en medicina general, aunque, de forma casi exclusiva, para el tratamiento de la epilepsia. Es parcialmente eficaz como sedante diurno y, posi-. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. BARBITÚRICOS.

(24) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 368. 368. blemente, como ansiolítico a dosis de 15 a 30 mg tomadas tres o cuatro veces al día. También se emplea como sedante de acción prolongada en el marco de algunos programas de desintoxicación (como la «metadona» de los barbitúricos) de sedantes de acción más corta o, en ocasiones, del alcohol. En ensayos clínicos doble ciego controlados que han comparado el fenobarbital con un placebo, así como con benzodiazepinas o meprobamato, el fármaco se mostró en general ligeramente más eficaz que el placebo e inferior a los nuevos ansiolíticos. Sin embargo, en muchos de estos ensayos se usaron dosis fijas y bajas de fenobarbital, y su eficacia podría haberse visto reducida por las condiciones del estudio. Con todo, muchos pacientes consideran que el efecto sedante del fenobarbital es bastante disfórico y desagradable; por tanto, su utilidad como ansiolítico es limitada. De hecho, los pacientes que toman fenobarbital para tratar la epilepsia y, sorprendentemente, los niños o incluso los adultos con antecedentes de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), pueden presentar una exacerbación de la hiperactividad y el comportamiento alterado. En determinados casos, estos efectos podrían causarlos especialidades antiasmáticas que contienen fenobarbital. El meprobamato y las benzodiazepinas también pueden exacerbar los síntomas del TDAH. Es muy probable que, a diferencia del fenobarbital, el amobarbital u otros barbitúricos de acción relativamente más corta puedan ser eficaces como tratamiento diurno de la ansiedad. Algunos de ellos están indicados para la sedación diurna, y el butabarbital (Butisol) se emplea en ocasiones con este fin. (Para consultar las presentaciones y potencias de los barbitúricos en Estados Unidos, v. tabla 6-3, y para su estructura química, v. fig. 6-2.) No se han realizado ensayos controlados fiables que comparen las benzodiazepinas a estos barbitúricos de acción más corta y, posiblemente, menos disfóricos y más euforizantes. Sin embargo, estos estudios no serían de gran utilidad, ya que no existen demasiadas dudas acerca de que el riesgo de dependencia y abuso de los barbitúricos es considerablemente mayor que el de la mayoría de las benzodiazepinas, incluso del diazepam. Los barbitúricos como el amobarbital presentan, además, el inconveniente de que la dosis letal es relativamente baja, aproximadamente 1.000 mg tomados de una sola vez. Por si fuera poco, los barbitúricos inducen enzimas que metabolizan otros fármacos importantes. Es también posible, aunque no se haya comprobado, que la tole-. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(25) Varios genéricos. Mebaral Nembutal. Fenobarbital. Mefobarbital Pentobarbital. Catapres Catapres-TTS Duraclon. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Noradrenérgicos Clonidina Comprimidos: 0,1, 0,2 y 0,3 mg Parche transdérmico: 0,1, 0,2 y 0,3 mg/día Inyectable: 0,1 y 0,5 mg/ml (frasco de 10 ml). Comprimidos: 200 y 400 mg. (Continúa). 0,2-0,6. 1.200-1.600. 150-200 150-200 de una vez (hasta 500 mg). 30-120. 45-120. 60-150. Intervalo de dosis (mg/día). 12:36. Miltown, Equanil. Butisol. Butabarbital. Polvo para inyectables: frascos de 250 y 500 mg Comprimidos: 30 y 50 mg Elixir: 30 mg/5 ml (480 ml) Comprimidos: 15, 30, 60 y 100 mg Comprimidos: 16,2, 32,4, 64,8 y 97,2 mg a Elixir: 20 mg/5 ml (480 ml) Inyectable: 65 y 130 mg/ml (jeringas precargadas de 1 ml, frascos monodosis) Comprimidos: 32, 50 y 100 mg Inyectable: 50 mg/ml (frascos de 20 y 50 ml). Presentaciones* y potencias. 31/3/05. Carbamato Meprobamato. Amytal. Nombre comercial*. Barbitúricos Amobarbital. Denominación común. Tabla 6-3. Otros fármacos ansiolíticos/sedantes diurnos. COMPAG 6 Página 369. ANSIOLÍTICOS. 369.

(26) 370. BuSpar. Vistaril. Vistaril. Atarax. Comprimidos: 5 y 10 mg; comprimidos ranurados: 15 y 30 mg. Comprimidos: 10, 25, 50 y 100 mg Jarabe: 10 mg/5 ml (120 y 480 ml) Inyectable: 25 y 50 mg/ml (jeringa precargada, frasco monodosis, frascos multidosis) Cápsulas: 25, 50 y 100 mg Suspensión: 25 mg/5 ml (120 y 480 ml). © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Para información sobre el uso de antidepresivos como ansiolíticos, v. cap. 3, Antidepresivos. a 16,2 mg equivalen a un cuarto de pastilla, 32,4 mg a media pastilla, etc. b Liberación sostenida. * N. del T.: en Estados Unidos.. Otros Buspirona. Pamoato de hidroxizina. Antihistamínicos Hidrocloruro de hidroxizina. Comprimidos: 10, 20, 40, 60 y 80 mg Concentrado: 80 mg/ml (30 ml) Solución oral: 20 y 40 mg/ml (500 ml) Inyectable: 1 mg/ml (ampolla de 1 ml) Cápsulas: 60, 80, 120 y 160 mg. Presentaciones* y potencias. 15-60. 200-400. 50-100. 200-400. 60-160. Intervalo de dosis (mg/día). 12:36. Inderal LAb. Inderal. Nombre comercial*. 31/3/05. Noradrenérgicos (cont.) Propranolol. Denominación común. Tabla 6-3. Otros fármacos ansiolíticos/sedantes diurnos (cont.). COMPAG 6 Página 370. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(27) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 371. ANSIOLÍTICOS. O. H N. C R5a. O. C. C. R5b C. H. O. Fármaco. R5a. R5b. Amobarbital Aprobarbital Butabarbital Fenobarbital Pentobarbital Secobarbital. etil alil etil etil etil alil. isopentil isopropil sec-butil l-metilbutil fenil l-metilbutil. Fig. 6-2. Fórmulas químicas generales de los barbitúricos.. rancia a los barbitúricos aparezca un poco antes cuando se toman dosis crecientes. En un ensayo clásico de Isbell y cols. (1950), realizado en la década de 1940 en el Addiction Research Center de Lexington, Kentucky, Estados Unidos, los pacientes que tomaban dosis diarias muy elevadas de barbitúricos consiguieron quejarse de que no se les permitiera tomarlos incluso cuando presentaban una ataxia y una descoordinación tales que se caían cuando intentaban ponerse a andar, y hablaban con dificultad. Esto indica que la tolerancia a los efectos ansiolíticos y euforizantes de los barbitúricos aparece más rápidamente que la de las funciones psicomotrices.. Solución parenteral de amobarbital sódico (Amytal) La solución parenteral de amobarbital sódico (Amytal) todavía puede ser de utilidad en la actualidad en psiquiatría. Cuando el fármaco se ad-. 371. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. N.

(28) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 372. 372. ministra por vía intramuscular para disminuir la agitación de pacientes alterados o psicóticos, suelen usarse dosis de 100 mg, si bien oscilan entre 50 y 250 mg, dependiendo del peso del paciente y del grado de excitación. El amobarbital sódico parenteral presenta la gran ventaja con relación a antipsicóticos parenterales como la clorpromazina, el haloperidol o la loxapina, de que actúa de forma más rápida, aproximadamente en 10-20 min, y, cuando lo hace, suele ocasionar sueño y no tranquilización. No conocemos ningún ensayo sistemático sobre la eficacia relativa del amobarbital respecto al lorazepam, a la clorpromazina o al haloperidol, en una única inyección, como tratamiento del comportamiento alterado agudo. Como se ha mencionado, la ventaja del amobarbital es que induce el sueño con una cierta rapidez. Su inconveniente es que, cuando el paciente despierta, el fármaco no ejerce ninguna acción antipsicótica residual que regule su conducta posterior. Aunque el amobarbital se administraba antiguamente varias veces al día por vía intramuscular para tratar las excitaciones psicóticas prolongadas, no existen motivos para creer que pueda tener efectos antipsicóticos o que proporcione beneficios duraderos. Se ha indicado, además, que el uso demasiado frecuente puede ocasionar tolerancia o, en ocasiones, estado confusional. La experiencia local indica que, administrado por vía intramuscular a dosis de 1 a 2 mg, el lorazepam es tan útil como el amobarbital e incluso bastante más seguro que éste. La administración intravenosa de amobarbital se ha empleado en situaciones de urgencia extrema para inducir un sueño de tipo anestésico en cuestión de minutos. Por lo general, se utiliza una solución de 50 mg/ml, administrando 1 ml cada 60 s, hasta una dosis total de 350 mg; la dosis se ajusta de acuerdo con la respuesta del paciente. Si se prescribe este uso «anestésico» del amobarbital, el médico debe controlar muy atentamente la respiración y los signos vitales del paciente y administrar el fármaco con lentitud para tener la seguridad de que no afecta en exceso a la respiración. Además de la inhibición del centro respiratorio, el principal riesgo de este tratamiento es el laringoespasmo potencialmente letal que pueden sufrir pacientes con irritación de la laringe y las vías respiratorias altas. Obviamente, los barbitúricos también pueden causar crisis en pacientes con porfiria aguda intermitente. También se han administrado dosis de 100 a 300 mg de amobarbital por vía intravenosa (y, en ocasiones, dosis mayores) para llevar a cabo. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(29) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 373. ANSIOLÍTICOS. 373. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. anamnesis con Amytal a pacientes psiquiátricos. Al inyectar amobarbital lentamente durante 5 a 10 min, se puede inducir en la mayoría de los pacientes psiquiátricos un estado de relajación y leve embriaguez durante el cual, pese a sus dificultades para hablar correctamente, a menudo hablan con mayor facilidad y fluidez sobre sus problemas y experiencias anteriores. A veces, en estas situaciones explican cosas que anteriormente no habían revelado a los psiquiatras. Aunque se ha llamado al amobarbital «suero de la verdad», no se tiene la certeza absoluta de que los datos que los pacientes proporcionan bajo su influencia son más verdaderos que los que explican en estado de plena lucidez. La anamnesis con Amytal fue concebida por Grinker y Spiegel (1945) durante la Segunda Guerra Mundial como tratamiento para el cansancio pronunciado durante los combates. Los soldados podían volver del frente prácticamente mudos, temblando, paralizados de miedo, bloqueados y con un comportamiento extraño y disfórico. No sabían responder a las preguntas que se les formulaban de otra forma que con monosílabos y parecían incapaces de soportar las situaciones traumáticas que acababan de experimentar. Bajo la acción del amobarbital endovenoso, estos soldados conseguían casi siempre transmitir un relato vívido y emocionalmente intenso de sus terribles experiencias. Gracias a esta forma de catarsis, a menudo lograban descargar sus tensiones internas y, en adelante, podían comportarse de forma más normal y organizada y reducir considerablemente su ansiedad. Es razonable pensar que el amobarbital puede ser útil para tratar cuadros similares que se asemejen a algún tipo de síndrome de estrés traumático agudo. Las anamnesis con amobarbital también se realizan, a menudo con resultados satisfactorios, a pacientes con amnesia disociativa. Con frecuencia, aunque en modo alguno en todos los casos, tales pacientes pueden referir recuerdos de experiencias antiguas y narrar de forma racional aspectos relevantes de su pasado. La anamnesis puede realizarse tanto a personas que padecen episodios aislados de amnesia ——p. ej., para episodios de violaciones, agresiones o asesinatos—— como a aquellos que han sufrido una amnesia total durante toda la vida. La administración intravenosa de amobarbital puede ser eficaz para resolver parálisis histéricas y otros síntomas de conversión. En el TEPT agudo y los traumas de guerra u otros traumas intensos, el efecto es tan pronunciado que parece poco probable que el placebo pueda ser tan be-.

(30) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 374. 374. neficioso. Lo mismo puede decirse de la anamnesis a individuos con estados de fuga, amnesia o parálisis histéricas. Por otro lado, utilizar una benzodiazepina (la más adecuada es el lorazepam en solución [mg/ml]) puede bien ser igualmente eficaz y ocasionar una depresión respiratoria menor. No se dispone de ningún estimulante de uso legal para administración parenteral, y los informes de su utilidad para facilitar la terapia de verbalización, normalmente mezclados con amobarbital, son meramente anecdóticos. Es interesante observar que, a principios de la década de 1960, se utilizaba la administración intravenosa de amobarbital para determinar un «umbral de sedación», que se definía como la dosis a partir de la cual el paciente presentaba dificultades para hablar correctamente, aparecían anomalías en el electroencefalograma (EEG) o se verificaban otros criterios de valoración. Los pacientes con depresión psicótica según el DSM-II (grave, con retraso psicomotor y tal vez delirante) alcanzaban este umbral de sedación a dosis mucho menores que los que presentaban una depresión «neurótica» (ansiosa, de menor gravedad) (Shagass y cols., 1956). Desde que se empezaron a realizar anamnesis con Amytal, se han utilizado otros fármacos con el fin de facilitar la verbalización en psicoterapia, como la metanfetamina, comercializada en cierta época en ampollas para administración intravenosa exactamente con esa finalidad, y el tiopental sódico, un barbitúrico de acción corta y más rápida. Más tarde, se emplearon también la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) en dosis orales de 50 a 300 µg (v. más adelante), otros alucinógenos como la psilocibina y, más recientemente, éxtasis (metilendioximetanfetamina o MDMA). Utilizando cualquiera de estos compuestos, es muy probable que el paciente hable más. Lo que puede resultar más difícil es demostrar de forma convincente que proporcionen avances mejores o más rápidos en la psicoterapia. Se ha estudiado el uso de alucinógenos, con resultados dispares; ninguno de ellos está actualmente disponible para uso médico. En el único ensayo controlado con seguimiento, llevado a cabo por Shagass y Bittle (1967), sobre el uso del LSD como tratamiento de pacientes con psicosis hospitalizados, la comprensión y la mejoría del comportamiento que proporcionó el fármaco desaparecieron al cabo de aproximadamente 6 meses.. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.

(31) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 375. ANSIOLÍTICOS. Catatonía. 375. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. La catatonía, una manifestación a la que la psiquiatría no presta la suficiente atención, sólo suele diagnosticarse cuando el paciente permanece mudo y quieto, aunque existen otros signos que pueden ayudar al diagnóstico sindrómico. La catatonía acostumbraba a ser considerada una forma de esquizofrenia, pero ya ha quedado claro que, en muchos casos, el diagnóstico acaba siendo de un trastorno del estado de ánimo, aunque el trastorno catatónico se deba a una esquizofrenia, la manía delirante o una intoxicación. Le concedemos una atención especial en el capítulo de ansiolíticos porque, en general, responde muy bien a los fármacos sedantes (al amobarbital sódico en la década de 1950 y a las benzodiazepinas en las dos últimas décadas) y porque no responde a los neurolépticos. De hecho, el síndrome neuroléptico maligno (SNM) podría ser una variante de catatonía producida por los neurolépticos. Si la administración sistemática de dosis altas de sedantes (v. más adelante) no alivia los síntomas rápidamente (en minutos u horas), la TEC funciona casi siempre al inicio de la enfermedad y puede utilizarse incluso como tratamiento de mantenimiento para prevenir las recidivas (Fink, 2001). Mediante la administración lenta de amobarbital sódico (de 50 mg/ml, a 1 ml/min) o de 1-2 mg de lorazepam por vía intravenosa con la misma pauta lenta, el médico tiene la posibilidad de ajustar cuidadosamente la dosis sedante, observar al paciente cuando despierta del embotamiento y evitar la depresión respiratoria. Incluso cuando se toman todas estas precauciones, el procedimiento sólo puede ser realizado en un centro médico, con oxígeno, un carro de emergencias y que disponga de equipos para entubación y traqueotomía. Estos equipos casi nunca son necesarios, pero el laringoespasmo puede ser un efecto secundario letal del amobarbital sódico si el paciente tiene la laringe y la faringe irritadas. Se desconoce si el lorazepam está totalmente exento de este riesgo. Teniendo en cuenta esta advertencia, es digno de mención el hecho de que muchos pacientes con estupor catatónico se relajan, se despiertan, hablan, se alimentan e hidratan y actúan de modo bastante normal durante un período de 1 a 4 h después de habérseles dado una inyección de amobarbital, todo lo cual constituye uno de los logros terapéuticos más notables de la psiquiatría. De acuerdo con un autor (J.O.C.), la mayoría de los pacientes con estupor agudo despertaron sin síntomas de.

(32) COMPAG 6. 31/3/05. 12:36. Página 376. 376. psicosis y reconociendo no saber por qué eran incapaces de moverse o hablar. Obviamente, algunos de ellos deliraban y se supuso que tenían esquizofrenia. Las infusiones repetidas de amobarbital, administradas dos veces al día, permitieron alimentar e hidratar a pacientes catatónicos, pero no se consiguió mantener durante mucho tiempo los efectos sobre el estupor catatónico. La monoterapia con lorazepam puede ser eficaz para tratar el estupor. Fink y cols., de la universidad estadounidense de Stony Brook, empiezan con 3 mg/día de lorazepam repartido en varias tomas, y aumentan esta dosis diariamente o en días alternos hasta un máximo de 16 mg/día. Cuando un paciente presente catatonía debe realizarse inmediatamente un estudio para TEC y, si el lorazepam no funciona, se le debe someter a un mínimo de seis aplicaciones superiores al umbral convulsivo, aunque parezca estar mucho mejor después de unos tres tratamientos. Si se interrumpe la TEC, puede producirse una regresión tras la mejoría inicial, precedida por dos o tres convulsiones (Petrides y Fink, 1996). La catatonía con excitación y la manía delirante responden bien a la administración de benzodiazepinas seguida, si es necesario, de TEC. Con respecto al síndrome neuroléptico maligno, se ha indicado que también responde a las benzodiazepinas. Esos fármacos pueden ser menos tóxicos que el dantroleno y la bromocriptina. La prioridad inmediata ante pacientes que sufren un SNM con fiebre es el enfriamiento inicial; la TEC puede ser eficaz si los tratamientos farmacológicos fallan. Para la prevención de la catatonía, está indicado un período de 6 meses con el tratamiento que haya funcionado durante la fase aguda. Puede ser necesario administrar de 2 a 6 mg/día de lorazepam, así como la potenciación mediante TEC (quincenal, mensual o bimensualmente). Una alternativa es adoptar una pauta regular; la otra, reiniciar la TEC dentro de las 48 h posteriores a cualquier signo de recidiva. Una advertencia interdisciplinar: cuando detectan anomalías en un EEG intercrítico de pacientes a los que se ha aplicado TEC, algunos neurólogos acostumbran a diagnosticar una encefalitis e interrumpir esta terapia, pese a ser necesaria (Petrides y cols., 2001). No cabe duda que la anamnesis con amobarbital puede ser útil en los casos poco frecuentes en que un paciente catatónico que no habla es admitido en un servicio de urgencias o una unidad psiquiátrica, no aporta datos ni se identifica, no se logra descubrir ni siquiera su nombre o su. © Grupo Ars XXI de Comunicación, S.L.. Manual de PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA.